緩控釋制劑的處方和制備工藝

緩控釋制劑的處方和制備工藝緩控釋制劑的處方和制備工藝第1頁骨架片（matrixtablet）是指藥品與一個(gè)或各種惰性固體骨架材料經(jīng)過壓制成型技術(shù)制成片劑，藥品分散在多孔或無孔材料中，經(jīng)過各種機(jī)理釋放藥品，使藥品遲緩釋放，在胃腸道釋放過程中，藥品與胃腸黏膜接觸濃度小，有利于降低藥品毒副作用。緩釋控釋骨架片可分類為親水凝膠骨架片，溶蝕性骨架片與不溶性骨架片三大類，依據(jù)現(xiàn)在產(chǎn)品情況，親水凝膠骨架品種最多，居緩釋控釋制劑之首。骨架片多數(shù)可用常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝制備，機(jī)械化程度高、產(chǎn)量大、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定、重現(xiàn)性好。

（一）骨架片緩控釋制劑的處方和制備工藝第2頁1、親水凝膠骨架片

(hydrophilicgelmatrixtablets)（1）材料：親水凝膠骨架片主要骨架材料為HPMC，其規(guī)格應(yīng)在4000mPa?S以上，常見K4M和K15M。其它親水骨架材料還有MC（400mPa?S，4000mPa?S）、羥乙基纖維素、CMC鈉、海藻酸鈉等。緩控釋制劑的處方和制備工藝第3頁影響HPMC釋藥原因有：①．藥品溶解度水溶性藥品釋放速度取決藥品經(jīng)過凝膠層擴(kuò)散速度，而水中溶解度小藥品，釋放速度由凝膠層逐步溶蝕速度所決定。②．HPMC性質(zhì)HPMC型號(hào)規(guī)格不一樣，釋藥速度不一樣。③．依據(jù)緩釋控釋制劑要求HPMC在片劑中含量以20%~40%為佳，詳細(xì)用量應(yīng)經(jīng)過試驗(yàn)確定。緩控釋制劑的處方和制備工藝第4頁（2）舉例：鹽酸二甲雙胍緩釋片

鹽酸二甲雙胍緩釋片處方以下（1000片，

500mg/片）。鹽酸二甲雙胍500g

羧甲基纖維素鈉 51g

羥丙甲纖維素K100M 344g微晶纖維素 100g

硬脂酸鎂10g緩控釋制劑的處方和制備工藝第5頁制法：先將鹽酸二甲雙胍與羧甲基纖維素鈉混合均勻用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纖維素混合均勻整粒加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。處方中羧甲基纖維素鈉，也可用乙基纖維素25g代替，以乙醇溶解后與二甲雙胍制粒。以水為介質(zhì)，用轉(zhuǎn)籃法100r/min，在1、2、3、4、5、6、7、8和10小時(shí)測(cè)得累積釋放率（%）分別為35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%和99%。緩控釋制劑的處方和制備工藝第6頁2、溶蝕性骨架片制備技術(shù)溶蝕性骨架片（erosionmatrixtablet）為不溶解、但可溶蝕（erodable）蠟質(zhì)材料制成，蠟質(zhì)材料包含巴西棕櫚蠟（carnaubawax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等。這類骨架片制備工藝技術(shù)有三種：

①溶劑蒸發(fā)技術(shù)

將藥品與輔料溶液或分散體加入熔融蠟質(zhì)相中，然后將熔劑蒸發(fā)除去，干燥混合制成團(tuán)塊再顆粒化。緩控釋制劑的處方和制備工藝第7頁②

熔融技術(shù)

將藥品與輔料直接加入熔融蠟質(zhì)中，溫度控制在略高于巴西棕櫚蠟熔點(diǎn)即約90℃，熔融物料鋪開冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋轉(zhuǎn)盤中使成薄片，再磨碎過篩形成顆粒。枸櫞酸鉀緩釋片用巴西棕櫚蠟為骨架材料，即采取本法制備。③高溫制粒法

將藥品與十六醇在其玻璃化溫度60℃混合，制成團(tuán)塊，團(tuán)塊冷卻用玉米朊醇溶液制粒，此法制得片劑釋放性能穩(wěn)定。緩控釋制劑的處方和制備工藝第8頁3、不溶性骨架片制備技術(shù)不溶性骨架片（indissolublematrixtablet）材料有乙基纖維素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物（methylacrylate-methacrylatecopolymer）等。這類片子藥品釋放后整體從糞便排出，在胃腸中不崩解。制備方法有以下二種。①

