IBD治療進(jìn)展課件

炎癥性腸病的治療進(jìn)展

Theadvanceinstudiesofthemanagementofinflammatoryboweldisease概述

炎癥性腸病(IBD)是一類病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD).近十幾年我國(guó)IBD的發(fā)病率和患病率顯著上升。以往多將誘導(dǎo)臨床緩解、長(zhǎng)期維持臨床緩解和防止并發(fā)癥作為IBD的治療目標(biāo)。隨著治療藥物的發(fā)展，近年生物制劑被應(yīng)用于治療重癥IBD和瘺管型CD并取得了較好的療效，黏膜愈合漸被作為IBD治療的重要目標(biāo)。治療細(xì)則一般治療藥物治療手術(shù)治療一般治療休息，戒煙飲食：流質(zhì)、高營(yíng)養(yǎng)少渣TPN和EN對(duì)癥治療：水電解質(zhì)平衡、貧血、低蛋白血癥等繼發(fā)感染者應(yīng)用抗生素藥物治療水楊酸制劑糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑生物制劑氨基水楊酸制劑作用機(jī)制SASPsp5-ASA結(jié)腸抑制PG合成清除氧自由基抑制免疫反應(yīng)降低胞膜透性氨基水楊酸制劑適應(yīng)癥：輕、中型患者或重型經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療已緩解者。常用藥物：SASP、5－ASA（美沙拉嗪、奧沙拉嗪、巴柳氮）。劑型：片劑、栓劑、灌腸劑氨基水楊酸制劑用法：

發(fā)作期：4-6g/d，分4次口服

緩解期：2g/d，分次口服

療程：1-2年副反應(yīng)：

惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、粒細(xì)胞減少、溶血、再障氨基水楊酸制劑釋放部位：

SASP、巴柳氮、奧沙拉秦的釋放部位為結(jié)腸，緩釋型美沙拉秦的釋放部位為遠(yuǎn)段空腸、回腸和結(jié)腸，pH依賴型美沙拉秦的釋放部位為回腸末段和結(jié)腸。糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥：輕中型患者對(duì)氨基水楊酸制劑療效不佳者；重型活動(dòng)期及急性暴發(fā)型患者藥物選擇：潑尼松、氫化可的松、地塞米松、甲潑尼龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素用法：

輕中度

潑尼松40mg/dpo；

重度

氫化可的松200-300mg/divgtt地塞米松10mg/divgtt

7-14天后改口服；病情緩解后逐漸減量至停藥

保留灌腸

5-ASA1-2g+地塞米松5mg+琥鉑酸鈉氫化可的松100mgPrqd療程1-3月免疫抑制劑適應(yīng)癥：慢性持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作者藥物：AZA、6-MP、CsA用法：1.5mg/kg/d，分次口服

療程1年不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、WBC減少等生物制劑種類抗TNF制劑抗白細(xì)胞黏附分子制劑Th1細(xì)胞極化抑制劑抗IL-6受體抗體制劑重組人細(xì)胞因子抗T細(xì)胞制劑生長(zhǎng)因子小分子化合物制劑干細(xì)胞移植抗TNF制劑

常用藥物英夫利昔(infliximab)阿達(dá)木(adalimuma,D2E7)聚乙二醇化西他麗珠(certolizumab,CDP-870)

infliximab

infliximab是一種由基因工程生產(chǎn)的人-鼠嵌合體IgG1單克隆抗體,其分子含75%人序列和25%鼠序列,是被正式批準(zhǔn)用于治療IBD的首個(gè)生物制劑

作用機(jī)制：與可溶性和跨膜的TNF相結(jié)合,抑制表達(dá)TNF細(xì)胞的功能,并通過(guò)Fc段介導(dǎo)T細(xì)胞的補(bǔ)體結(jié)合作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒作用。infliximab

適應(yīng)癥：難治性的克羅恩病、激素依賴性的克羅恩病、急性中重度的克羅恩病、慢性難治性的潰瘍性結(jié)腸炎、IBD并發(fā)其他系統(tǒng)性疾病(如強(qiáng)直性脊柱炎、壞疽性膿皮病、慢性葡萄膜炎等)等.infliximab

