揭開肥胖的奧秘瘦素

揭開肥胖奧秘---瘦素揭開肥胖的奧秘瘦素第1頁

Ⅰ、什么是瘦素（Leptin,LP)What'sLeptin?瘦素（Leptin，LP）是由白色脂肪組織細胞分泌一個肽類蛋白質(zhì)。人們之前普遍認為它進入血液循環(huán)后會參加糖、脂肪及能量代謝調(diào)整，促使機體降低攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細胞合成，進而使體重減輕。揭開肥胖的奧秘瘦素第2頁Ⅱ－Ⅰ瘦素發(fā)覺DiscoveryofLeptin美國科學家道格拉斯·高爾曼（Douglas﹒Coleman）在20世紀60至80年代，在參加關于糖尿病和體重問題老鼠試驗后，提出體重是與生物本身基因有親密關聯(lián)科學猜測。隨即即開始了關于2種因基因突變而出現(xiàn)嚴重肥胖老鼠研究，結(jié)果成功發(fā)覺，部分老鼠因無法產(chǎn)生某種抑制食欲蛋白質(zhì)而致肥，另一部分則制造過量相關蛋白質(zhì)，但因身體缺乏接收相關蛋白質(zhì)訊息受體，令其出現(xiàn)肥胖問題。高爾曼設置體重與蛋白質(zhì)及基因之間假設，在80年代被于紐約洛克菲勒大學工作弗理德曼重拾，他在長達10年試驗中，終于定位了一個造成老鼠體重問題基因，并將這種物質(zhì)命名為“瘦素”；他證實了一些人確實是在蛋白質(zhì)信號傳遞失衡情況下產(chǎn)生肥胖揭開肥胖的奧秘瘦素第3頁Ⅰ－Ⅱ瘦素發(fā)覺DiscoveryofLeptin道格拉斯·高爾曼發(fā)覺，極少數(shù)人食量驚人，因為他們在體內(nèi)存在著瘦素基因突變，產(chǎn)生瘦素太少，這種病人在接收瘦素替換療法以后體重快速下降，所以瘦素發(fā)覺讓人們對肥胖癥了解和認識有了飛躍，又向著擺脫肥胖前進了一步。因為瘦素對于治療肥胖癥有著非常好療效，堪稱“減肥素”。預計在很快未來以瘦素為主要成份減肥藥，也很有可能會出現(xiàn)在我們生活當中，從而在很大程度上改變普通人生活。揭開肥胖的奧秘瘦素第4頁Ⅱ瘦素歷史

1994年Zhang等首次發(fā)表了利用定位克隆技術(shù)成功克隆了小鼠ob基因和人類同源序列并由基因預見ob蛋白論文，開創(chuàng)了人類肥胖和能量代謝研究新領域。Halaas等于1995年應用DNA重組技術(shù)，由大腸桿菌中合成ob基因表示產(chǎn)物，將該蛋白命名為——瘦素（leptin）瘦素及其受體基因突變可造成病態(tài)肥胖。在一項為期24周研究中，每日皮下注射瘦素可使體重有不一樣程度減輕。Wang等人研究（）認為，瘦素，一個在脂肪組織中氨基酸，它作用在于存放葡萄糖、降低體重、增加熱量、促進和刺激青春期下丘腦—垂體—性腺軸發(fā)育成熟揭開肥胖的奧秘瘦素第5頁Ⅲ瘦素生物學特征

瘦素（Leptin）是由脂肪細胞分泌蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生。其前體由167個氨基酸殘基組成，N末端有21個氨基酸殘基信號肽，該前體信號肽在血液中被切掉而成為146氨基酸，分子量為16KD，含有強親水性，以單體形式存在血漿中，通常血液濃度約為10-9g/ml。Leptin含有廣泛生物學效應，其中較主要是作用于下丘腦代謝調(diào)整中樞，發(fā)揮抑制食欲，降低能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成作用。研究表明編碼基因ob，缺失ob基因大鼠，食欲旺盛，體重顯著增加，造成病態(tài)肥胖。6揭開肥胖的奧秘瘦素第6頁Ⅳ

瘦素起源

伴隨年以來對瘦素探討不停深入，人們開始認識到瘦素不但由脂肪組織分泌，其它組織如乳腺上皮細胞、胎盤、胃黏膜上皮細胞也中可檢測到，其受體不但存在于丘腦、脂肪組織，還廣泛存在于全身各個組織。瘦素與機體系統(tǒng)病理生理關系正逐步被人們了解。揭開肥胖的奧秘瘦素第7頁Ⅴ瘦素分泌規(guī)律

