dna損傷修復(fù)和基因突變

dna損傷修復(fù)和基因突變dna損傷修復(fù)和基因突變第1頁一、自發(fā)性損傷1.復(fù)制中損傷復(fù)制中損傷指復(fù)制過程中堿基配對時發(fā)生誤差再經(jīng)過DNA聚合酶“校讀”和單鏈結(jié)合蛋白等綜合原因作用下依然存在DNA損傷。正常情況下，大腸桿菌復(fù)制過程中錯配率為10－10左右。影響復(fù)制過程諸原因中某一步驟出現(xiàn)問題，錯配率就會增高，如DNA本身功效和底物改變，二價陽離子改變等。dna損傷修復(fù)和基因突變第2頁2.堿基自發(fā)性化學(xué)改變這類損傷包含互變異構(gòu)、堿基脫氨基作用、自發(fā)脫嘌呤和脫嘧啶、以及細胞代謝產(chǎn)物對DNA損傷。比如，腺嘌呤互變異構(gòu)體（A’）能夠與胞嘧啶配對，模板鏈上存在這些異構(gòu)體時候，子代鏈上就可能發(fā)生錯誤，形成損傷。細胞呼吸副產(chǎn)物O2－和H2O2都能造成DNA氧化損傷。dna損傷修復(fù)和基因突變第3頁二、物理原因引發(fā)損傷1.紫外線引發(fā)DNA損傷紫外線（UV）照射引發(fā)DNA損傷主要是形成嘧啶二聚體。2.電離輻射引發(fā)DNA損傷電離輻射對DNA損傷有直接效應(yīng)和間接效應(yīng)兩種路徑。前者指輻射對DNA直接沉積能量，并引發(fā)理化改變；后者是指電離輻射在DNA周圍環(huán)境其它成份上沉積能量，而引發(fā)DNA分子改變。電離輻射結(jié)果能夠引發(fā)DNA堿基損傷、鏈斷裂以及DNA交聯(lián)。dna損傷修復(fù)和基因突變第4頁三、化學(xué)原因引發(fā)DNA損傷1.烷化劑對DNA損傷烷化劑是一類親電子化合物，極輕易與生物體內(nèi)有機物大分子親核位點起反應(yīng)烷化劑核DNA作用時，就能夠?qū)⑼榛拥胶怂釅A基上去。DNA鏈上磷酸二酯鍵被烷化則形成不穩(wěn)定磷酸三酯鍵，可能在糖與磷酸間發(fā)生水解作用，造成DNA鏈斷裂。dna損傷修復(fù)和基因突變第5頁2.堿基類似物對DNA損傷堿基類似物是一類結(jié)構(gòu)與堿基相同人工合成化合物，它們進入細胞以后，便能替換正常堿基而摻入到DNA鏈中，干擾了DNA正常合成。最常見堿基類似物是5-溴尿嘧啶（5-BU）。dna損傷修復(fù)和基因突變第6頁第二節(jié)DNA修復(fù)為了確保遺傳信息高度穩(wěn)定性，生物細胞在進化過程中形成了一系列多步驟修復(fù)機制。當前對DNA損傷和修復(fù)研究還不多，僅限于輻射－生物反應(yīng)方面。dna損傷修復(fù)和基因突變第7頁一、切除修復(fù)1.堿基切除修復(fù)（baseexciserepair，BER）BER能夠去除因脫氨基或堿基丟失，無氧射線輻射或內(nèi)源性物質(zhì)引發(fā)環(huán)氮類甲基化等原因產(chǎn)生DNA損傷。BER是維持DNA穩(wěn)定主要修復(fù)方式，其步驟是N-糖苷鍵水解，從而切除發(fā)生改變堿基。堿基釋放過程是由DNA糖苷酶催化。dna損傷修復(fù)和基因突變第8頁dna損傷修復(fù)和基因突變第9頁dna損傷修復(fù)和基因突變第10頁2.核苷酸切除修復(fù)（nucleotideexciserepair,NER）NER能夠修復(fù)UV照射形成嘧啶二聚體以外，還能消除體內(nèi)產(chǎn)生各種嘌呤和嘧啶加合物。NER關(guān)鍵特征是對損傷DNA鏈兩端進行切割。NER在已研究過真核生物中都很相同，說明其在進化過程中高度保守。dna損傷修復(fù)和基因突變第11頁dna損傷修復(fù)和基因突變第12頁dna損傷修復(fù)和基因突變第13頁二、直接（回復(fù)）修復(fù)

