淋巴瘤的維持治療-施展170206

淋巴瘤完全緩解后的維持治療施展華東醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

濾泡性淋巴瘤典型免疫表型：CD10+,CD23±,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-、CD10+、Bcl-2+、Bcl-6+、分子遺傳學檢測可有Bcl-2重排細胞遺傳學/FISH檢測:t(14:18)或t（8;14）濾泡性淋巴瘤WHO分級根據(jù)每高倍視野*(HP)中中心母細胞的數(shù)量將濾泡性淋巴瘤(FL)分為三級濾泡1級、2級、3a級臨床表現(xiàn)為惰性，濾泡3b級為侵襲性中華醫(yī)學會血液學分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版).中華血液學雜志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.*高倍視野:10x目鏡+40x物鏡，總放大倍數(shù)為400倍WHO分級描述占NHL患者%*惰

性1級≤5個中心母細胞/高倍鏡視野20-25%2級6~15個中心母細胞/高倍鏡視野5-10%3a級>15個中心母細胞/高倍鏡視野

仍保留少數(shù)中心細胞5%侵

襲

性3b級>15個中心母細胞/高倍鏡視野

中心母細胞成片浸潤，不見中心細胞*數(shù)據(jù)來自西方人群FL的分級byWHO惰性=grade1-2侵襲性=grade3濾泡1級中心母細胞0-5個/HP濾泡2級

中心母細胞6-15個/HP濾泡3級:中心母細胞>15個/HP3a級：仍保留少量中心細胞3b級：無中心細胞HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2008DLBCL1-2,3A,3B級FL的生存情況一項回顧性分析評估505例不同等級FL患者(根據(jù)2008年WHO分類進行分級診斷)的臨床差異，345例患者為1-2級FL，94例3A級，23例3B級，另外43例患者含DLBCL，中位隨訪10年(n=94)(n=23)(n=345)4.412.212.43B級vs1-2級：P=0.0123B級vs3A級：P=0.005多因素分析顯示：1-2級與3A級FL的OS相似[HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07]3B級FL患者OS顯著低于1-3A級[HR=2.2(1.2-3.9),P=0.008]WahlinBE,etal.BrJHaematol2012;156(2):225-33.染色體18q21

(bcl-2基因)染色體14q32

(IgH基因)MBRt(14;18)bcl-2JHmcrVHDHJH14/18染色體易位-產(chǎn)生融合基因-導致bcl-2+化療治療濾泡性淋巴瘤無論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存,原因：濾泡性淋巴瘤骨髓受累較多，化療不能徹底清除骨髓中腫瘤細胞化療不能使bcl-2/IgH+細胞轉(zhuǎn)陰，即不能獲得分子學緩解80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch&wait)，直至疾病進展免疫化療治療濾泡性淋巴瘤是否可以提高臨床療效？ #緩解率,尤其是完全緩解率 #無進展生存/無事件生存,總生存是否可以獲得分子學緩解？是否有治愈的可能?FreedmanAetal.Blood1999;94:3325–33PCR陰性患者可獲得長期生存1.00.80.60.40.20Probability

0 2 4 6 8 10 12 14年PCR–PCR+2007版NCCN推薦的FL治療策略一線治療環(huán)磷酰胺CHOP+利妥昔單抗CVP+利妥昔單抗F/FND+利妥昔單抗利妥昔單抗維持治療

濾泡性淋巴瘤為什么要開展維持治療概念濾泡性淋巴瘤的自然病程

反復復發(fā)或長期不緩解治療后緩解時間隨復發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的隨時間的延長提高療效(PR

CR)保持并延長緩解狀態(tài)，提高總生存時間(OS)13徹底清除微小病灶(MRD),延長無病生存時間(DFS)1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:147080

2WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:9427

3MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330無論初治或復發(fā)患者在誘導化療結(jié)束，獲得CR或部分緩解（PR）后，建議每2-3個月采用利妥昔單抗單藥維持治療375mg/m2,每2—3個月重復1次，共2年

注意事項：誘導治療后療效為CR、CRu、PR的患者進入維持治療，維持治療期間可能會出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥，停用利妥昔單抗后可自行恢復應注意維持治療后可能會增加感染的機會，尤其是乙型肝炎患者應密切隨訪觀察。

為什么只有利妥昔單抗適合開展維持治療防止復發(fā),顯著延長無病生存時間長期使用安全性良好單藥治療，使用便利利妥昔單抗維持治療的周期選擇500450400350300250200150100500利妥昔單抗血漿濃度(μg/mL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 輸注

