血液病-惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第六次修訂版)解讀

血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）解讀姓名：2主要文獻(xiàn)3Jantimicrobchemother.2010,65:761-768.TumorBiol.2015,Feb;36(2):757-67.確診/臨床診斷IFD發(fā)生率（%）CAESAR研究(中國(guó)前瞻性、多中心流行病學(xué)研究)：我國(guó)血液腫瘤化療患者IFD發(fā)生率為2.1%。流行病學(xué)研究4BiolBloodMarrowTransplant.2014Jun;20(6):872-80.ClinInfectDis.2015Dec;29(15):584.BiolBloodMarrowTransplant.2015Jun;21(6):1117-26.Allo-HSCT患者確診/臨床診斷IFD診斷率CAESAR研究顯示：我國(guó)HSCT患者真菌感染發(fā)生率高GITMO研究是意大利一項(xiàng)多中心、前瞻性研究，共納入30個(gè)移植中心共1858例Allo-HSCT患者，研究旨在評(píng)估Allo-HSCT患者隨訪1年中的IFD發(fā)生率、危險(xiǎn)因素以及預(yù)后因子。

CAESAR研究是我國(guó)一項(xiàng)多中心、前瞻性、大型觀察性研究，包括化療及移植兩組研究，其中移植組納入31家HSCT中心共1401例接受移植的住院患者，患者移植后隨訪6個(gè)月±7天。研究旨在了解我國(guó)HSCT患者中發(fā)生侵襲性真菌感染的流行病學(xué)特征、診斷和治療現(xiàn)況。流行病學(xué)研究5IFD與血液科患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系CAESAR研究顯示：IFD的發(fā)生增加血液科患者死亡風(fēng)險(xiǎn)CAESAR移植組CAESAR化療組血液腫瘤移植患者總死亡率為13.4％確診和臨床診斷、擬診IFD均增加移植患者的死亡率血液腫瘤化療患者總死亡率為1.4％確診和臨床診斷、擬診IFD均增加化療患者的死亡率BiolBloodMarrowTransplant.2015Jun;21(6):1117-26.TumorBiol.2015,Feb;36(2):757-67.6新版指南明確提出血液科侵襲性真菌病的危險(xiǎn)因素疾病因素基礎(chǔ)疾病MDS/AML疾病初發(fā)、復(fù)發(fā)或未緩解1423治療相關(guān)因素Allo-HSCT患者合并癥合并糖尿病、呼吸道基礎(chǔ)疾病、既往真菌感染病史等環(huán)境因素全環(huán)境保護(hù)下接受化療和/HSCT接受治療的醫(yī)院存在建筑工地等粒缺、重度粒缺和長(zhǎng)時(shí)間粒缺（粒缺時(shí)間>10d）應(yīng)用免疫抑制劑移植后出現(xiàn)GVHD

