抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析

抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)5/8/20241抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析藥代動(dòng)力學(xué)：血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時(shí)間而發(fā)生的變化藥效學(xué)：血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系5/8/20242抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析時(shí)間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.這條時(shí)間—血漿濃度變化曲線說(shuō)明的是藥代動(dòng)力學(xué)的4個(gè)階段——吸收、分布、代謝和清除。大部分傳統(tǒng)抗生素在數(shù)小時(shí)內(nèi)被清除。5/8/20243抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析吸收血清排泄傳統(tǒng)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)組織間隙+/-細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)抗生素來(lái)說(shuō)，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒有浸潤(rùn)到組織細(xì)胞。5/8/20244抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析傳統(tǒng)抗生素（典型的-內(nèi)酰胺類抗生素）的組織滲透性O(shè)mnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.組織組織：血漿比率扁桃體0.24竇組織0.16肺組織0.31中耳液0.15由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細(xì)胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以?-內(nèi)酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1.1。5/8/20245抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時(shí)間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應(yīng)T＞MICβ內(nèi)酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類、伊曲康唑時(shí)間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素、氟康唑抗生素的藥效學(xué)5/8/20246抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)抗生素的藥效學(xué)5/8/20247抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析T＞MIC是預(yù)測(cè)體內(nèi)β內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù)T＞MIC達(dá)40～50％就可獲85～100％細(xì)菌清除率中性粒細(xì)胞減少動(dòng)物模型無(wú)PAE時(shí)，T＞MIC需達(dá)90～100％，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時(shí)，T＞MIC需達(dá)50～60％，故必須多次給藥方案

-內(nèi)酰胺類5/8/20248抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長(zhǎng)PAE（體外1～3h，體內(nèi)10h）PK/PD參數(shù)Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數(shù)值為Cmax/MIC=8～12（藥效學(xué)折點(diǎn)）除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥5/8/20249抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應(yīng)PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值（breakpoint）G-細(xì)菌AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當(dāng)于MIC5倍），臨床治愈率80％，細(xì)菌學(xué)治愈率82％SPAUC24/MIC為25～325/8/202410抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)T＞MIC最佳參數(shù)值T＞MIC40～50％希舒美?等新一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值A(chǔ)UC24/MIC=255/8/202411抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析獨(dú)特的藥代，治療的突破希舒美?的藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202412抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素分子結(jié)構(gòu)希舒美?為氮環(huán)內(nèi)酯類抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的衍生物其分子式為C38H72N2O12，分子量為748.001希舒美?為紅霉素衍生物，在紅霉素內(nèi)酯環(huán)中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一個(gè)碳原子使希舒美?成為15元環(huán)結(jié)構(gòu)3。通過(guò)這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了這些藥物的化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)特性。5/8/202413抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人單劑服用500mg后生物利用度 37%峰濃度(Cmax)

0.4μg/mL0-24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積(AUC0–24)2.36μg?h/mL蛋白結(jié)合率 7%-50%消除半衰期 68h經(jīng)尿液排泄 4.5%5/8/202414抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)

血清濃度-時(shí)間曲線（成人單劑500mg口服）摘自FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.獲準(zhǔn)使用。請(qǐng)參見完整處方資料。和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測(cè)到藥物濃度。5/8/202415抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美?

500mg后的血清藥物濃度曲線希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202416抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析健康志愿者口服希舒美?每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6時(shí)間(小時(shí)）平均藥物濃度(mg/L)Dataonfile,PfizerInc希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202417抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析口服給藥后，希舒美?快速吸收入血。希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE);51-56HopkinsS:AmJMed1991;91:40s-45s血清藥物峰濃度0.4mg/l多房室分布，下降緩慢500mg，口服后經(jīng)小腸快速吸收2～3小時(shí)血清濃度達(dá)峰值年齡、抗酸藥物不影響吸收與食物同服不影響吸收5/8/202418抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析吸收后希舒美?快速分布到組織中。希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)希舒美?不單單分布在組織間液，同時(shí)也在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積。但是藥物在細(xì)胞內(nèi)不受限制。希舒美?同時(shí)也彌散到細(xì)胞外，回到組織間液和血流。細(xì)胞、組織間液和血流之間的動(dòng)力平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.高而穩(wěn)定的組織濃度5/8/202419抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美?

500mg單劑口服后組織和血清中藥物濃度（SD）希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202420抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析a:首次給藥后2－4小時(shí)標(biāo)本b:首次給藥后10－12小時(shí)標(biāo)本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時(shí)健康成人口服希舒美

500mg后的組織濃度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202421抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析希舒美?濃度(mg/kg)前列腺組織0.8～2.3肺組織2.3～8.1女性生殖系統(tǒng)組織0.27～1.48扁桃體組織0.26～2.0希舒美?