瘦素分泌呈脈沖式，動物體重、進食和饑餓狀態(tài)能夠影響脈沖頻率和幅度。瘦素mRNA表示呈日周期改變，夜間表示量最高。禁食使瘦素表示和分泌顯著降低，同時日周期節(jié)律消失，再時食可使之恢復正常。揭開肥胖的奧秘瘦素第8頁Ⅵ瘦素存在形式

在血液中運輸有游離和結(jié)合兩種形式，在人血清中每種運輸形式各占50％，其中，游離型形式含有生物活性，是脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡聯(lián)絡外周信號。瘦素血漿水平可同時受各種原因調(diào)整，如飲食、體溫、一些酶類及細胞因子分泌等。揭開肥胖的奧秘瘦素第9頁Ⅶ瘦素作用原理

當外周脂肪增多時，血中瘦素水平升高，經(jīng)過抑制乙酰輔酶A羧化酶來抑制脂肪合成。并與下丘腦長型受體結(jié)合，經(jīng)過各種神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白質(zhì)作用，引發(fā)食欲下降，機體消耗增加，體重減輕。同時下丘腦發(fā)出神經(jīng)沖動興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，燃燒脂肪，使大量儲存能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃浚瑥亩档腕w內(nèi)脂肪含量。揭開肥胖的奧秘瘦素第10頁Ⅶ-Ⅰ影響脂肪代謝調(diào)控

瘦素可經(jīng)過特殊方式經(jīng)血腦屏障進入腦脊液，與下丘腦中瘦素受體結(jié)合，影響神經(jīng)肽YNPY合成和釋放，經(jīng)過神經(jīng)肽Y降低抑制攝食并降低產(chǎn)熱。電生理學方法也證實，瘦素可抑制大鼠下丘腦弓狀核神經(jīng)元，影響NPY信號轉(zhuǎn)導，引發(fā)食欲減退和體重下降。揭開肥胖的奧秘瘦素第11頁Ⅶ－Ⅱ減肥效果

1999年11月，一位學者披露了他研究結(jié)果，說是用瘦素治療肥胖癥，能夠加緊體重下降速度，而使用大劑量瘦素則可使身體脂肪降低更多。在對123名肥胖者進行4周試驗表明：使用瘦素劑量（毫克）0.01mg0.10mg0.30mg體重減輕（千克）0.7kg2.4kg7kg揭開肥胖的奧秘瘦素第12頁Ⅶ－Ⅲ影響生殖發(fā)育

瘦素在生殖和發(fā)育信號傳遞中起主要作用，它可作用于下丘腦—垂體—性腺這一生殖軸各個層次。瘦素經(jīng)過位于下丘腦長型受體調(diào)整性行為和促性腺蛋白質(zhì)釋放蛋白質(zhì)（GnRH）釋放。經(jīng)腦室注入瘦素可降低卵泡刺蛋白質(zhì)（PSH）催乳素（PRL）促黃體蛋白質(zhì)（LH）分泌。另外，瘦素能開啟雌性小鼠青春期發(fā)育和性成熟。研究表明，瘦素可調(diào)整胚胎植入前發(fā)育及宮腔準備并對早期胚胎發(fā)育、著床過程和維持姓娠有主要作用。也是維持正常發(fā)情周期必需因子揭開肥胖的奧秘瘦素第13頁Ⅶ－Ⅳ對免疫系統(tǒng)影響人類臨床醫(yī)學研究發(fā)覺瘦素與乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌等相關。在體外培育人類乳腺癌細胞中，瘦素經(jīng)過與受體結(jié)合引發(fā)信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄活化子、細胞外信號調(diào)整激酶及激活蛋白1介導磷酸化，并證實瘦素誘導了絲裂原活化蛋白激酶依賴細胞增殖路徑。同時，瘦素還促進雌蛋白質(zhì)合成及雌蛋白質(zhì)受體增加從而調(diào)整了乳腺癌細胞生長、分化、增殖。所以，瘦素還拮抗了乳腺癌治療中抗雌蛋白質(zhì)藥品作用。揭開肥胖的奧秘瘦素第14頁Ⅶ－Ⅴ影響骨代謝

瘦素可經(jīng)過中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響骨代謝。很多研究表明，瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一個骨形成抑制因子。Thanas等研究顯示，瘦素能夠提升成骨細胞分化產(chǎn)物，這種作用呈劑量和時間依賴性，可使成骨細胞基質(zhì)礦化水平增加59％。表明瘦素能夠促進成骨細胞分化，因為瘦素信號缺失造成成了骨形成增加，其證據(jù)是先天缺乏脂肪轉(zhuǎn)基因小鼠因為沒有脂肪而瘦素水平極低，但盡管其體重減輕，卻表現(xiàn)出高骨量。揭開肥胖的奧秘瘦素第15頁Ⅶ－Ⅵ其它功效