BTK抑制劑血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）.中華內(nèi)科雜志,October2020,Vol.59,No.10.7血液病侵襲性真菌病的危險(xiǎn)因素化療患者男性既往真菌感染病史未緩解疾病接受誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療中心靜脈置管化療后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞缺乏持續(xù)超過(guò)10d化療后出現(xiàn)低蛋白血癥移植患者非血緣異體移植粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>14d接受CD25單抗免疫抑制劑治療合并糖尿病未接受抗真菌預(yù)防治療特殊人群近年來(lái)腫瘤分子靶向治療的應(yīng)用也導(dǎo)致IFD風(fēng)險(xiǎn)的增高，尤其是布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。在接受BTK抑制劑治療的復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中IFD的發(fā)生率可達(dá)7.1％，其中81.8％為曲霉菌，多數(shù)發(fā)生在BTK抑制劑使用的前3個(gè)月之內(nèi)。值得注意的是，發(fā)生IFD患者中有40％患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累8肺曲霉菌影像學(xué)改變特點(diǎn)ClinicalInfectiousDiseases.2021;72(S2):S79-88.9未確定IFD2013中國(guó)IFD診治指南創(chuàng)新性提出未確定IFD的概念，新指南對(duì)未確定IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了進(jìn)一步闡述宿主因素臨床/影像學(xué)非特征性改變GM/G試驗(yàn)確診IFD微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)++/-+/--未確定IFD：具有至少1項(xiàng)宿主因素，但臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）.中華內(nèi)科雜志,October2020,Vol.59,No.10.10新指南IFD治療策略新指南根據(jù)流行病學(xué)、診斷現(xiàn)狀以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定符合中國(guó)特點(diǎn)的IFD治療策略血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）.中華內(nèi)科雜志,October2020,Vol.59,No.10.預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療初級(jí)預(yù)防再次預(yù)防經(jīng)驗(yàn)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療念珠菌感染侵襲性曲霉菌病11指南推薦具有IFD高危因素患者進(jìn)行抗真菌初級(jí)預(yù)防初級(jí)預(yù)防：具有IFD高危因素的患者，出現(xiàn)癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防IFD發(fā)生FrontMed.2019,13(3):365-377.Blood,2018,131(17):1955-1959.化療粒缺患者泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑Allo-hsct患者：泊沙康唑米卡芬凈氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈IFD發(fā)生率≥5％人群通過(guò)抗真菌預(yù)防治療獲益IFD發(fā)生率≥10％高危人群獲益顯著惡性血液病化療國(guó)內(nèi)研究：依據(jù)IFD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將患者分為高危（IFD發(fā)生率17.5％）、中危（6.4％）和低危（1.2％）三組，中/高危患者抗真菌預(yù)防治療獲益，而低危患者預(yù)防治療未顯著降低IFD發(fā)生造血干細(xì)胞移植患者接受預(yù)防治療能顯著降低IFD發(fā)生和系統(tǒng)性抗真菌藥物治療使用12再次預(yù)防再次預(yù)防首選既往抗真菌治療有效藥物，預(yù)防治療療程取決于患者IFD高危因素的改善指對(duì)既往具有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在IFD達(dá)到完全或部分緩解后再次接受化療或HSCT治療時(shí)，給予既往IFD治療有效的抗真菌藥物，以預(yù)防IFD再次發(fā)生：再次預(yù)防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效藥物。再次預(yù)防取決于IFD高危因素的改善，如再生障礙性貧血或接受化療患者應(yīng)覆蓋粒缺期HSCT患者一般至少覆蓋移植后3個(gè)月；HSCT合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療的患者則療程應(yīng)延長(zhǎng)至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止。預(yù)防治療療程血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）.中華內(nèi)科雜志,October2020,Vol.59,No.10.13啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的標(biāo)準(zhǔn)新指南推薦高?；颊咭詮V譜抗菌藥無(wú)效和粒缺發(fā)熱作為啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的標(biāo)準(zhǔn)血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）.中華內(nèi)科雜志,October2020,Vol.59,No.10.高危患者持續(xù)粒缺發(fā)熱廣譜抗菌藥物治療4-7d無(wú)效啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性治療建議選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物，包括：伊曲康唑卡泊芬凈脂質(zhì)體兩性霉素B兩性霉素B米卡芬凈伏立康唑14卡泊芬凈卡泊芬凈是首個(gè)棘白菌素類藥物，是經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的經(jīng)典選擇抗真菌藥物市場(chǎng)研究報(bào)告（2010）1960s1970s1980s1990s2000s1930s灰黃霉素1960s兩性霉素1971克霉唑（1代唑類）1981咪康唑（2代唑類）1981酮康唑（3代唑類）1988氟康唑（3代唑類）1988伊曲康唑（3代唑類）1991脂質(zhì)體兩性霉素B1999伏立康唑（3代唑類）2001

FDA批準(zhǔn)卡泊芬凈上市2002

卡泊芬凈在中國(guó)上市2002米卡芬凈在日本上市2004

FDA批準(zhǔn)阿尼芬凈上市2007米卡芬凈在中國(guó)上市卡泊芬凈是首個(gè)棘白菌素類藥物，在中國(guó)已有18年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，成為經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)典選擇15卡泊芬凈MTC研究顯示：卡泊芬凈高效抗真菌，是唯一一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性治療生存率顯著優(yōu)于AmB的藥物Freemantle

N,etal.JAntimicrobChemother2011;66Suppl1:i25–35.16卡泊芬凈——安全性一項(xiàng)前瞻性、多中心隨機(jī)研究顯示：卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療安全性優(yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體WalshTJ,etal.NEnglJMed2004;351:1391-402.卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療安全性好：藥物相關(guān)不良反應(yīng)顯著降低（P<0.001）輸液相關(guān)不良反應(yīng)顯著降低（P<0.001）腎毒性顯著降低（P<0.001）因藥物相關(guān)不良反應(yīng)停藥顯著降低（P=0.04）卡泊芬凈組vs兩性霉素B脂質(zhì)體組，總體有效率良好，分別為33.9%

vs.

