藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

藥物化學(xué)第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6第2頁,共150頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics第3頁,共150頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡介

分類苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等第4頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。第5頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類藥物代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam（Roche的目標(biāo)化合物）（反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性）（反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性）（結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）第6頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。第7頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第8頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類藥物地西泮的合成第9頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類藥物其他本類藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam第10頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類藥物構(gòu)效關(guān)系以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。第11頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代第12頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長時(shí)效中時(shí)效超短時(shí)效短時(shí)效第13頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺第14頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。第15頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。第16頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。第17頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法第18頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性。第19頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度第20頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時(shí)間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度第21頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物藥物的分子和離子形式：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用第22頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢第23頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第24頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第25頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜第26頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第27頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：易代謝：藥物作用時(shí)間短不易代謝：藥物作用時(shí)間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長由于不易被氧化而重吸收第28頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：5位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短第29頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?

1受體亞型結(jié)合與

2、

3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性第30頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?

1受體完全激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性第31頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑吡咯酮類：佐匹克隆zopiclone苯二氮?

1受體選擇性激動(dòng)劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”第32頁,共150頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics第33頁,共150頁，2024年2月25日，星期天癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。第34頁,共150頁，2024年2月25日，星期天癲癇的分類大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)第35頁,共150頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：環(huán)內(nèi)酰脲類苯并二氮?類二苯并氮雜?類GABA衍生物脂肪羧酸類其他類第36頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：第37頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、環(huán)內(nèi)酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效第38頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、環(huán)內(nèi)酰脲類合成路線：第39頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、環(huán)內(nèi)酰脲類鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：第40頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、環(huán)內(nèi)酰脲類

水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）水解性：第41頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、環(huán)內(nèi)酰脲類主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外體內(nèi)代謝：第42頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam第43頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮雜?類卡馬西平Carbamazepine2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類化合物二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)第44頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮雜?類合成路線：第45頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮雜?類體內(nèi)代謝：初級代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性第46頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮雜?類從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機(jī)理與PhenytoinSodium相似臨床作用：第47頁,共150頁，2024年2月25日，星期天三、二苯并氮雜?類10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好相關(guān)藥物：第48頁,共150頁，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin第49頁,共150頁，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物Progabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第50頁,共150頁，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結(jié)前藥第51頁,共150頁，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用GABA前藥的作用

第52頁,共150頁，2024年2月25日，星期天四、GABA衍生物作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速藥理學(xué)作用第53頁,共150頁，2024年2月25日，星期天五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺第54頁,共150頁，2024年2月25日，星期天六、其他結(jié)構(gòu)類藥物

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine第55頁,共150頁，2024年2月25日，星期天56第三節(jié)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

第56頁,共150頁，2024年2月25日，星期天抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)第57頁,共150頁，2024年2月25日，星期天58藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用長期應(yīng)用一般無成癮性

第58頁,共150頁，2024年2月25日，星期天59作用機(jī)制病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能。第59頁,共150頁，2024年2月25日，星期天60化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類噻噸類（硫雜蒽類）丁酰苯類二苯氮?類其他類第60頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、吩噻嗪類1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）第61頁,共150頁，2024年2月25日，星期天62母核+側(cè)鏈氯丙嗪的合成路線第62頁,共150頁，2024年2月25日，星期天63還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變質(zhì)，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)

第63頁,共150頁，2024年2月25日，星期天64光化毒反應(yīng)第64頁,共150頁，2024年2月25日，星期天65體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等第65頁,共150頁，2024年2月25日，星期天66代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化第66頁,共150頁，2024年2月25日，星期天67臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運(yùn)動(dòng)功能，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動(dòng)作怪異等。第67頁,共150頁，2024年2月25日，星期天682位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用第68頁,共150頁，2024年2月25日，星期天69吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系 第69頁,共150頁，2024年2月25日，星期天

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)

-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其他同類藥物

第70頁,共150頁，2024年2月25日，星期天利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時(shí)間。制成供注射的長效藥物，維持1～3周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。