500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202422抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析

β內(nèi)酰胺類和希舒美?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織β內(nèi)酰胺類希舒美扁桃體、鼻竇組織0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳滲液0.15＞300皮膚35希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.5/8/202423抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0116600.0091760.010467希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)單劑給予希舒美?500mg后5/8/202424抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析對(duì)希舒美?組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治療常見感染提供了藥物動(dòng)力學(xué)的理論基礎(chǔ)。采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，預(yù)期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202425抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析BaidwinDR,WiseR.AndrewsJM,AshbyJP,HoneybourmeD.AzithromycinconcentrationsatthesitesofpulmonaryInfection.EurRespirJ1990;3:886-90.希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202426抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析扁桃體前列腺子宮頸血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團(tuán)菌MIC90希舒美?

500mg,每日一次，連服3天希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202427抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82希舒美?在呼吸道組織、肺泡巨嗜細(xì)胞中高濃度、長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)存在行選擇性肺部手術(shù)病人使用希舒美?后肺內(nèi)各部位的藥物濃度希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202428抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析

希舒美?

1～2g口服后有關(guān)組織穿透性的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。組織濃度是血清濃度的10-100倍平均組織半衰期長(zhǎng)達(dá)68小時(shí)，保證了臨床治愈率希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-8715/8/202429抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析

希舒美?與β-內(nèi)酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類不同，其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)室，在細(xì)胞、組織和血清房室之間形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，并主要進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)室，對(duì)于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義希舒美?獨(dú)特的房室模型,優(yōu)化體內(nèi)分布希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202430抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析體內(nèi)的流向模型希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

血清吸收排泄血清組織間隙組織間隙吞噬小體溶酶體細(xì)胞內(nèi)5/8/202431抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?迅速被多形核白細(xì)胞(PMNLs)、單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞攝取，并在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度。細(xì)胞內(nèi)外濃度比(I/E)人多形核白細(xì)胞79小鼠腹腔巨噬細(xì)胞62孵育2小時(shí)，希舒美?在細(xì)胞內(nèi)外濃度比這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達(dá)到的濃度希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202432抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?迅速并持久在細(xì)胞內(nèi)濃集希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202433抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析巨噬細(xì)胞自發(fā)性釋放希舒美?

比釋放其他藥物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202434抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析給藥1小時(shí)后人多型核中性粒細(xì)胞對(duì)抗生素?cái)z取率比較C:E:細(xì)胞內(nèi)濃度/細(xì)胞外濃度多型核中性粒細(xì)胞希舒美?攝取率遠(yuǎn)高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557希舒美希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202435抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析單核細(xì)胞中希舒美

與克拉霉素濃度比較500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202436抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析攝取轉(zhuǎn)移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.希舒美?不只在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，同時(shí)也在循環(huán)中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中蓄積。這些細(xì)胞遷移到感染的組織，吞噬細(xì)菌并殺死細(xì)菌。在噬菌過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放出來(lái)，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進(jìn)一步增強(qiáng)了感染部位的藥物濃度。希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202437抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析巨噬細(xì)胞攝取、儲(chǔ)存、釋放希舒美?示意圖希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s5/8/202438抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析吞噬細(xì)胞對(duì)

希舒美?

的轉(zhuǎn)運(yùn)作用SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechèreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechèreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.吞噬細(xì)胞移行至感染組織中吞噬細(xì)胞在有細(xì)菌生長(zhǎng)處釋放希舒美?細(xì)菌含高濃度希舒美?的溶酶體與吞噬泡融合希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202439抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析纖維母細(xì)胞和巨噬細(xì)胞自發(fā)性釋放希舒美?是一個(gè)逐漸的過(guò)程。然而當(dāng)細(xì)胞膜暴露于細(xì)菌時(shí)，吞噬細(xì)胞釋放希舒美?的量增加。在已經(jīng)有藥物負(fù)荷的細(xì)胞內(nèi)，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導(dǎo)細(xì)胞于1.5小時(shí)內(nèi)向胞外釋放負(fù)荷量83%的藥物，而未受刺激的細(xì)胞于相同時(shí)間內(nèi)僅釋放23%的藥物。GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202440抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析當(dāng)細(xì)胞暴露于希舒美?(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測(cè)氧化爆發(fā)活性，結(jié)果未觀察到過(guò)氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍(lán)減少，表明巨噬細(xì)胞的活性不受影響。巨噬細(xì)胞內(nèi)

