不對稱碳碳鍵的合成

關(guān)于不對稱碳碳鍵的合成

碳碳鍵的生成是有機合成中最主要和最常見的合成反應。不對稱碳碳鍵的合成反應，包括：不對稱醛醇縮合反應、不對稱α-烷基化反應、Diels-Alder反應和對羰基的催化加成反應四種。第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天本部分內(nèi)容提要：1、不對稱醛醇縮合反應；2、不對稱α-烷基化反應；3、羰基不對稱親核加成反應。第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一、不對稱醛醇縮合反應：

第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天主講專題：1、不對稱醛醇縮合反應通式：2、醛醇縮合進行手性控制的方法：3、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：4、Corey試劑控制反應：第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1、不對稱醛醇縮合反應通式：

醛醇縮合反應，又稱為Aldol縮合反應，是有機合成中構(gòu)建不對稱C—C鍵的最簡單、同時能滿足不對稱合成方法學最嚴格要求的一類化學轉(zhuǎn)化。

醛醇縮合反應，既是親核試劑與親電的羰基基團（及類似基團）的縮合反應。第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天不對稱醛醇縮合反應通式：第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、醛醇縮合進行手性控制的方法：

①底物控制法：非手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成(一般在α-位)。

②試劑控制法：手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對非手性醛的加成。

③雙不對稱反應法：手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成。第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天對立體化學控制至關(guān)重要的參數(shù)：（1）烯醇鹽或烯丙基金屬中取代基部分的空間大小及手性；（2）合適試劑的選用；（3）烯醇化反應的條件；（4）催化劑的手性及與催化劑配位結(jié)合的金屬元素。第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：

不對稱醛醇縮合反應中，可以生成兩個手性中心：毗鄰的羥基、甲基的立體化學排列有一對順式對映異構(gòu)體A和B，以及一對反式對映異構(gòu)體C和D。

簡式結(jié)構(gòu)式見下圖：第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（1）順式烯醇鹽或順式烯丙基金屬鹽，傾向于產(chǎn)生順式產(chǎn)物(A或B)；第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

反式烯醇鹽或反式烯丙基金屬鹽，產(chǎn)生的產(chǎn)物則以反式為主(C或

D)；第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天(2)產(chǎn)物中，羥基的絕對構(gòu)型則由烯醇鹽或烯丙基金屬鹽接近羰基底物的方向而定。從Re面進攻時，產(chǎn)物主要是(B)或(D);第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天從Si面進攻時，產(chǎn)物主要是(A)或(C).第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4、Corey試劑控制反應：

Corey手性試劑的基本化學結(jié)構(gòu)見右圖：

根據(jù)五元雜環(huán)上兩個取代苯基絕對構(gòu)型的不同，又分為（R，R）型和（S，S）型兩種。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

利用Corey手性試劑，通過二乙酮與醛反應，高非對映選擇性地得到醛醇加成物：第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Corey反應的特點：實驗研究顯示：

當用(R,R)-型催化劑進行醛醇縮合反應時，親核試劑從Re面進攻羰基；

而當使用(S,S)-型催化劑進行醛醇縮合反應時，親核試劑從Si面進攻羰基。因此，Corey反應中產(chǎn)物的絕對構(gòu)型是可以預見的。第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二、不對稱α-烷基化反應第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天主講專題：1、不對稱α-烷基化反應通式：2、烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進劑—堿：3、?；莾?nèi)酰胺體系的應用——

α-烷基羧酸和氨基酸的合成。第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

在有機合成中，羰基是構(gòu)建C—C鍵的首要官能團，它即可以表現(xiàn)親電試劑的功能；也可以通過它所衍生的烯醇結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出親核試劑的功能。

本部分內(nèi)容主要學習羰基化合物衍生的烯醇與烷基鹵化物親電試劑之間的不對稱α-烷基化反應。第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1、不對稱α-烷基化反應通式：

醛、酮和羧酸及其衍生物是一類具有酸性質(zhì)子的特殊羰基化合物，可以按照各自的pKa值，采用不同的方法產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)。第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進劑—堿：

