左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)臨床應用的中國專家共識(2020完整版)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)臨床應用的中國專家共識（2020完整版）左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasingintrauterinesystem，LNG-IUS）由芬蘭赫爾辛基大學甾類性激素實驗室和美國人口理事會國際避孕研究委員會聯(lián)合研發(fā)，于1990年首先在芬蘭上市，2000年在中國上市。LNG-IUS有軟而小巧的“T”形支架，支架由聚乙烯材料制成，長和寬均為32mm；縱臂上的圓柱體為儲藥庫，含有左炔諾孕酮（LNG）52mg，其在子宮腔內(nèi)的釋放速率為20μg/d。LNG-IUS在全球獲批的適應證包括避孕、月經(jīng)過多、痛經(jīng)和雌激素補充治療過程中預防子宮內(nèi)膜增生，在中國獲批的適應證為避孕和特發(fā)性月經(jīng)過多。

LNG-IUS放置至宮腔后15min即可在血清中檢測到LNG［1］，數(shù)周后血清LNG濃度趨于平穩(wěn)，在150~200ng/L。LNG-IUS使宮腔內(nèi)形成高濃度孕激素的環(huán)境，對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生明顯的抑制作用。使用LNG-IUS期間，子宮內(nèi)膜至肌層的LNG濃度梯度>100倍，子宮內(nèi)膜至血清中的濃度梯度>1000倍［2］；也能觀察到子宮內(nèi)膜的形態(tài)學變化，如腺體萎縮、間質(zhì)腫脹蛻膜化、動脈壁增厚等。

LNG-IUS發(fā)揮避孕作用的機制主要包括3個方面：（1）LNG使子宮頸黏液變厚，阻止精子通過子宮頸管進入子宮腔與卵母細胞結(jié)合；（2）子宮內(nèi)膜高濃度的LNG下調(diào)了內(nèi)膜中ER、PR的表達，使子宮內(nèi)膜對血液循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而發(fā)揮強的子宮內(nèi)膜增生拮抗作用，使受精卵無法著床；（3）LNG-IUS可抑制精子在子宮和輸卵管內(nèi)的正?；顒?，抑制精子與卵母細胞的結(jié)合從而阻止受精。LNG-IUS治療月經(jīng)過多的機制主要是通過宮腔內(nèi)高濃度的孕激素對子宮內(nèi)膜的強抑制作用，使子宮內(nèi)膜萎縮變薄，可明顯減少月經(jīng)出血量和出血天數(shù)。同時，LNG-IUS通過減少月經(jīng)出血量和前列腺素的合成，降低宮內(nèi)壓力、抑制子宮收縮，從而緩解痛經(jīng)。已有大量循證醫(yī)學證據(jù)證實了LNG-IUS的諸多非避孕獲益，在臨床上其被廣泛用于有異常子宮出血（AUB）和痛經(jīng)癥狀的相關婦科疾病的管理，如排卵障礙性AUB（AUB-O）、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）和子宮腺肌病等。

LNG-IUS避孕的臨床應用LNG-IUS可為女性提供5年長效可逆的避孕，在所有年齡段女性中有效性一致，在使用有效期內(nèi)避孕的失敗率相似，且避孕效果不受依從性的影響。使用第1年的比爾指數(shù)為0.5/100婦女年，避孕效果優(yōu)于含銅宮內(nèi)節(jié)育器（Cu-IUD），與輸卵管絕育術相當。使用LNG-IUS不會增加盆腔炎癥性疾?。≒ID）的風險，并能降低異位妊娠的發(fā)生率。使用者對LNG-IUS的滿意度及續(xù)用率均較高，且高于Cu-IUD使用者及復方口服避孕藥（COC）使用者［3］。

一、人工流產(chǎn)后女性人工流產(chǎn)尤其是重復流產(chǎn)會嚴重損害女性的健康，90%以上的女性在孕早期流產(chǎn)后1個月內(nèi)恢復排卵，因此，人工流產(chǎn)后對希望避孕的女性迅速采取避孕方法可減少非意愿妊娠。LNG-IUS用于流產(chǎn)后女性的避孕效果優(yōu)于Cu-IUD，5年累積避孕失敗率為0.8%［4］。

人工流產(chǎn)后放置宮內(nèi)節(jié)育器與普通人群月經(jīng)間期放置相比，脫落率較高，5年累積脫落率Cu-IUD為15.4%，LNG-IUS為10.5%。晚期流產(chǎn)后立即放置比早期流產(chǎn)后放置的脫落率更高，但因疼痛而取出率無差異［5］。人工流產(chǎn)后立即放置宮內(nèi)節(jié)育器與普通人群相比不增加出血、感染、疼痛等并發(fā)癥的風險［5］。