直接壓片

將緩釋材料粉末與藥品混合直接壓片。②

濕法制粒

用乙基纖維素為不溶性骨架材料，能夠?qū)⑺幤放c乙基纖維素及其它輔料混合，用乙醇與二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇將乙基纖維素溶解，然后依法制粒。緩控釋制劑的處方和制備工藝第9頁（二）膜控型微孔膜包衣片膜控釋小片緩控釋制劑的處方和制備工藝第10頁包衣（coating）普通包含膜材、增塑劑、釋放速度調(diào)整劑（致孔劑）、抗粘劑、色料、遮光劑及溶劑或介質(zhì)等組份。1.膜材(Filmmaterials)2.增塑劑(Plasticizers3.致孔劑緩控釋制劑的處方和制備工藝第11頁包衣液雙醋酸纖維素6gPEG4005mL鄰苯二甲酸二乙酯5mL丙酮100mL片心黃藤素400mg乙基纖維素100mg95%乙醇適量硬脂酸鎂5mg緩控釋制劑的處方和制備工藝第12頁纖維素薄膜包衣液基礎(chǔ)處方處方成份 用量（%，w/w） 作用HPMC（5mPa·S）7.5包衣聚合物PEG400 0.8 增塑劑黃色氧化鐵 0.6 色料/遮光劑二氧化鈦 3.1 色料/遮光劑蒸餾水 80.0 聚合物溶劑總量 100.0緩控釋制劑的處方和制備工藝第13頁

聚丙烯酸樹脂水性包衣液處方處方成份用量（%，w/w） 作用EudragitRL30D 5.5聚合物（30%，w/w混懸液）含色淀等成份混懸液 16.4 色料、遮（30%，w/w）光劑枸櫞酸三乙酯1.1增塑劑蒸餾水 77.0 介質(zhì)總量 100.0緩控釋制劑的處方和制備工藝第14頁新康泰克小丸結(jié)構(gòu)聚合物緩釋包衣層藥品層基丸色衣層緩控釋制劑的處方和制備工藝第15頁（三）胃內(nèi)滯留片1．定義能滯留于胃液中（5~6h），延長(zhǎng)藥品在消化道釋放時(shí)間，改進(jìn)藥品吸收，2．輔料親水膠：HPMC,MC,CMC

助漂劑：蠟類（十八醇，硬脂酸），發(fā)泡劑（MgCO3,NaHCO3）

控釋物質(zhì)：(甘露醇,丙稀酸II、III）3．藥品因腸道pH高而溶解度降低；胃內(nèi)發(fā)生作用或胃吸收；特殊吸收部位胃中抗幽門螺桿菌（HP）藥品緩控釋制劑的處方和制備工藝第16頁例：呋喃唑酮胃漂浮片

呋喃唑酮100g

十六烷醇70gHPMC43g

丙烯酸樹脂40g

十二烷基硫酸鈉適量硬脂酸鎂適量本品是以零級(jí)及Higuchi方程規(guī)律釋藥，在胃中滯留時(shí)間為4～6小時(shí)，顯著長(zhǎng)于普通片（1～2小時(shí)）緩控釋制劑的處方和制備工藝第17頁滲透泵型片普通組成包含主藥、滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)、推進(jìn)劑、半滲透膜材。滲透劑是產(chǎn)生滲透壓主要物質(zhì)，其用量與釋藥時(shí)間相關(guān)。常見滲透劑主要是氯化鈉，還有葡萄糖或乳糖等。推進(jìn)劑又稱助滲劑

能吸水膨脹，產(chǎn)生推進(jìn)力，最常見推進(jìn)劑為聚環(huán)氧乙烷（polyethyleneoxide），分子量00~5000000，還有分子量為10000~360000PVP。膜材常見醋酸纖維素，尤其是二醋酸纖維素。除上述成份外還有羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵及包衣材料用有機(jī)溶劑如丙酮、二氯甲烷等。（四）滲透泵片緩控釋制劑的處方和制備工藝第18頁助推層聚環(huán)氧乙烷170g氯化鈉72.5g甲醇250mL異丙醇150mL硬脂酸鎂適量藥品層硝苯地平6g聚環(huán)氧乙烷355gHPMC