輸注后 輸注后

輸注后 (1–4周) 一周 一月

三月n=166BerinsteinN,etal.AnnOncol1998;9:995–1001在輸注3月后，利妥昔單抗在外周保持有效濃度1GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

2HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)

3vanOersMHJ,etal.Blood2006研究組試驗患者誘導治療維持vs觀察無病生存時間SAKK35/98PhaseIII初治/復發(fā)利妥昔單抗EFS↑1223月

ECOG1496PhaseIII初治CVPPFS↑1561月EORTC20981PhaseIII復發(fā)CHOP±RPFS↑1552月利妥昔單抗維持治療濾泡性淋巴瘤:

顯示生存優(yōu)勢研究患者類型誘導治療方案維持治療方案/療程中位PFS(維持:觀察)SAKK35/98初治/復發(fā)4xR1xR/2月x4療程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4療程

61月：15月EORTC20981復發(fā)

6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8療程51.6月：14.5月利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)濾泡性淋巴瘤

1GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

2HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)

3vanOersMHJ,etal.Blood2006利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)濾泡性淋巴瘤

利妥昔單抗維持治療對于之前采用化療或免疫化療的誘導治療患者均有效長程的利妥昔單抗維持治療比短程更有效各種利妥昔單抗維持治療的方案均有效,臨床實施可由醫(yī)師靈活運用GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23PD退出

隨機利妥昔單抗維持治療組

(375mg/m2

每2月1次,最多4次)濾泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔單抗(375mg/m2

/周x4)SD

PR

CR觀察組評估

(第12周)SAKK35/98研究:利妥昔單抗誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)FL方案GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423月1.0Probability000.80.60.20.4484236302418126觀察中位:11.8月利妥昔單抗維持中位:23.2月p=0.0244劑誘導治療+

4劑維持治療4劑誘導治療無事件生存時間延長11月

SAKK35/98研究:利妥昔單抗誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)FL:EFSGhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23CVPx8周期利妥昔單抗維持治療

(n=157*)(CVP后4周開始)(4x每周1次,每6月重復1次,共4次)

觀察

(n=148*)(CR/PR/SD)(n=322)隨機ECOG1496研究

CVP誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治FL:方案HochsterHS,etal.2004ASCOAbstract6502322位初治惰性淋巴瘤患者其中237位(78%)具有FL組織學特征1.00.80.60.40.20利妥昔單抗維持治療中位PFS:61月

年

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0p=0.00003觀察中位PFS:15月

無進展生存時間延長46月

ECOG1496研究

CVP誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治FL:PFSProbabilityHochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349ECOG1496患者誘導+維持

中位PFS↑46月達61月3y-OS↑16%初治CVPR化療誘導+利妥昔單抗單藥維持方案在初治FL中延緩疾病進展,并帶來生存獲益1.00.80.60.40.20

0 1 2 3 4 5 6利妥昔單抗維持:91%觀察:75%p=0.03Probability年HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)隨訪42月總生存時間ECOG1496研究

CVP誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治FL:OS復發(fā)FLCHOP每21天1次，最大6個療程利妥昔單抗+CHOP每21天1次，最大6個療程隨機化觀察利妥昔單抗維持*利妥昔單抗*375mg/m2

每3個月1次持續(xù)2年或直至復發(fā)CR

PREORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發(fā)FL:方案

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353利妥昔單抗維持

中位:51.6月觀察

中位:14.5月012345p<0.0001

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發(fā)FL:中位PFS無進展生存時間延長36月

Probability1.00.80.60.40.20

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年利妥昔單抗維持3年85.1%觀察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發(fā)FL:OS

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年觀察利妥昔單抗維持CHOP誘導治療p<0.0001年

012345p=0.004R-CHOP誘導治療年中位PFS:42.0月中位PFS11.6月中位PFS:23.1月中位PFS:51.9月

012345

EORTC20981研究

中位PFS:根據(jù)誘導治療分組分析1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProbabilityProbability

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353vanOersMHJ,etal.Blood2005;106:107a(Abstract353)

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發(fā)FL:不良事件利妥昔單抗維持治療顯著延長無進展生存，總生存時間無論誘導治療獲得CR/PR,或誘導治療采用化療/免疫化療，利妥昔單抗維持治療均顯示明顯優(yōu)勢利妥昔單抗維持治療不會導致不良事件的增加歐盟依據(jù)此試驗,批準利妥昔單抗維持治療復發(fā)濾泡性淋巴瘤