二、產(chǎn)后女性我國女性產(chǎn)后1年內(nèi)非意愿妊娠的發(fā)生率遠高于歐美發(fā)達國家。產(chǎn)后放置LNG-IUS是高度有效和可接受的避孕方法，《女性避孕方法臨床應用的中國專家共識》［6］中推薦使用高效避孕方法如LNG-IUS作為產(chǎn)后女性選擇使用的避孕措施。產(chǎn)后女性使用避孕藥具的安全性備受關注。產(chǎn)后僅使用單孕激素避孕方法（如LNG-IUS、皮下埋植劑、單孕激素注射劑和口服劑）一般不會增加使用者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險。產(chǎn)后放置LNG-IUS不會對母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)嬰兒的生長發(fā)育產(chǎn)生負面影響，但哺乳期女性放置或在產(chǎn)后36周以內(nèi)放置均是發(fā)生子宮穿孔的高危因素。產(chǎn)后即時放置宮內(nèi)節(jié)育器與產(chǎn)后延遲放置的脫落率均高于普通人群，分娩方式、放置手術術者的經(jīng)驗、產(chǎn)次均對脫落率有影響。盡管產(chǎn)后即時放置有較高的脫落率，但美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）“產(chǎn)后即時長效可逆避孕指南”［7］還是強烈建議產(chǎn)后即時放置宮內(nèi)節(jié)育器，尤其是對不能完成產(chǎn)后隨訪的高風險人群?！杜R床診療指南與技術操作規(guī)范：計劃生育分冊》（2017修訂版）［8］推薦產(chǎn)后4周后放置宮內(nèi)節(jié)育器（包括剖宮產(chǎn)術后）。臨床實踐中，可在指南、循證醫(yī)學證據(jù)和實際經(jīng)驗的基礎上，在臨床獲益（高效避孕避免非意愿妊娠）與風險（子宮穿孔、脫落等）之間權(quán)衡決定放置時機。

三、青少年和未育女性青少年女性的人工流產(chǎn)數(shù)量有逐年上升的趨勢。24歲以下的女性占人工流產(chǎn)總數(shù)的50%以上，且該人群中重復流產(chǎn)率超過30%。因此，強烈推薦青少年使用高效可逆的避孕方法，以避免或減少非意愿妊娠的發(fā)生。ACOG、WHO及美國兒科學會（AAP）均推薦LNG-IUS作為青少年的一線避孕方法［9-11］。LNG-IUS不增加PID的風險，長期使用對骨密度無不良影響，對未來的生育力無影響。

四、絕經(jīng)過渡期女性40~44歲女性的非意愿妊娠率為10%~20%，而45~49歲女性仍接近12%［12］。40歲以上的性活躍女性如無生育需求，仍推薦使用避孕方法。40歲以上女性因卵巢功能下降、間歇性排卵會反復出現(xiàn)AUB［13］，同時心血管疾病、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢上皮性癌（卵巢癌）風險升高，骨密度下降，避孕指導時需要額外的考慮。

LNG-IUS在提供高效避孕的同時，還可長期管理絕經(jīng)過渡期女性的AUB癥狀并控制復發(fā)，保護子宮內(nèi)膜，進而降低子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生風險。LNG-IUS可作為絕經(jīng)激素治療（MHT）的孕激素補充，與雌激素聯(lián)合應用能夠有效緩解圍絕經(jīng)期癥狀。LNG-IUS的全身血藥濃度低，長期使用對絕經(jīng)過渡期女性的脂代謝、肝功能影響較小，不增加心腦血管疾病的風險，不會加速腰椎和前臂的年齡相關骨密度的丟失。上述特點均適合絕經(jīng)過渡期女性使用LNG-IUS。

共識要點：●LN-IUS可為女性提供5年長效可逆的避孕，在所有年齡段女性中有效性一致，避孕效果與輸卵管絕育術相當。

●人工流產(chǎn)或產(chǎn)后及時落實高效避孕方法如LNG-IUS，可降低非意愿妊娠的發(fā)生風險、合理規(guī)劃妊娠間隔以優(yōu)化再次妊娠的結(jié)局。

●青少年和未育女性使用LNG-IUS同樣安全，不影響未來的生育力。

●絕經(jīng)過渡期女性應用LNG-IUS，高效避孕的同時還可長期管理AUB癥狀并控制復發(fā)，保護子宮內(nèi)膜，進而降低子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生風險；而且，對脂代謝、肝功能影響較小，不增加心腦血管疾病和骨質(zhì)疏松的風險。

LNG-IUS在婦科疾病患者中的臨床應用

一、月經(jīng)過多月經(jīng)過多（heavymenstrualbleeding）指連續(xù)數(shù)個規(guī)則周期的經(jīng)期出血量過多，既往的多國指南均采用相對客觀的測量指標，每次經(jīng)期出血量>80ml診斷為月經(jīng)過多。歐洲1項關于月經(jīng)過多的大型流行病學調(diào)查顯示，18~57歲女性中月經(jīng)過多的發(fā)病率達27.2%［14］，而處于絕經(jīng)過渡期的女性，約1/3會出現(xiàn)月經(jīng)過多［15］。2018年，英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）的指南［16］中則采用患者的主觀評價定義月經(jīng)過多，當月經(jīng)期出血量影響女性的身體、情緒、社會和物質(zhì)生活的質(zhì)量，無論單獨發(fā)生還是與其他癥狀伴發(fā)，即可診斷月經(jīng)過多。本共識認同這個定義，其更關注患者的主觀感受，但在這一定義下月經(jīng)過多的發(fā)病率可能更高。