治療方案：

第0、2、6周予5mg/kg體質(zhì)量靜脈滴注治療以誘導(dǎo)緩解;以后每隔8wk予以相同計(jì)量以維持緩解；對(duì)于infliximab治療有效而后又失效的患者可將劑量增加1倍或縮短給藥間隔時(shí)間(一般為4-7wk);如果開始2個(gè)劑量治療仍然無(wú)明顯療效的不應(yīng)再給予infliximab治療.infliximab

不良反應(yīng)：產(chǎn)生抗infliximab抗體、輸液反應(yīng)、藥物性紅斑狼瘡等.禁忌證:已知道其有過(guò)敏的患者、IBD患者合并有活動(dòng)性感染(尤其是結(jié)核感染)、神經(jīng)脫髓鞘病、Ⅲ/Ⅳ級(jí)充血性心衰、淋巴瘤及其他惡性腫瘤等.

adalimumab

adalimumab是由基因工程制造的一種完全人源化的IgG1類單克隆抗TNF抗體.

作用機(jī)制與infliximab大致相同。

適應(yīng)癥：克羅恩病以及克羅恩病合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、其他抗TNF藥物(如infliximab)失效或無(wú)效時(shí)adalimumab作為替代藥品。

禁忌癥：活動(dòng)性感染(如肺結(jié)核感染)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、淋巴瘤等.

副反應(yīng)：局部注射部位的反應(yīng)、重度感染、神經(jīng)功能的損害以及淋巴系統(tǒng)的影響。

治療方案：40mg每2wk1次ih.certolizumab

certolizumab是一種完全人源化的抗TNF單克隆小抗體Fab片段,并且Fab片段與聚乙烯乙二醇分子連接,以延長(zhǎng)其生物半衰期.作用機(jī)制：與前2種作用機(jī)制不同,雖然certolizumab也是結(jié)合可溶性及跨膜性TNF,但是不能促使補(bǔ)體活化,不能引起抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性活化效應(yīng),以及不能介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡.certolizumab

適應(yīng)癥：中至嚴(yán)重克羅恩病患者.

副反應(yīng):注射部位的局部反應(yīng)、上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及關(guān)節(jié)疼痛。

治療方案：400mg每4wk給藥1次ih?？拱准?xì)胞黏附分子制劑natalizumabnatalizumab(那他麗珠)一種基因工程制造的IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素α4單克隆抗體.作用機(jī)制：通過(guò)抑制、阻斷整合素α4信號(hào)來(lái)阻止炎癥細(xì)胞從血液中遷移到炎癥部位,并且該藥物能選擇性阻斷遷移的炎癥細(xì)胞.適應(yīng)證:頑固性中重度的克羅恩病.副反應(yīng):進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、嚴(yán)重肝損害、呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、頭痛、輸液反應(yīng)等.治療方案：300mg每4wk1次iv.手術(shù)治療

適應(yīng)癥：內(nèi)科治療無(wú)效及并發(fā)癥（腸梗阻、瘺、膿腫形成、急性穿孔或不能控制的大出血）、腸梗阻、對(duì)沒(méi)有合并膿腫形成的瘺管。

療效：術(shù)后復(fù)發(fā)率高。CD治療新策略經(jīng)典step-up模式新穎topdown模式傳統(tǒng)治療-上階梯（step-uptherapy）手術(shù)TPNinfliximab免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑infliximab糖皮質(zhì)激素5-ASA輕中重新式治療-下階梯(Top-downtherapy)免疫抑制劑infliximab5-ASA糖皮質(zhì)激素TPN手術(shù)輕中重CD上階梯治療局限性

5-ASA和SASP被認(rèn)為是UC的治療支柱,但對(duì)CD患者往往不能有效地維持緩解；對(duì)大部分活動(dòng)期的IBD,皮質(zhì)類固醇能快速有效地誘導(dǎo)緩解,但對(duì)維持緩解卻缺乏功效，且副作用較多；治療劑量的皮質(zhì)類固醇在作用于活動(dòng)期靶細(xì)胞的同時(shí),亦能對(duì)T淋巴細(xì)胞的凋亡起抑制作用.這將使Crohn's病遠(yuǎn)期炎癥進(jìn)程復(fù)雜化；硫唑嘌呤(AZA)和6-巰基嘌呤(6-MP)對(duì)CD和UC的誘導(dǎo)和維持緩解均有效,但其顯效慢及較多副作用限制了該類藥物的使用IFX生物制劑問(wèn)世之前,大多數(shù)對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效的CD患者最終需行手術(shù)治療,然而即使切除所有臨床上明顯的病損,CD還可能復(fù)發(fā).