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復發(fā)FL:小結(jié)PRIMA研究背景開放標簽的國際多中心隨機研究入組標準：年齡18歲以上未經(jīng)治療的FL（1、2或3a）滿足至少一項高腫瘤負荷的評判標準ECOG體能評分（PS）0-2分血液系統(tǒng)功能基本正常排除標準：3b級FL或已轉(zhuǎn)為DLBCL中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或生存預期少于6個月既往腫瘤病史（已充分治療的非黑色素皮膚癌或?qū)m頸癌除外）非淋巴瘤引起的肝腎功能低下既往對鼠來源制品的過敏史已知HIV感染或活動性HBV/HCV感染入組前一月內(nèi)接受任何大型手術或使用皮質(zhì)激素劑量大于20mg每日主要終點：PFS次要終點：EFS、OS、至下一次化療時間、至下一次抗淋巴瘤治療時間、維持治療結(jié)束時的應答率、安全性、毒性以及生活質(zhì)量SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-5112xR(2個月1次，持續(xù)24個月)（N=505）觀察（N=513）無治療史1、2或3a級FL（N＝1217）8xR8xCVPor6xCHOPor6xFCM+CR/CRu/PRSallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA:FL中最大隨機試驗>1,200患者誘導維持PD/SD退出研究PRIMA：

利妥昔單抗維持治療使3年PFS17%

疾病進展風險45%

SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51HR

：0.55（95%CI:0.44–0.68）p<0.0001時間(月)MabThera維持組觀察組601224304248600.80.60.40.201.018365475%58%3yPFS（%）結(jié)果2：總生存并無顯著差異風險人數(shù)利妥昔單抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1觀察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時間(月)1.00.80.60.40.20.0OSHR0.87(95%CI0.51-1.47)P=0.60利妥昔單抗維持觀察SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51利妥昔單抗維持治療

使更多患者維持或進一步獲得完全緩解CR：完全緩解Cru：未證實的完全緩解

PR：部分緩解SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51亞組分類95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123對誘導的反應誘導化療FLIPl指數(shù)(CRF)年齡所有傾向利妥昔單抗維持傾向觀察危險率(HR)0.25–0.610.43–0.870.44–1.080.13–2.07SallesG,etal.JClinOncol2010;28:Abstract8004.FL各亞組患者PFS均可獲益于利妥昔單抗維持治療PRIMA研究利妥昔單抗維持治療能夠?qū)σ痪€治療有效FL患者有臨床獲益疾病進展風險顯著降低達45%,三年PFS為74.9%，顯著高于觀察組57.6%OS未觀察到顯著差異。SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究最新6年隨訪證實，2年期利妥昔單抗維持治療用于濾泡淋巴瘤患者相對于一線免疫化學治療有獲益延長3年隨訪后，數(shù)據(jù)表明免疫化療后2年的利妥昔單抗維持治療可獲得持續(xù)和持久獲益，從而改善無進展生存期。未觀察其他或意外長期毒性且2個研究組二線治療的療效結(jié)果無顯著差異。GillesAndreSalles,2013ASH,abstract,N0.509PRIMA患者誘導+維持疾病進展風險

45%3yPFS17%OS——初治R+化療R基于PRIMA的研究2011年的NCCN指南第2版以1類證據(jù)推薦在一線誘導緩解后FL患者接受利妥昔單抗維持治療PRIMA3yPFS↑17%

3y-OS-ECOG1496PFS↑15月達61月3y-OS↑16%EORTC20981PFS↑15月達52月3y-OS

↑8%6y-OS-利妥昔單抗維持治療的PFS優(yōu)勢可否轉(zhuǎn)化為OS獲益？維持治療的PFS優(yōu)勢

可否轉(zhuǎn)化為OS獲益？為什么PFS優(yōu)勢未轉(zhuǎn)化為OS獲益FL是一種中位生存時間長達10年的疾病，利妥昔單抗維持治療能帶來顯著的PFS獲益PRIMA研究，初治FL患者維持治療2年，隨訪3年，未觀察到OS顯著性（p=0.60）未必不存在OS獲益，

也許需要更長隨訪時間去檢測？PRIMA：利妥昔單抗維持治療初治FL2年

隨訪3年，未觀察到OS顯著性SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-510 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時間(月)1.00.80.60.40.20.0HR0.87(95%CI0.51-1.47)p=0.60MabThera維持組觀察組Probability未必不存在OS獲益，也許需要更長隨訪時間去檢測？在單個隨機對照臨床試驗中

維持治療的PFS優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為OS獲益

有待長期隨訪和進一步觀察才有可能揭示國際指南中對濾泡性淋巴瘤維持治療的定位NCCN指南一線維持：對于初始即表現(xiàn)出高腫瘤負荷的患者，利妥昔單抗375mg/m2每8周一次最長2年