月經(jīng)過多重在描述1種癥狀，其病因可以有多種，其中生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性病變?nèi)缱訉m肌瘤（即“PALM-COEIN”病因分類中的“L”）、子宮腺肌?。础癙ALM-COEIN”病因分類中的“A”）等約占30%，而多種非結(jié)構(gòu)性病變，如AUB-O、全身凝血相關疾病所致AUB（AUB-C）、醫(yī)源性AUB（AUB-I）、子宮內(nèi)膜局部異常所致AUB（AUB-E）也會表現(xiàn)為月經(jīng)過多。

使用LNG-IUS后所有女性的出血量均減少，無論之前的月經(jīng)出血量如何。LNG-IUS與傳統(tǒng)藥物治療相比，可以顯著改善月經(jīng)過多，改善生命質(zhì)量。LNG-IUS與一代子宮內(nèi)膜切除術（transcervicalresectionofendometrium）及二代熱球子宮內(nèi)膜切除術相比療效相當，可明顯減少經(jīng)血量，改善生命質(zhì)量，但子宮內(nèi)膜切除術對子宮內(nèi)膜的作用是不可逆的；而LNG-IUS的治療費用低于子宮內(nèi)膜切除術，并可用于子宮內(nèi)膜切除術后的繼續(xù)治療，減少術后復發(fā)率［17］。與子宮切除術相比，LNG-IUS可保留生育力，更容易被患者接受且費用更低。2018年的NICE指南［16］建議LNG-IUS作為無結(jié)構(gòu)性病變、直徑<3cm且不引起宮腔變形的子宮肌瘤、疑似或已確診的子宮腺肌病引起的月經(jīng)過多的一線治療方案。

臨床使用指導：1.放置指征和時機：通常在月經(jīng)來潮7d內(nèi)，避開月經(jīng)量多時放置。也可以在其他藥物治療減少出血或誘導閉經(jīng)的情況下放置。

2.AUB-O相關月經(jīng)過多的長期管理：2013年，ACOG指南［13］指出，LNG-IUS對于各年齡段的AUB-O均有效，可減少出血量，可預防不排卵對子宮內(nèi)膜的長期風險，對有需求的患者是1種簡單、有效、可逆的長效治療方案，能實現(xiàn)對AUB-O的長期管理（證據(jù)等級為B級）。尤其適合于絕經(jīng)過渡期AUB-O的長期管理。

3.AUB-C相關月經(jīng)過多的首選治療：導致AUB的全身凝血相關疾病主要包括凝血障礙性疾?。ㄑ巡、血友病B等）、血小板數(shù)量及功能異常性疾?。ㄔ偕系K性貧血、血小板無力癥等）、血管壁異常性疾?。ㄟz傳性毛細血管擴張癥）及其他系統(tǒng)疾病（嚴重肝、腎功能衰竭等）4大類。此類情況多見于青少年女性，既要控制出血，又要預防再次出血，還需要保留生育功能，因此，LNG-IUS成為控制AUB-C相關月經(jīng)過多的首要選擇，其治療中斷的可能性低，失敗率低，主要不良反應為不規(guī)則出血及脫落。其脫落的主要原因與月經(jīng)量多相關，在放置LNG-IUS前先應用抗纖溶藥物等減少月經(jīng)量，可有效降低脫落率。另外，AUB-C需要與血液科等相關科室共同協(xié)商，對原發(fā)病的控制和管理同樣至關重要。

4.AUB-I特殊人群月經(jīng)過多的管理：對于血栓性疾病、腎透析或心臟支架置入術后終生使用抗凝藥物（如華法林）的患者出現(xiàn)月經(jīng)過多，推薦使用LNG-IUS，而使用COC或氨甲環(huán)酸是禁忌的。

共識要點：●AUB-O、AUB-C、AUB-E、AUB-I導致的月經(jīng)過多均可選擇LNG-IUS以減少月經(jīng)量，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。

●LNG-IUS治療月經(jīng)過多的效果與子宮內(nèi)膜切除術相當，而費用更低而且可逆。

●LNG-IUS可使部分患者免除子宮切除術的風險和負擔。

二、內(nèi)異癥和子宮腺肌病

（一）控制內(nèi)異癥疼痛及預防復發(fā)LNG-IUS能夠有效改善內(nèi)異癥相關的疼痛，且與促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）相比不會引發(fā)低雌激素血癥。內(nèi)異癥保守手術后的患者應用LNG-IUS可減少術后疼痛的復發(fā)率，對疾病長期管理控制癥狀有明顯效果［18］。對于深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥（DIE）引起的疼痛也有緩解效果。中國的內(nèi)異癥診治指南［19］、歐洲的內(nèi)異癥指南［20］均推薦使用LNG-IUS緩解內(nèi)異癥相關的疼痛癥狀?！杜员茉蟹椒ㄅR床應用的中國專家共識》［6］也推薦LNG-IUS作為內(nèi)異癥患者首選的長效避孕方式，可在避孕的同時達到緩解疼痛、減少月經(jīng)量、預防術后復發(fā)等目的。