33.7%（P=NS）17卡泊芬凈——成本效果優(yōu)勢(shì)成本效益研究顯示，對(duì)于粒缺發(fā)熱患者使用卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療，相比伏立康唑更具有成本效果優(yōu)勢(shì)魏艷,陳英耀,郭祖德.中國(guó)藥房,2017,28(14):1888-1891.一項(xiàng)成本效益分析，基于兩項(xiàng)關(guān)于卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療粒缺發(fā)熱的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床專家對(duì)疾病治療過(guò)程中藥物選擇方面的意見(jiàn)，構(gòu)建決策樹(shù)模型，運(yùn)用TreeAge

Pro2011軟件分析卡泊芬凈與伏立康唑作為初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物分別治療10天的成本效果。C/E1:以治療成功率作為效果指標(biāo)的成本-效果比C/E2:以患者生存率作為效果指標(biāo)的成本-效果比18棘白菌素類藥物新指南特別強(qiáng)調(diào)對(duì)于已接受廣譜抗真菌藥物預(yù)防的患者，經(jīng)驗(yàn)性治療推薦棘白菌素類藥物此次指南的更新，明確對(duì)于已接受覆蓋曲霉菌廣譜抗真菌藥物預(yù)防治療患者的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物，IFD經(jīng)驗(yàn)治療藥物選擇仍不明確，一般推薦換用其他類型抗真菌藥物，如棘白菌素類（卡泊芬凈）或脂質(zhì)體兩性霉素B血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）.中華內(nèi)科雜志,October2020,Vol.59,No.10.19診斷驅(qū)動(dòng)治療新指南明確指出對(duì)于低危患者進(jìn)行診斷驅(qū)動(dòng)治療，藥物選擇參考經(jīng)驗(yàn)治療血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）.中華內(nèi)科雜志,October2020,Vol.59,No.10.未確定IFD擬診IFD診斷驅(qū)動(dòng)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療的藥物選擇原則可參考經(jīng)驗(yàn)治療，選擇藥物包括：伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈兩性霉素B及其脂質(zhì)體20中國(guó)真實(shí)世界HOPE研究HOPE研究：卡泊芬凈治療未確定肺部IFD患者有效緩解率達(dá)58%ZhangX,HuJ,HuY,etal.CaspofunginTreatmentforPulmonaryInvasiveFungalDiseaseinHematologyPatients:ARetrospectiveStudyinaClinicalPracticeSettinginChina[J].ClinicalTherapeutics,2017.一項(xiàng)中國(guó)多中心、回顧性、單組、真實(shí)世界研究，納入704例血液惡性腫瘤肺部IFD患者，接受卡泊芬凈抗真菌治療≥7天，研究旨在探討卡泊芬凈治療血液惡性腫瘤患者IFD的療效。研究主要終點(diǎn)是確診/臨床診斷/擬診肺部IFD患者卡泊芬凈初始治療的有效緩解率。198/34331/54134/23940/68332/58271/12221卡泊芬凈在未確定IFD的有效率另一項(xiàng)回顧性研究顯示，卡泊芬凈在未確定IFD人群中總體有效率達(dá)75％FutureMicrobiology.

2015;10(2):161-8.一項(xiàng)回顧性研究，納入141例化期間未分類IFD的急性白血病患者，研究將患者分為標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，并接受卡泊芬凈治療（首日70mg，之后50mg/d，至少7天），隨后口服伏立康唑治療。研究旨在明確抗真菌治療的最佳持續(xù)時(shí)間，研究中臨床結(jié)局的評(píng)估主要有2周和4周有效率以及6周生存率研究中總體有效率的計(jì)算綜合考2周及4周有效率22目標(biāo)治療藥物新指南推薦目標(biāo)治療藥物依據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜和患者具體情況進(jìn)行選擇念珠菌感染氟康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑念珠菌血癥非粒缺首選備選棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作替代治療藥物首選未曾用唑類抗真菌預(yù)防治療氟康唑、伊曲康唑棘白菌素類、兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伏立康唑臨床情況穩(wěn)定，非粒缺患者粒缺、治療無(wú)效或臨床不穩(wěn)定脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑侵襲性曲霉菌病伏立康唑、兩性霉素B及其脂質(zhì)體卡泊芬