近年來研究發(fā)覺，瘦素還與肝臟纖維化、上皮細胞增殖、新生血管生長、造血、胎兒發(fā)育等生理過程親密相關。另有研究表明瘦素mRNA在胎兒皮下組織表示和胎兒脂肪組織發(fā)育相關。胎盤有瘦素分泌，胎兒皮下脂肪組織內(nèi)有瘦素及其長鏈瘦素受體存在，深入研究發(fā)覺瘦素在胎兒脂肪組織發(fā)育過程中有自分泌和旁分泌調(diào)整作用。

揭開肥胖的奧秘瘦素第16頁Ⅷ對體重控制主要作用

瘦素功效是多方面，主要表現(xiàn)在對脂肪及體重調(diào)控：1、抑制食欲：瘦素可使人類進食顯著降低，體重和體脂含量下降。2、增加能量消耗：瘦素可作用于中樞，增加交感神經(jīng)活性，大量燃燒脂肪，使大量貯存能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放。3、對脂肪合成影響：瘦素可直接抑制脂肪合成，促進其分解，也有些人認為可促進脂肪細胞成熟。4、對內(nèi)分泌影響：胰島素可促進瘦素分泌，反過來瘦素對胰島素合成、分泌發(fā)揮負反饋調(diào)整。揭開肥胖的奧秘瘦素第17頁Ⅸ瘦素抵抗瘦素抵抗是指肥胖并不是因為體內(nèi)瘦素缺乏，而是因為瘦素無法發(fā)揮其應有效應，大部分人類肥胖者血清瘦素水平高于正常人，但腦脊液LP濃度與血清LP濃度比值小于正常人，這提醒多數(shù)個體存在“瘦素抵抗性”。揭開肥胖的奧秘瘦素第18頁Ⅹ－Ⅰ、瘦素與女性生殖

瘦素與正常妊娠：妊娠婦女血液中瘦素可來自脂肪和胎盤兩個方面，伴隨妊娠進展其血清水平逐步下降至一定水平，產(chǎn)后恢復正常。瘦素這一改變對妊娠是有益。伴隨妊娠進展，孕婦體重和脂肪均不停增加，而對應瘦素分泌增加，阻抑了孕婦體重和脂肪過多增加。過了妊娠中期，盡管瘦素血清水平仍處于一個較高水平，機體對瘦素漸漸不敏感而產(chǎn)生抵抗，這么確保了妊娠后期孕婦和胎兒生長發(fā)育營養(yǎng)需要，即仍能夠大量攝人營養(yǎng)素。揭開肥胖的奧秘瘦素第19頁Ⅹ－Ⅱ瘦素與妊高征瘦素與妊高征：妊高征（妊娠高血壓綜合征簡稱）是最常見妊娠并發(fā)征之一，因血管收縮造成高血壓，使子宮供血降低，引發(fā)胎盤缺氧、胎兒宮內(nèi)生長遲緩。當前認為瘦素水平與妊高征有一定關系。伴隨妊高征進展，瘦素水平隨之升高，同時胎盤功效和缺氧程度亦在加重。所以，瘦素血清水平測定有利于了解妊高征程度及胎盤缺氧程度，對妊高征防治方案確實定亦有所幫助。揭開肥胖的奧秘瘦素第20頁Ⅹ－Ⅳ

瘦素與女性生殖

瘦素與胎兒生長：因為瘦素是調(diào)整能量代謝和脂肪沉積主要原因，因而瘦素與胎兒生長有自然關系。據(jù)報道，妊娠10－20周時孕婦血清瘦素水平與臍血瘦素、胎盤重量、新生兒出生體重及胎兒生長發(fā)育指標相關。假如這一階段孕婦瘦素水平低，尤其是吸煙易致瘦素水平低下時，將影響胎兒神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育，易致新生兒低體重或早產(chǎn)。瘦素與乳汁分泌：乳汁分泌基礎是乳腺發(fā)育，而瘦素既參加了乳汁分泌調(diào)整，又參加了乳腺發(fā)育調(diào)整。在哺乳婦女初乳及成乳中均可檢測到瘦素，所以認為瘦素還含有潛在調(diào)整新生兒攝食作用。這說明瘦素不但關系胎兒生長發(fā)育，也對新生兒生長發(fā)育有主要