（二）控制子宮腺肌病相關癥狀及體征LNG-IUS能夠顯著減少子宮腺肌病相關月經(jīng)過多和疼痛的發(fā)生，其效果優(yōu)于COC［21］。子宮腺肌病伴月經(jīng)過多和（或）重度痛經(jīng)的患者應用LNG-IUS后［22］，經(jīng)量改善在放置6個月后達到平臺期，痛經(jīng)緩解于放置12個月后達到平臺期，隨訪6年癥狀緩解的狀況持續(xù)穩(wěn)定。LNG-IUS可預防子宮腺肌病保守手術后的復發(fā)［23］，患者的痛經(jīng)評分、月經(jīng)量、子宮體積、血清CA125水平與術前比較均顯著減少［24］。

（三）臨床使用指導

1.放置時機：（1）常規(guī)直接放置：宮體大小接近正常的患者，可于月經(jīng)末期常規(guī)放置。（2）藥物預處理后放置：對于以下3種情況可在藥物預處理后放置，①子宮體積>孕8周，宮腔深度>10cm；②視覺模擬評分法（VAS）評分≥7分的重度疼痛；③月經(jīng)量多引起貧血的患者。藥物預處理可采用GnRH-a3~6個月。（3）術中放置：①主要適用于術中發(fā)現(xiàn)合并DIE的患者。②合并子宮腺肌病但行子宮腺肌病活檢或局部病灶切除而未進宮腔的患者。③對于合并子宮內(nèi)膜增厚或AUB等不除外子宮內(nèi)膜異常增生者放置前應行診刮術以除外子宮內(nèi)膜病變；診刮后可直接放置LNG-IUS。

2.注意事項：（1）子宮腺肌病患者因?qū)m腔增大、子宮收縮力異常和月經(jīng)過多，發(fā)生LNG-IUS脫落的概率較正常避孕女性略高，12個月的累積脫落率為11%［25］，放置前應用GnRH-a可顯著降低脫落率。對于局部腺肌瘤導致宮腔變形的患者，可以先行宮腔鏡治療處理后再放置，可以有效提高續(xù)用率。有條件的醫(yī)療機構(gòu)也可以在超聲或?qū)m腔鏡監(jiān)視下放置。

（2）相比于非子宮腺肌病或內(nèi)異癥患者，子宮腺肌病和內(nèi)異癥患者放置LNG-IUS后不規(guī)則出血的不良反應更為常見，但這種出血模式的不良反應會隨時間延長呈逐步改善趨勢。做好充分的放置前告知有利于提高配合度［26］；另一方面，在子宮腺肌病或內(nèi)異癥相關癥狀控制滿意的情況下，如果出血量少可以觀察，必要時輔以藥物干預；對于癥狀控制不滿意或者不良反應無明顯改善的情況，應及時就診并行相應檢查以尋找原因，必要時考慮更換其他治療方法。

（3）LNG-IUS脫落的原因與子宮腺肌病和內(nèi)異癥原發(fā)病的特點相關，而脫落的結(jié)果也與不規(guī)則出血不良反應及療效不滿意密切相關。放置1個月后建議超聲隨診LNG-IUS的位置，如LNG-IUS上緣至宮底內(nèi)膜的距離≥1cm考慮下移；可采用超聲監(jiān)視下或?qū)m腔鏡直視下復位。以后每3~6個月隨診1次，根據(jù)病情程度和癥狀輕重延長或者縮短就診時間。如LNG-IUS縱臂超過子宮頸外口，則應該取出LNG-IUS。

共識要點：●LNG-IUS可顯著改善內(nèi)異癥相關疼痛并預防術后復發(fā)。

●LNG-IUS可顯著改善子宮腺肌病相關的疼痛和月經(jīng)過多癥狀，保守手術后放置可減少術后癥狀復發(fā)，控制疾病進展。

●與正常避孕人群相比，子宮腺肌病和內(nèi)異癥患者放置LNG-IUS后的脫落率和不規(guī)則出血的不良反應發(fā)生率略高。

三、原發(fā)性痛經(jīng)原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病率較高，嚴重影響女性的生命質(zhì)量，但往往被臨床忽視；治療方法有非甾體類抗炎藥（NSAID）、激素類藥物。使用LNG-IUS避孕的女性相較使用其他方法或不使用方法的女性，痛經(jīng)評分顯著下降［27］?！杜员茉蟹椒ㄅR床應用的中國專家共識》［6］推薦原發(fā)性痛經(jīng)者首選LNG-IUS作為避孕方法，高效避孕的同時可以有效緩解痛經(jīng)癥狀，提高其生命質(zhì)量。WHO推薦LNG-IUS用于緩解重度痛經(jīng)患者的癥狀［11］。加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（SOGC）原發(fā)性痛經(jīng)指南［28］推薦，原發(fā)性或繼發(fā)性痛經(jīng)的女性可使用LNG-IUS減輕疼痛癥狀。但原發(fā)性痛經(jīng)患者多數(shù)較年輕，若無性生活則不適合放置LNG-IUS，可選用COC。