直接修復(fù)即簡單地把損傷堿基回復(fù)到原來狀態(tài)修復(fù)，可分為以下幾個：1.O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶直接修復(fù)

經(jīng)過從O6-甲基鳥嘌呤上把甲基直接轉(zhuǎn)移到酶半胱氨酸殘基上來直接回復(fù)DNA損傷。dna損傷修復(fù)和基因突變第14頁dna損傷修復(fù)和基因突變第15頁2.光解酶復(fù)活酶學(xué)光復(fù)活過程是修復(fù)UV造成環(huán)丁烷嘧啶二聚體直接機制，這種修復(fù)含有高度專一性。3.單鏈斷裂修復(fù)DNA單鏈斷裂是損傷一個常見形式，能夠經(jīng)過DNA連接酶重接而修復(fù)。dna損傷修復(fù)和基因突變第16頁三、錯配修復(fù)錯配修復(fù)能夠糾正幾乎全部錯配。另外對于對于插入或刪除引發(fā)DNA遺傳信息改變也有作用。錯配修復(fù)是以底物鏈上信息為模板進行，所以這個系統(tǒng)有區(qū)分底物鏈和新合成鏈機制，細胞經(jīng)過識別DNA鏈甲基化狀態(tài)來區(qū)分底物鏈和新合成鏈。整個修復(fù)過程能夠分為識別、切除和修補等步驟。dna損傷修復(fù)和基因突變第17頁dna損傷修復(fù)和基因突變第18頁dna損傷修復(fù)和基因突變第19頁dna損傷修復(fù)和基因突變第20頁四、交聯(lián)修復(fù)鏈間交聯(lián)是由各種多樣致癌劑和化療藥品等引發(fā)。大腸桿菌和哺乳動物細胞內(nèi)都存在這種修復(fù)機制，但細節(jié)還不清楚。五、雙鏈斷裂修復(fù)雙鏈斷裂（DSB）發(fā)生在體細胞重組和轉(zhuǎn)座生理條件下，也是電離輻射和氧化應(yīng)激主要損傷形式。依賴DNA蛋白激酶對哺乳動物細胞中雙鏈斷裂重接是必需。dna損傷修復(fù)和基因突變第21頁六、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)從當前研究來看，修復(fù)發(fā)生于轉(zhuǎn)錄整個過程，如激活、起始和延伸都與修復(fù)相關(guān)。在轉(zhuǎn)錄激活過程中，主要是AP-1和NF-KB兩種轉(zhuǎn)錄因子可能參加轉(zhuǎn)錄－偶聯(lián)修復(fù)。在轉(zhuǎn)錄起始過程中轉(zhuǎn)錄輔助因子TFIIH也是一個修復(fù)因子。轉(zhuǎn)錄延伸過程中，轉(zhuǎn)錄序列修復(fù)比非轉(zhuǎn)錄序列更快速。dna損傷修復(fù)和基因突變第22頁dna損傷修復(fù)和基因突變第23頁dna損傷修復(fù)和基因突變第24頁七、大腸桿菌挽回系統(tǒng)挽回系統(tǒng)（retrievalsystem）也稱“復(fù)制后修復(fù)”（post-replicationrepair）因為它們在復(fù)制后起作用，也稱為“重組修復(fù)”（recombination-repair）。此系統(tǒng)在處理復(fù)制含有損傷堿基模板后產(chǎn)生子代二倍體缺點中起作用。dna損傷修復(fù)和基因突變第25頁dna損傷修復(fù)和基因突變第26頁dna損傷修復(fù)和基因突變第27頁八、SOS系統(tǒng)許多損傷DNA或抑制大腸桿菌復(fù)制伎倆引發(fā)一系列綜合表現(xiàn)型改變，稱為SOS反應(yīng)。這是由RecA蛋白和LexA抑制物相互作用而引發(fā)。SOS反應(yīng)表現(xiàn)為修復(fù)損傷DNA能力增強,

這是經(jīng)過誘導(dǎo)長補丁修復(fù)系統(tǒng)和RecA重組修復(fù)系統(tǒng)組分合成來實現(xiàn)。dna損傷修復(fù)和基因突變第28頁dna損傷修復(fù)和基因突變第29頁第三節(jié)基因突變?nèi)可锘蚪M中DNA并不穩(wěn)定，很輕易發(fā)生各種各樣、能夠遺傳改變，即基因突變（mutation）。按突變形式，能夠?qū)⑼蛔兎譃閴A基替換（basesubstitution）、缺失（deletion）和插入（insertion