R

藥名

-COC6H13奮乃靜庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯(PerphenazineDecanoate)長效抗精神病藥物——前藥第71頁,共150頁，2024年2月25日，星期天氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜的結(jié)構(gòu)改造中，以-CF3置換結(jié)構(gòu)中的-Cl得到活性更強(qiáng)的氟奮乃靜R

藥名

-COC6H13

氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奮乃靜癸酸酯(FluphenazineDecanoate)第72頁,共150頁，2024年2月25日，星期天二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞Z第73頁,共150頁，2024年2月25日，星期天

具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)。臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸(泰爾登)第74頁,共150頁，2024年2月25日，星期天哌替啶pethidine

鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)三、丁酰苯類第75頁,共150頁，2024年2月25日，星期天氟哌啶醇（Haloperidol）鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神?。挥绣F體外系的副作用及致畸作用；作用時(shí)間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。第76頁,共150頁，2024年2月25日，星期天其他同類藥物藥物名稱R匹莫齊特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol第77頁,共150頁，2024年2月25日，星期天五、二苯并二氮?類非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥物有氯氮平。X=NH二苯并二氮?類X=O二苯并氧氮?類X=S二苯并硫氮雜?類第78頁,共150頁，2024年2月25日，星期天79氯氮平Clozapine屬二苯并二氮?類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限第79頁,共150頁，2024年2月25日，星期天80作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕對其他藥物治療無效的病人也可能有效第80頁,共150頁，2024年2月25日，星期天81作用靶點(diǎn)可以增高多巴胺的更新率同于其他抗精神病藥但阻斷多巴胺受體的作用弱第81頁,共150頁，2024年2月25日，星期天82治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性第82頁,共150頁，2024年2月25日，星期天83藥物代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%

在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出第83頁,共150頁，2024年2月25日，星期天84clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物名稱取代基XRR1R2氯氮平clozapine洛沙平loxapine阿莫沙平amoxapine

氯噻平clothiapine第84頁,共150頁，2024年2月25日，星期天85構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位的取代得到一系列常用藥物第85頁,共150頁，2024年2月25日，星期天86研究目標(biāo)分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙第86頁,共150頁，2024年2月25日，星期天87非經(jīng)典的抗精神病藥利培酮奧氮平第87頁,共150頁，2024年2月25日，星期天88第四節(jié)抗抑郁藥

Antidepressants第88頁,共150頁，2024年2月25日，星期天89抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病第89頁,共150頁，2024年2月25日，星期天90按作用機(jī)制分類：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁藥第90頁,共150頁，2024年2月25日，星期天91一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

（三環(huán)類抗抑郁藥）發(fā)現(xiàn)過程：第91頁,共150頁，2024年2月25日，星期天92臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。第92頁,共150頁，2024年2月25日，星期天93吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進(jìn)入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。第93頁,共150頁，2024年2月25日，星期天94Metabolicrouteofimipramine第94頁,共150頁，2024年2月25日，星期天95第95頁,共150頁，2024年2月25日，星期天96作用本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿第96頁,共150頁，2024年2月25日，星期天97二、5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑非三環(huán)類抗抑郁藥外消旋體抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-HT的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類。第97頁,共150頁，2024年2月25日，星期天98代謝肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。第98頁,共150頁，2024年2月25日，星期天99立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢第99頁,共150頁，2024年2月25日，星期天100作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性第100頁,共150頁，2024年2月25日，星期天101其他5-HT重?cái)z取抑制劑第101頁,共150頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics第102頁,共150頁，2024年2月25日，星期天103疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。第103頁,共150頁，2024年2月25日，星期天104

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥第104頁,共150頁，2024年2月25日，星期天105鎮(zhèn)痛藥的分類按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)－拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。第105頁,共150頁，2024年2月25日，星期天106受體的激動(dòng)和拮抗受體激動(dòng)劑為對受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。第106頁,共150頁，2024年2月25日，星期天107

阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快

：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。

具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。第107頁,共150頁，2024年2月25日，星期天108一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。第108頁,共150頁，2024年2月25日，星期天109阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%第109頁,共150頁，2024年2月25日，星期天110天然嗎啡具有左旋光性，由5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢，分子中有5個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。鹽酸嗎啡Morphinehydrochloride第110頁,共150頁，2024年2月25日，星期天111嗎啡的性質(zhì)：

（1）化學(xué)性質(zhì)嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽第111頁,共150頁，2024年2月25日，星期天112（2）穩(wěn)定性

a.3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。第112頁,共150頁，2024年2月25日，星期天113

b.嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響

pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。第113頁,共150頁，2024年2月25日，星期天114

嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。第114頁,共150頁，2024年2月25日，星期天115嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。第115頁,共150頁，2024年2月25日，星期天116阿片受體的興奮效應(yīng)

脊髓以上水平++ 縮小 減少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 減少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+

-- 散大 - - 致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型第116頁,共150頁，2024年2月25日，星期天117結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用第117頁,共150頁，2024年2月25日，星期天118嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾第118頁,共150頁，2024年2月25日，星期天119C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存?？纱?yàn)槿鮩激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性?？纱颍–odeine）第119頁,共150頁，2024年2月25日，星期天120C6-OH的改造第120頁,共150頁，2024年2月25日，星期天121

將嗎啡的N-CH3

用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。

將嗎啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動(dòng)-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。17位結(jié)構(gòu)修飾第121頁,共150頁，2024年2月25日，星期天122羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。7，8位雙鍵的改造第122頁,共150頁，2024年2月25日，星期天123嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系第123頁,共150頁，2024年2月25日，星期天124二、合成鎮(zhèn)痛藥1.哌啶類2.氨基酮類3.苯嗎喃類4.其他合成鎮(zhèn)痛藥物

第124頁,共150頁，2024年2月25日，星期天125合成鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃第125頁,共150頁，2024年2月25日，星期天126鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時(shí)間煮沸不致水解。1.哌啶類第126頁,共150頁，2024年2月25日，星期天127又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時(shí)間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時(shí)鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。臨床應(yīng)用第127頁,共150頁，2024年2月25日，星期天128哌替啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：N-取代基對活性影響不大第128頁,共150頁，2024年2月25日，星期天129將羰基和氧交換：活性增強(qiáng)，短時(shí)作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強(qiáng)效短時(shí)，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：第129頁,共150頁，2024年2月25日，星期天130短效脂溶性藥物，用量小，副作用小速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時(shí)間短第130頁,共150頁，2024年2月25日，星期天131

2.氨基酮類（開鏈類）芴第131頁,共150頁，2024年2月25日，星期天132m受體激動(dòng)劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學(xué)名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽第132頁,共150頁，2024年2月25日，星期天133其他開鏈的鎮(zhèn)痛藥物鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐)是μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；

左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。

右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時(shí)具有鎮(zhèn)咳作用。第133頁,共150頁，2024年2月25日，星期天1343.苯嗎喃類（嗎啡喃類）

6,7-苯并嗎喃弱鎮(zhèn)痛美他佐辛第134頁,共150頁，2024年2月25日，星期天135

嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4,5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。說明嗎啡E環(huán)對活性無影響。第135頁,共150頁，2024年2月25日，星期天136

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成癮性小，減輕中度至重度疼痛。地佐辛Dezocine第136頁,共150頁，2024年2月25日，星期天137噴他佐辛（Pentazocine）混合的激動(dòng)－拮抗劑作用于k受體，小劑量時(shí)，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時(shí)，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個(gè)混合的激動(dòng)-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。第137頁,共150頁，2024年2月25日，星期天1384.其他鎮(zhèn)痛藥第138頁,共150頁，2024年2月25日，星期天139鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮第139頁,共150頁，2024年2月25日，星期天140Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。第140頁,共150頁，2024年2月25日，星期天141三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu),而烴基突出于平面的前方平坦的結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)第141頁,共150頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物drugsforneurodegenerationdisease

第142頁,共150頁，2024年2月25日，星期天一、抗帕金森病藥

antiparkinsonismagents又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動(dòng)時(shí)肌