共識要點：●LNG-IUS可有效緩解原發(fā)性痛經(jīng)癥狀。

四、子宮肌瘤子宮肌瘤患者應首選手術，如果不適合手術或不能耐受手術（如血液病、心臟病、白血病的患者），可使用LNG-IUS緩解月經(jīng)過多癥狀。使用LNG-IUS12個月后，子宮肌瘤相關的月經(jīng)過多患者血紅蛋白和鐵蛋白水平顯著增加［29］。SOGC指南［30］、歐洲絕經(jīng)協(xié)會（EMAS）指南［31］、NICE指南［16］均推薦LNG-IUS用于子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多?！杜员茉蟹椒ㄅR床應用的中國專家共識》［6］推薦LNG-IUS作為子宮肌瘤及術后患者首選的避孕方法，可在避孕的同時緩解月經(jīng)過多、痛經(jīng)等癥狀。

注意事項：子宮肌瘤導致宮腔變形是LNG-IUS的相對禁忌證。月經(jīng)過多及子宮肌瘤患者的脫落率較普通女性顯著增加，其中子宮體積較大者明顯高于子宮體積較小的女性。對于黏膜下肌瘤患者，建議先行宮腔鏡黏膜下肌瘤切除術，再放置LNG-IUS，可有效減少LNG-IUS的脫落率。

共識要點：●LNG-IUS可有效減少癥狀性子宮肌瘤患者的月經(jīng)量。

●子宮肌瘤導致宮腔變形是LNG-IUS的相對禁忌證，可在宮腔鏡手術后放置。

五、子宮內(nèi)膜息肉子宮內(nèi)膜息肉是常見的子宮內(nèi)膜病變之一，發(fā)病率較高。子宮內(nèi)膜息肉切除術后的復發(fā)率較高，復發(fā)的高危因素包括多發(fā)性息肉、既往子宮內(nèi)膜息肉切除術史、合并內(nèi)異癥或子宮內(nèi)膜增生等［32］。

子宮內(nèi)膜息肉的病因與炎癥、激素環(huán)境紊亂、細胞因子及其受體失調(diào)、細胞增殖凋亡失衡等有關［33］。而LNG-IUS宮腔局部釋放的孕激素可使子宮頸黏液變厚，降低宮腔炎癥的發(fā)生率；對抗雌激素對子宮內(nèi)膜的增生作用；同時可下調(diào)子宮內(nèi)膜ER、PR及細胞增殖因子的表達、增加細胞凋亡因子的表達，均有利于預防子宮內(nèi)膜息肉的復發(fā)［34］。

《女性避孕方法臨床應用的中國專家共識》［6］推薦，對已完成生育或近期無生育需求的子宮內(nèi)膜息肉患者，在息肉切除術后可考慮使用LNG-IUS，避孕的同時可減少子宮內(nèi)膜息肉的復發(fā)風險。

臨床使用指導：1.放置時機：充分溝通知情同意下，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術中即可放置。優(yōu)點包括：（1）術中即刻放置意味著立即落實降低術后復發(fā)的長期管理措施，且避免了二次手術操作，可減輕患者的痛苦和經(jīng)濟負擔；（2）宮腔鏡術中可直視檢查LNG-IUS的位置，如有異?？杉纯淘趯m腔鏡直視下調(diào)整其位置，減少放置后的脫落、疼痛、出血等不良反應的發(fā)生率［35］。

2.注意事項：（1）不能確定或懷疑子宮內(nèi)膜息肉惡變的情況下，建議延緩放置。子宮內(nèi)膜息肉惡變的高危因素包括絕經(jīng)、絕經(jīng)后出血、肥胖、糖尿病、息肉增大和使用他莫昔芬等［36］。提示子宮內(nèi)膜息肉惡變的鏡下特征有息肉表面的血管增加和息肉數(shù)目增加［37］。對于無惡變高危因素的患者，如果鏡下見息肉形態(tài)似水滴、表面光滑、無增生粗大異形的血管、無腺體開口、無明顯內(nèi)膜異常等特征，可考慮術中即刻放置LNG-IUS。

（2）對于不適合術中即刻放置者，應在手術前后加強對患者的子宮內(nèi)膜息肉易復發(fā)等疾病知識的宣教，建立疾病長期管理的觀念。明確病理性質(zhì)后，應盡早完成LNG-IUS的放置，①可于術后獲得病理報告的當天放置，為減少放置后的點滴出血，放置時可先搔刮子宮內(nèi)膜再放置LNG-IUS，并加用7d屏障避孕法以確保避孕效果；②也可于月經(jīng)末期放置。

共識要點：●子宮內(nèi)膜息肉，尤其是多發(fā)性息肉術后復發(fā)率高，強烈建議建立術后長期管理的觀念。

●為降低子宮內(nèi)膜息肉術后復發(fā)的風險，建議手術同時放置LNG-IUS。

●需結(jié)合病史和鏡下所見的特征，警惕子宮內(nèi)膜息肉惡變的可能，必要時延遲放置LNG-IUS。

六、子宮內(nèi)膜增生子宮內(nèi)膜增生是子宮內(nèi)膜在長期無孕激素保護的雌激素暴露下發(fā)生的異常增生，分為不伴不典型子宮內(nèi)膜增生（endometrialhyperplasiawithoutatypia，EH）及不典型子宮內(nèi)膜增生（endometrialatypicalhyperplasia，EAH）。規(guī)范持續(xù)的藥物干預是有效治療子宮內(nèi)膜增生，進而預防病變復發(fā)或惡變的必要措施。

