酶催化在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用實例

酶催化在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用實例一、氨基酸的制備

1）食品添加劑阿斯巴甜（L-天冬氨酰-L苯丙氨酸甲酯）2）飼料添加劑（蛋氨酸、賴氨酸、色氨酸）3）醫(yī)藥領(lǐng)域復(fù)合氨基酸輸液非蛋白氨基酸?；撬?解熱鎮(zhèn)痛羥化脯氨酸-壞血病ε-氨基己酸-止血γ-氨基丁酸-腦障礙和癲癇第2頁,共33頁，2024年2月25日，星期天其他藥物前體L-脯氨酸-膽堿酯酶抑制劑L-纈氨酸、D-苯甘氨酸、D-對羥基苯甘氨酸-抗生素L-苯丙氨酸-HIV蛋白酶抑制劑；紫杉醇第3頁,共33頁，2024年2月25日，星期天L-苯丙氨酸的酶法制備用途：營養(yǎng)增補劑，抗病毒、抗癌新藥；1.L-氨基酸的制備第4頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1）苯丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶法以苯丙酮酸為前體，L-天冬氨酸為氨基供體轉(zhuǎn)氨酶

L-天冬氨酸+苯丙酮酸 L-苯丙氨酸+草酰乙酸第5頁,共33頁，2024年2月25日，星期天2)苯丙氨酸解氨酶法生產(chǎn)以反式肉桂酸為前體，由苯丙氨酸解氨酶氨化第6頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

3)芐基海因酶法海因酶是一種使海因及其5-取代衍生物開環(huán)生成N-氨甲酰基-氨基酸的酶,屬于水解環(huán)酰胺鍵的一類酰胺水解酶。海因酶催化底物的光學(xué)活性不同,分為D-型、L-型和DL-型三種第7頁,共33頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共33頁，2024年2月25日，星期天4）苯丙酮酸脫氫酶法

NH3

苯丙酮酸 L-苯丙氨酸 通過與甲酸脫氫酶反應(yīng)體系相偶聯(lián)，使輔酶NADH得以再生。第9頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

5）酶催化拆分外消旋氨基酸的α-氨基經(jīng)乙酰化或羧基酰胺化后，用?；?、羧肽酶或氨肽酶等水解由L-氨基酸形成的酰胺鍵，將L-氨基酸游離出來，與不能水解的乙酰D-氨基酸實現(xiàn)分離。第10頁,共33頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共33頁，2024年2月25日，星期天2、D-氨基酸

多肽類抗生素及其他含D-氨基酸的腸胃藥、腹瀉藥、酶抑制劑、止痛鎮(zhèn)痛藥等。含D-丙氨酸的阿力甜(天丙二肽)，D-纈氨酸合成的纈氨酸殺蟲菊酯。第12頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1）酶催化拆分2）微生物或酶選擇性降解法

利用微生物或酶選擇性地優(yōu)先降解L-氨基酸來去除L-型異構(gòu)體。不對稱降解制備獲得的D型氨基酸有：Met、Val、Leu、Ile、His、Trp、Glu、Pro等。3）D-氨基酸轉(zhuǎn)氨酶法

D-氨基酸轉(zhuǎn)氨酶，D-氨基酸作為氨基供體。α-酮酸作為氨基受體。4）

海因酶法第13頁,共33頁，2024年2月25日，星期天二、手性2-芳基丙酸

2-芳基丙酸類抗炎藥是一類重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，

布洛芬(1)、萘普生(2)、酮洛芬(3)、氟比洛芬(4)、氟諾洛芬(5)吲哚洛芬(6)第14頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1）微生物或酶立體選擇性水解2-芳基丙酸酯脂肪酶水解產(chǎn)生(S)-芳基丙酸。第15頁,共33頁，2024年2月25日，星期天2）腈、酰胺的酶水解主要兩條路線①腈水解酶(nitrilase)直接立體選擇性水解拆分2-芳基丙腈為光學(xué)純的2-芳基丙酸；②腈水合酶(nitrilehydratase)和酰胺酶(amidase)立體選擇性水解拆分消旋2-芳基丙腈制備(S)-芳基丙酸。第16頁,共33頁，2024年2月25日，星期天酶催化水解芳基丙睛（酰胺）第17頁,共33頁，2024年2月25日，星期天3）酶催化酯化

第18頁,共33頁，2024年2月25日，星期天4）酶催化氧化利用氧化還原酶直接由芳烴氧化制備5）微生物去消旋。第19頁,共33頁，2024年2月25日，星期天三、手性環(huán)氧化物及手性醇

環(huán)氧化物及其開環(huán)鄰二醇是重要的手性中間體（稱為手性砌塊）。

第20頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

1）生物環(huán)氧化不對稱合成途徑①直接加氧合成途徑通過單加氧酶類的催化,直接將氧原子加到底物烯烴雙鍵上從而形成環(huán)氧化物。第21頁,共33頁，2024年2月25日，星期天②間接環(huán)氧合成途徑

通過酶反應(yīng)催化或微生物細胞轉(zhuǎn)化生成環(huán)氧化物的手性前體物質(zhì)，如手性醇等，然后合成手性環(huán)氧化物。常用的酶主要為醇脫氫酶、過氧化物酶、鹵代醇環(huán)氧化物酶等。第22頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

2)環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶能選擇性水解特定構(gòu)型的環(huán)氧化物并生成相應(yīng)的二醇,因此,既可以利用該酶水解消旋的環(huán)氧化物，獲得單一手性的環(huán)氧化物外，也可獲得單一構(gòu)型的鄰二醇化合物

第23頁,共33頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共33頁，2024年2月25日，星期天五、β-內(nèi)酰胺類抗生素

第25頁,共33頁，2024年2月25日，星期天6-氨基青霉烷酸

7-氨基-3-脫乙酰氧基頭孢烷酸第26頁,共33頁，2024年2月25日，星期天六天然產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化與結(jié)構(gòu)修飾

(1)解決天產(chǎn)藥物的來源問題，把相對價廉易得的化合物轉(zhuǎn)化為稀缺的、更有價值的化合物。(2)提高活性、降低毒性、及改善其他藥效學(xué)性質(zhì)。(3)產(chǎn)生新的活性第27頁,共33頁，2024年2月25日，星期天麻黃堿的生物合成途徑，通過丙酮酸脫羧酶，將丙酮酸脫羧，而后與苯甲醛縮合成苯基乙?；状?。第28頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1.半生物轉(zhuǎn)化(1)利用全細胞轉(zhuǎn)化:利用酵母直接進行生物轉(zhuǎn)化R-PAC(2)利用部分純化的PDC轉(zhuǎn)化

2.直接生物轉(zhuǎn)化以1-苯基-2-甲胺基丙酮作為底物進行，從自然界中篩選特定的微生物轉(zhuǎn)化得到四種不同構(gòu)型的麻黃堿。第29頁,共33頁，2024年2月25日，星期天鬼臼毒素由于毒副反應(yīng)比較嚴重,水溶性差無法用于臨床，引人糖苷而得到衍生物依托泊苷和替尼泊苷，降低了毒性而成為抗癌藥用于臨床。第30頁,共33頁，2024年2月25日，星期天雷公藤甲素的結(jié)構(gòu)修飾第31頁,共33頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)修飾涉及開環(huán)反應(yīng)，羥基化，另外還觀察到糖苷化反應(yīng)。17種產(chǎn)物中11種為新化合物，除19位羥基化產(chǎn)物外，大多數(shù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物表現(xiàn)出較弱的毒性。第32頁