希舒美?濃度對(duì)細(xì)胞功能沒有影響GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202441抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析纖維母細(xì)胞快速攝取緩慢釋放轉(zhuǎn)至吞噬細(xì)胞殺滅細(xì)菌GladueRP:AntimicrobAgentsChemother1990;34:1056-1060纖維母細(xì)胞：希舒美?的組織儲(chǔ)存庫(kù)！希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202442抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析GladusRP.SniderME.Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts.AntimicrebAgentsChamother1990;34:1056-60.希舒美?迅速被人纖維母細(xì)胞攝取希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202443抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析

希舒美有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍

希舒美在體外和體內(nèi)都有殺菌作用，是細(xì)胞藥物水平高而持久的結(jié)果非感染細(xì)胞感染細(xì)胞01.02.0412162024皮膚膿腫ug/site化膿性鏈球菌腿部膿腫ug/g金黃色葡萄球菌肺炎u(yù)g/g肺炎鏈球菌28320.51.5濃度希舒美?藥代動(dòng)力學(xué)

5/8/202444抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202445抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析希舒美希舒美希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202446抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄希舒美原型－Ｏ脫甲基希舒美解離cladinose水解德糖胺糖苷配基環(huán)Ｎ脫甲基作用希舒美衍生物HoepelmanIM:IntJAntimicrobAgents1995;5:145-167希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202447抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析藥物清除輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無(wú)需調(diào)整！希舒美肝臟腎臟排泄MazzeiT:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):57-63FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):51-56原型和代謝產(chǎn)物膽汁靜脈給藥時(shí)12％口服時(shí)4.5％尿希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202448抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析生物轉(zhuǎn)化/代謝希舒美?吸收后絕大部分在體內(nèi)不被代謝。如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。希舒美?給藥后并不抑制其自身的代謝，對(duì)代謝途徑相同的茶堿也無(wú)影響。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.AmacherDE,SchoemakerSJ,RatsemaJA,EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat.InternationalCongressforInfectionsDiseases.[Abstract154].Montreal,Canada,July15-20,1990.希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202449抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析清除通過(guò)糞便排泄是希舒美?的主要清除途徑。希舒美?原形從尿液中排泄是一個(gè)次要的清除途徑。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.希舒美?

藥代動(dòng)力學(xué)5/8/202450抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析

抑菌劑和殺菌劑主要依賴于藥物濃度藥物暴露持續(xù)時(shí)間細(xì)菌種類細(xì)菌密度以及生長(zhǎng)速度希舒美?在體內(nèi)殺菌活性已被證實(shí)包括下列病原肺炎鏈球菌金黃色葡萄球菌流感桿菌藥效學(xué)血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系5/8/202451抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析新大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)SP、HI體外PAE

（Sub-MIC濃度）

OrganismDrugPAE(h)

S.pneumoniaeRoxithromycin8.8Clarithromycin2.9

Azithromycin4.7H.influenzaeRoxithromycin6.0Clarithromycin5.1

Azithromycin8.0

Odenholt.AntimicroAgentsChemother1995,39:221

5/8/202452抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析決定希舒美?藥效的關(guān)鍵因素是AUC/MIC更為關(guān)鍵是超過(guò)MIC的AUC/MIC希舒美?進(jìn)入血液后，由白細(xì)胞攝取、化學(xué)趨化至感染部位并釋出；同時(shí)吞噬細(xì)胞吞噬病原菌后胞內(nèi)希舒美?極高500mg/d×3d后，第1、2d外周血中性/單核細(xì)胞希舒美?濃度≥10mg/L感染部位高組織濃度是很關(guān)鍵的：希舒美?單劑500mg口服后，其組織濃度＞所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（FouldsGetal.JAntimicroChemotherapy，1990，25(SA)73-82）；可達(dá)17mg/L（BaldminDR,etal.EurRespirJ,1990,3:886-890）希舒美?

藥效學(xué)5/8/202453抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析AmsdenGW認(rèn)為：口服大環(huán)內(nèi)酯類折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為4～8mg/L（目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為：R≥1mg/L）口服希舒美?折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為≤32mg/

（目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為HI：S≤4mg/L）（目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為SP：R≥2mg/L）抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關(guān)，臨床醫(yī)生關(guān)注抗生素有效性同時(shí)應(yīng)關(guān)注延長(zhǎng)抗生素使用壽命評(píng)價(jià)希舒美?折點(diǎn)的爭(zhēng)論5/8/202454抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析解析體外藥敏試驗(yàn)的局限性體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致缺乏（/也很難進(jìn)行）多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的大樣本的不同程度耐藥的SP感染使用大環(huán)內(nèi)酯類的研究報(bào)告體外藥敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化，僅根據(jù)紙片法R-I-S是不全面的，應(yīng)該報(bào)告MIC50、MIC90、MI