EH的藥物治療原理是不同途徑補充孕激素以促進子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，具體方法包括LNG-IUS和口服低劑量孕激素。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（RCOG）和英國婦科內(nèi)鏡學會（BSGE）子宮內(nèi)膜增生治療指南［38］以及《女性避孕方法臨床應用的中國專家共識》［6］均推薦將LNG-IUS作為無生育要求患者EH的首選治療方案，可有效逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生，并減少復發(fā)。LNG-IUS對于EH的逆轉(zhuǎn)率>90%，明顯高于口服孕激素［39-40］。

EAH為子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，首選治療方案為子宮切除術，但對于年輕有強烈生育要求或各種原因不適合手術的患者，在排除保留生育功能治療的禁忌證后，可考慮藥物保守治療。大劑量高效孕激素治療是EAH保留子宮的傳統(tǒng)治療方案，2016年的RCOG和BSGE指南［38］推薦將LNG-IUS作為EAH的一線方案，大劑量口服孕激素（醋酸甲地孕酮160~320mg/d或醋酸甲羥孕酮200~600mg/d）為替換方案。LNG-IUS對EAH的逆轉(zhuǎn)率可達90%，高于口服孕激素（約70%）［41］。

EAH逆轉(zhuǎn)后面臨促進生育的問題，對于無不孕癥病史的EH或輕度EAH患者，可嘗試口服促排卵藥短期試孕。而對于合并不孕癥的EAH患者，自然受孕的概率低，建議盡早接受輔助生殖技術治療［42］。因LNG-IUS在宮腔局部釋放孕激素強力抑制子宮內(nèi)膜增殖，不抑制排卵，所以為避免促排卵治療過程中子宮內(nèi)膜病變的復發(fā)，可采用促排卵周期中宮腔內(nèi)放置LNG-IUS以保護子宮內(nèi)膜，待準備胚胎移植前再取出LNG-IUS。目前，對于非子宮內(nèi)膜增生的輔助生殖治療患者的觀察性研究顯示，放置LNG-IUS對獲卵數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)、贈卵周期和妊娠結(jié)局等均無不良影響［43］。LNG-IUS用于EAH和子宮內(nèi)膜癌的小樣本量回顧性研究也顯示，使用LNG-IUS獲得了良好的生育結(jié)局［44］。

LNG-IUS宮腔內(nèi)緩釋高效孕激素持續(xù)5年的特點使得其在預防子宮內(nèi)膜增生性病變發(fā)生及逆轉(zhuǎn)后復發(fā)方面具有更大的優(yōu)勢。

臨床使用指導：1.放置時機：一旦確診應盡早放置LNG-IUS，盡量在月經(jīng)末期放置，對于子宮內(nèi)膜較厚者由于直接放置可能導致子宮內(nèi)膜損傷而異常出血，可酌情考慮給予孕激素撤藥性出血后再放置LNG-IUS或診刮（建議行診刮）的同時放置。

2.應用效果評估和隨訪：（1）EH患者放置LNG-IUS后，每3~6個月進行1次子宮內(nèi)膜活檢，病理檢查評估應用效果。子宮內(nèi)膜活檢方式可采用內(nèi)膜吸取活檢、診刮或?qū)m腔鏡檢查的同時診刮。連續(xù)2次子宮內(nèi)膜活檢病理未見異常病變者可認為達到完全緩解而停止內(nèi)膜活檢。此后改為每6~12個月超聲檢查隨訪。對于復發(fā)的高危人群（如肥胖、多囊卵巢綜合征等）應嚴密隨訪。對于治療超過12個月仍未緩解者，建議宮腔鏡全面評估和病理檢查，排除合并更嚴重病變的可能，必要時手術切除子宮。

（2）EAH患者放置LNG-IUS后，每3個月宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢或直接診刮，獲取子宮內(nèi)膜送病理檢查以評估應用效果。連續(xù)2次子宮內(nèi)膜活檢病理未見異常病變者可認為達到完全緩解。此后改為每6~12個月超聲檢查和子宮內(nèi)膜活檢。EAH保留生育功能的治療一般6~9個月可獲得完全緩解，如超過12個月仍為EAH或應用期間任何時候發(fā)現(xiàn)疾病進展為子宮內(nèi)膜癌，應手術切除子宮。

（3）因絕大部分子宮內(nèi)膜增生患者無法去除致病因素（如排卵障礙或肥胖），所以無論EH或EAH患者均建議終生隨訪或隨訪至子宮切除。

3.注意事項：（1）由于LNG-IUS通過宮腔內(nèi)局部釋放孕激素達到子宮內(nèi)膜萎縮的效果，因此如宮腔過大可能導致LNG無法到達全部的子宮內(nèi)膜而導致治療失敗。因此，對于宮腔較大、形態(tài)不規(guī)則等情況，考慮LN-IUS緩釋的孕激素可能無法覆蓋全部子宮內(nèi)膜的EAH患者，不建議單獨使用LNG-IUS。可選擇GnRH-a縮小子宮后再放置LNG-IUS，或口服孕激素系統(tǒng)治療聯(lián)合LNG-IUS局部治療。