為了使羰基化合物產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)，必須使用Lewis堿作為促進劑。所選用的Lewis堿應該滿足以下兩個條件：（1）具有足夠的堿性，以確保生成烯醇結(jié)構(gòu)所需要的選擇性去質(zhì)子過程；（2）所選用的堿必須是具有空間位阻的，以便阻礙該堿對羰基中心碳原子的親核進攻。第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天常用的Lewis堿有：LDA：二異丙基氨化鋰(Me2CH)2NLiLICA:

異丙基環(huán)己基氨化鋰

(Me2CH)(c-C6H11)NLiLTMP：四甲基哌啶鋰硅烷基氨化物：

(Me3Si)2NM第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天舉例說明:

抗癲癇新藥Pregabalin的合成:Pregabalin為美國Warner-LambertCo.研制的一種新型抗癲癇藥物,目前正處于II期臨床試驗中。

該藥物的一種重要的手性合成路線中，即采用了不對稱α-烷基化，來構(gòu)建藥物手性中心。第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3、?；莾?nèi)酰胺體系的應用——

α-烷基羧酸和氨基酸的合成：

?；莾?nèi)酰胺是一種廉價的手性輔基。

在不對稱醛醇縮合反應中，應用該體系手性輔基，可以高選擇性的得到目標產(chǎn)物。第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天舉例說明：α-烷基羧酸及相應醇的制備

磺內(nèi)酰胺輔基1，首先與NaH和酰氯衍生物反應，制備得到?；莾?nèi)酰胺2；

2經(jīng)過正丁基鋰去質(zhì)子處理變?yōu)橹虚g過渡態(tài)3；

3在催化劑六甲基膦酰胺(HMPA)存在下，與親電試劑烷基鹵代物反應，得到α-烷基化產(chǎn)物4；

4經(jīng)過重結(jié)晶精制后，用LiAlH4還原或用LiOH水解，即可以得到手性產(chǎn)物醇6或羧酸5。第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天舉例說明：

氨基酸的制備

保護的氨基酸2，與磺內(nèi)酰胺1反應，得到氨基?；莾?nèi)酰胺3—手性氨基酸合成的中間體；

3在正丁基鋰存在下，與烷基鹵代物發(fā)生烷基化反應的到5；此時，烷基進攻的方向發(fā)生在Si面。為什么？

5經(jīng)過水解和皂化反應脫除保護基后，即可以高對映選擇性的得到終產(chǎn)物7。第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天反應的四個特點：（1）產(chǎn)物的立體化學可以預見。在烷基化反應過程中，親電烷基（烷基鹵代物）的進攻發(fā)生在與氮原子上的孤對電子方向相反的面上，一般非對映選擇性可以達到98%d.e.

。第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（2）中間產(chǎn)物易于重結(jié)晶精制。（3）產(chǎn)物多樣化。例如：α-烷基羧酸、相應的手性醇、氨基酸等。（4）輔基可以回收重復利用。第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、羰基不對稱親核

加成反應第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天主講專題：1、羰基不對稱親核加成反應通式：2、10-mercaptoisoborneol體系—

手性醇的合成：3、烷基金屬對羰基化合物的加成。第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1、羰基不對稱親核加成反應通式：第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、10-mercaptoisoborneol體系—

手性醇的合成：第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天10-mercaptoisoborneol的制備方法：第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3、烷基金屬對羰基化合物的加成：

在手性配體存在下，烷基金屬化合物對羰基衍生物的親核加成是有機合成中受到最廣泛研究的反應之一。

該反應的優(yōu)點在于：

在催化量的手性配體存在下，可以從非手性或潛手性的羰基化合物與非手性的烷基金屬反應，得到高對映選擇性的產(chǎn)物——醇。第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天反應通式為：第43頁,共48頁，2024年2月25日，星期天烷基金屬化合物的活性順序：

烷基鋰（RLi）>格氏試劑（RMgX）>三烷基鋁（R3Al）>二烷基銅鋰（LiCuR2）>二烷基鋅（R2Zn）第44頁,共48頁，2024年2月25日，星期天手性質(zhì)子性配