推薦等級：1類二線維持：利妥昔單抗375mg/m2每12周一次最長2年

推薦等級：1類（可選）ESMO指南

“為期兩年的利妥昔單抗維持治療能夠改善PFS”

推薦等級：[I,B]總結(jié)利妥昔單抗維持治療是濾泡性淋巴瘤患者的一種合理的治療選擇初治患者：維持治療顯著延緩進展（PFS獲益）長期使用利妥昔單抗治療應特別重視感染的檢測時間活動緩解一線治療二線治療三線治療一線治療:免疫化療為治療首選緩解期:利妥昔單抗維持治療濾泡性淋巴瘤的治療新策略謝謝！DLBCL的維持治療且聽下回分解侵襲性淋巴瘤的定義彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）!濾胞淋巴瘤3級（FL-G3）套區(qū)細胞性淋巴瘤(MCL)

CD20+orCD20–T-細胞性淋巴瘤利妥昔單抗維持治療在非DLBCL

中的結(jié)果美羅華維持3年85.1%觀察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011FL的啟示-----EORTC20981研究

CHOP±R后美羅華維持治療復發(fā)FL:OS

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年SAKKstudy:MCL利妥昔單抗誘導治療后

延長利妥昔單抗治療結(jié)果延長利妥昔單抗治療的首個報道初治或復發(fā)/難治MCL誘導緩解后Q2Mx４與觀察組比較*延長治療組(12movs6mo)中位EFS無明顯改善但在復發(fā)/難治病例EFS得到改善

(11movs5mo;p=0.04)*375mg/m2rituximabq1wkx4GhielminiM,etal.JClinOncol2005;23:705–711.GLSG研究設計RANDOMISE4xFCM

Rituximab

plus

4xFCMRANDOMISERituximab

maintenance

therapy*Observation

only晚期復發(fā)/難治FL或MCL*4xrituximab(375mg/m2)at3and9monthsafterinductionCR/PRCR/PRForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.RituximabmaintenancetherapyprolongsresponsedurationinMCLForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.Rituximabmaintenance(11/22)Observation(2/25)ProbabilityTime(yearsafterendofinitialtherapy)p=0.0489765432101.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00.9彌漫大B細胞淋巴瘤需要維持治療嗎?DLBCL淋巴瘤現(xiàn)狀臨床療效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年復發(fā)率達30％-40％治療目的是維持持續(xù)緩解狀態(tài)利妥昔維持治療的可行性在FL中有很高的有效性復發(fā)/難治MCL也有療效在DLBCL無相關研究報道1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.DLBCL的利妥昔單抗維持治療ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservationAggressive

NHLPS0–3StageI–IVAge

60yrsNopriorRx6–8xCHOPRANDOMISERituximab

maintenance4xR/q6mo

(for2years)Observation

CR/PRRANDOMISE

4–5xrituximabplus

6–8xCHOPHabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:EffectofrituximabmaintenanceonFFSaccordingtoinductionregimenTime(years)R-CHOPinductionCHOPinduction543210p=0.81Rituximab

maintenanceObservation1.00.80.60.40.20p=0.0004Probability1.00.80.60.40.20Rituximab

maintenanceObservation543210Time(years)HabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:DLBCL維持治療結(jié)果HR=0.63p=0.009MaintenanceObservationHR=0.96p=0.85ProbabilityProbability1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0Yearsfrominductionrandomisation

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0YearsfrominductionrandomisationOSFFSMaintenanceObservationHabermannT,etal.Blood2004;104:40a(Abstract127)ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservation主要目的:利妥昔單抗對誘導和維持均有FFS改善誘導單純化療后利妥昔單抗維持治療的益處而經(jīng)R+化療后再加利妥昔單抗維持治療的結(jié)果則不能評價本研究還不能對該亞組進行分析!利妥昔單抗不同的應用間隔時間CR/PR患者均進入利妥昔單抗維持治療ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservation主要目的:利妥昔單抗對誘導和維持均有FFS改善誘導單純化療后利妥昔單抗維持治療的益處RationaleforNHL-13!ECOG4494存在的問題均為>60歲以上病例評價時未行IPI分層分析維持治療每半年進行一次(3mVS6m??)NHL-13:侵襲性B-細胞性NHL利妥昔單抗維持治療的III期隨機對照研究NHL-13:初步報告N=95(43利妥昔組,52對照組)嚴重AEs報告(August2004–2006):Rituximabmaintenance

(11eventsin6patients)Obs