（2）放置LNG-IUS不能完全除外子宮內(nèi)膜病變復發(fā)的可能性，因此EH或EAH逆轉(zhuǎn)后放置LNG-IUS隨訪的過程中，如出現(xiàn)AUB、超聲檢查顯示子宮內(nèi)膜不均質(zhì)或?qū)m腔異常占位時，應及時進行子宮內(nèi)膜病理檢查。

共識要點：●無論EH還是EAH均可將LNG-IUS作為首選治療方案。

●EH患者放置LNG-IUS后需每3~6個月、EAH患者放置LNG-IUS后需每3個月子宮內(nèi)膜活檢評估治療效果。

●EAH合并不孕癥的患者，治療逆轉(zhuǎn)后建議積極輔助生殖技術治療，取卵周期中維持放置LNG-IUS有利于預防促排卵過程中的病變復發(fā)，而對輔助生殖治療結(jié)局根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)無不良影響。

七、其他

1.剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕缺損：剖宮產(chǎn)的并發(fā)癥之一——剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕缺損（previouscesareanscardefect，PCSD）的發(fā)生率隨剖宮產(chǎn)次數(shù)的增加而增加。對于有長期避孕需求的患者，LNG-IUS應用于PCSD引起的月經(jīng)過多等癥狀，可在放置3個月后顯現(xiàn)較為穩(wěn)定的療效，并且長期應用的費用更低。PCSD以手術治療為主，可聯(lián)合LNG-IUS改善手術療效。宮腔鏡手術加薄化子宮內(nèi)膜后放置LNG-IUS與經(jīng)腹或陰式子宮瘢痕切除或?qū)m腹腔鏡聯(lián)合子宮瘢痕切除手術相比，可減少手術時間、術中出血量、住院天數(shù)及術后的月經(jīng)持續(xù)時間［45］。

2.MHT：有子宮的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性使用MHT的同時需加用孕激素以保護子宮內(nèi)膜，避免長期單純使用雌激素引起子宮內(nèi)膜增生；LNG-IUS中的LNG在子宮內(nèi)膜的濃度遠遠高于在血中的濃度，可以大大減少孕激素對全身的影響。除了保護子宮內(nèi)膜的作用，圍絕經(jīng)期使用LNG-IUS還可起到避孕的效果，是方便的孕激素給藥方式。LNG-IUS在MHT中對血脂和其他心血管危險因素無影響［46］。

3.乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的相關應用：ER陽性的乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療時常使用選擇性ER調(diào)節(jié)劑（如他莫昔芬、托瑞米芬）預防乳腺癌復發(fā)，這些藥物的長期使用可增加子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉的風險，他莫昔芬與子宮內(nèi)膜癌風險增加相關。乳腺癌患者在他莫昔芬治療時放置LNG-IUS可大大降低上述風險，可以起到有效的子宮內(nèi)膜保護作用［47］。關于安全性的研究，LNG-IUS對乳腺癌復發(fā)的影響有不同的結(jié)論［47-48］。所以，基于目前的證據(jù)，對乳腺癌患者使用LNG-IUS應持審慎態(tài)度。

共識要點：●LNG-IUS可作為無生育要求的PCSD患者治療月經(jīng)期過長的備選方案之一。

●LNG-IUS可以用作MHT的孕激素方案之一。

●基于目前的證據(jù)，對乳腺癌患者使用LNG-IUS應持審慎態(tài)度。

八、對疾病的預防效應LNG-IUS自1990年上市以來，經(jīng)過多年的實踐觀察，發(fā)現(xiàn)其長期應用對于子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌均有預防和保護作用［49-50］。LNG-IUS可使子宮頸黏液變厚、子宮內(nèi)膜被抑制從而降低PID的風險。LNG-IUS因發(fā)生PID的取出率顯著低于Cu-IUD［25］，而LNG-IUS相關PID的風險可能與放置操作過程有關。

臨床使用指導及注意事項：1.鑒于LNG-IUS對于子宮內(nèi)膜癌的防護效應，建議對高危人群推薦使用LNG-IUS。高危人群的納入標準包括：長期表現(xiàn)為AUB-O，不孕癥病史，肥胖，年齡>45歲，藥物治療效果欠佳。

2.對于既往有PID病史的女性，選擇LNG-IUS較Cu-IUD放置后PID的發(fā)生率可能降低。但放置前應確保PID已治愈，盆腔或下生殖道急性感染是LNG-IUS放置的禁忌證。放置LNG-IUS后的抗生素治療并不能降低術后PID的風險，重在術前評估及術中嚴格無菌操作。

3.放置后如果反復出現(xiàn)盆腔感染或子宮內(nèi)膜炎癥狀，經(jīng)過治療無好轉(zhuǎn)，則應取出LNG-IUS并行病原學檢查。

共識要點：●長期放置LNG-IUS能降低子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和PID的風險。

●對于子宮內(nèi)膜癌的高危人群，建議放置LNG-IUS以預防癌變。

●放置LNG-IUS應遵循放置前的評估常規(guī)和無菌操作原則，放置LNG-IUS期間PID的風險顯著低于Cu-IUD。

常見臨床熱點問題的咨詢與處理LNG-IUS兼具單孕激素避孕藥具和宮內(nèi)節(jié)育器具的特性，在生育間隔長期規(guī)劃以及臨床常見病癥的長期管理方面均具有顯著的優(yōu)勢。但在使用過程中常出現(xiàn)一些不良反應，有時甚至因此而停止使用。如何正確看待不良反應以及如何采取合理的應對策略是推廣使用過程中亟待解決的臨床熱點問題。

知情選擇使用任何1種避孕藥具的臨床實踐中，咨詢是使用者在知情選擇過程中必不可少的關鍵步驟，臨床醫(yī)務人員應充分認識咨詢工作的重要性。規(guī)范的咨詢應該包括：避孕方法的有效性、使用期限、可能的風險及不良反應、非避孕獲益、開始使用和停止的步驟、何時尋求幫助、解決常見不良反應的方法和途徑。使用者應充分獲得相關的信息，通過正確指導來選擇適宜的避孕藥具，以提高避孕有效率。了解和預知不良反應及獲益，有利于增加使用者對不良反應的耐受性，消除顧慮，提高滿意度，降低終止率，提高續(xù)用率。使用前咨詢可以讓使用者輕松度過適應期，減少不必要的取出；放置后咨詢可平緩使用者的緊張情緒，對個別不良反應進行處理。

一、出血模式改變放置LNG-IUS后，大多數(shù)女性會出現(xiàn)可預期的月經(jīng)模式改變。部分使用者在放置后6個月內(nèi)可出現(xiàn)不規(guī)則出血和點滴出血，但隨后癥狀可逐漸緩解甚至消失。使用LNG-IUS前臨床醫(yī)務人員應充分告知使用者可能出現(xiàn)的出血模式改變，可大幅提高使用者的滿意度［26］。放置LNG-IUS后的不規(guī)則出血一般總出血量很少，無需特殊治療。對于一些焦慮情緒較重、迫切希望治療的女性，可選擇NSAID、COC、米非司酮等藥物調(diào)整治療。治療觀察中進行必要的婦科檢查和超聲檢查，以確認LNG-IUS位置是否異常、除外其他疾病的存在以及排除妊娠的可能。如使用者經(jīng)咨詢指導或治療，仍無法耐受出血模式改變的持續(xù)困擾，必要時可取出LNG-IUS。

放置LNG-IUS1年后部分使用者會出現(xiàn)閉經(jīng)，為“藥物性月經(jīng)暫?！保皇怯捎趯m腔局部高濃度的LNG對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生了強的抑制作用，無法出現(xiàn)周期性的子宮內(nèi)膜脫落，但不影響卵巢功能，所以不等同于絕經(jīng)，故無需特殊治療，取出后月經(jīng)即可恢復。放置后閉經(jīng)的發(fā)生率與基礎月經(jīng)狀況相關，出血量較少、出血天數(shù)較短的女性出現(xiàn)閉經(jīng)的可能性更大［51］。臨床上因閉經(jīng)可獲得更多的健康益處，可減少出血從而改善貧血，同時可避免經(jīng)前期綜合征。

二、卵巢囊腫放置LNG-IUS后的功能性卵巢囊腫、卵泡增大多數(shù)是在行盆腔超聲檢查時發(fā)現(xiàn)的，通常無明顯癥狀，相對較小，可自行緩解。部分女性可有不適感，當直徑>5cm時建議密切隨訪，罕見情況下可能需要手術治療。

臨床上，生理性增大的卵泡與卵巢囊腫（占位性病變）要區(qū)分。絕大多數(shù)生理性卵巢囊腫超聲檢查時顯示為邊界清晰、內(nèi)容透聲好，在2~3個月的觀察期內(nèi)自發(fā)消失。如果持續(xù)存在，除進行超聲動態(tài)監(jiān)測外，建議進行其他有關的實驗室檢查（如腫瘤標志物）。

三、移位、脫落所有的宮內(nèi)節(jié)育器使用后都有脫落的風險。LNG-IUS的累積脫落率與Cu-IUD相似。

常見的導致移位、脫落的原因有月經(jīng)過多、子宮腺肌病、子宮復舊不全（中期妊娠流產(chǎn)后或產(chǎn)后）、放置時機不當?shù)?。有效避免或減少移位和脫落的方法是選擇較為適宜的時機放置LNG-IUS。建議在放置后的第1、3個月，月經(jīng)后行常規(guī)超聲檢查確認LNG-IUS的位置。使用中，如突然出現(xiàn)出血或疼痛癥狀，出血量突然增加，或治療前伴有的癥狀復發(fā)（如月經(jīng)量多、痛經(jīng)），應警惕可能發(fā)生LNG-IUS移位或脫落。出現(xiàn)移位時應告知使用者避孕失敗的概率可能會增加。

放置后的前幾個月如發(fā)現(xiàn)LNG-IUS部分脫落，可考慮保守治療，因為子宮峽部肌層的向上收縮力可將其推向?qū)m底［52］。如LNG-IUS末端超過子宮頸管內(nèi)口則需取出。當移位的LNG-IUS末端仍位于子宮頸內(nèi)口上方時，可在超聲引導下試行復位，或在宮腔鏡下進行復位，這是有效手段［35］，可緩解疼痛、出血癥狀。

四、體重變化LNG-IUS使用者體重變化的差異很大。盡管有使用者會主訴使用后體重增加，但卻不是要求終止使用的常見原因。另外，并無證