1998年IFX生物制劑問(wèn)世后打破了這個(gè)局面.infliximab

優(yōu)點(diǎn)：?jiǎn)未屋斪⒃?周內(nèi)可緩解80%活動(dòng)期CD患者的癥狀。Infliximab單次輸注效果短暫，超過(guò)75％的患者在3個(gè)月后不能保持緩解。重復(fù)給藥可得到較長(zhǎng)期緩解：Rutgeerts等予CD患者連續(xù)使用Infliximab44周，與安慰劑比較，得到顯著較高的緩解率（52.9％vs20％）。infliximab

優(yōu)點(diǎn)：使CD患者瘺管閉合。94例有肛周瘺管的患者在第0、2、6周時(shí)隨機(jī)輸注5mg／kg或10mg／kg的Infliximab，以50％的瘺管保持閉合超過(guò)1個(gè)月定為治療成功。該研究證明Infliximab愈合瘺管的療效高于安慰劑（55％vs13％）。可用于CD患者直腸結(jié)腸切除術(shù)后、治療效果不佳的直腸陰道瘺管、嚴(yán)重的食管CD和療效差的腸袋炎的治療。中至重度活動(dòng)性CD患者進(jìn)行Step-up與Top-down治療策略比較的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究STEP-UPGROUPTOP-DOWNGROUP例數(shù)6667方法首先予皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)緩解,若出現(xiàn)激素?zé)o效或依賴加予AZA治療,若仍無(wú)效最終予IFX治療采用AZA2-2.5mg/(kg·d)和IFX(5mg/kg)3次輸注(分別于第0、2和6周)的治療,復(fù)發(fā)者給予重復(fù)IFX輸注和皮質(zhì)類固醇(對(duì)IFX無(wú)應(yīng)答者)治療緩解率（26w后）35.9%60.0%緩解率（52w后）42.2%61.5%復(fù)發(fā)中位時(shí)間174.5d329.0d潰瘍完全消失30.4%73.1%Lancet2008;371:635-636下階梯治療是否能作為CD的一線治療？

流行病學(xué)調(diào)查顯示超過(guò)50%的CD患者始終僅為輕度病變而從不需要激素或免疫調(diào)節(jié)劑等治療手段；生物制劑的遠(yuǎn)期安全性問(wèn)題尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)；如何識(shí)別高?；颊?、識(shí)別對(duì)生物制劑和免疫抑制劑具有高應(yīng)答者是另一挑戰(zhàn)。對(duì)于新發(fā)的IBD患者,他們的病程發(fā)展難以預(yù)知.生物制劑的高成本也限制了他的推廣使用.下階梯治療適用于哪些患者？發(fā)病年齡輕（小于40歲）合并復(fù)雜肛周病變廣泛性病變（病變累及腸道累計(jì)大于100cm）食管胃十二指腸病變較短病程內(nèi)需行腸切除術(shù)IBD并發(fā)其他系統(tǒng)性疾病(如強(qiáng)直性脊柱炎、壞疽性膿皮病、慢性葡萄膜炎等)等.UC治療方面的新認(rèn)識(shí)氨基水楊酸制劑：誘導(dǎo)和維持輕中度UC緩解有效；口服高劑量美沙拉秦(4.8g/d)誘導(dǎo)中度UC緩解的療效顯著優(yōu)于低劑量美沙拉秦(2.4g/d）；長(zhǎng)期規(guī)律口服5-ASA制劑的UC患者結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低75％(OR:0.25，95％CI：0.13-0.48)；選擇藥物時(shí)應(yīng)考慮到藥物釋放部位與病變部位是否一致的問(wèn)題UC治療方面的新認(rèn)識(shí)糖皮質(zhì)激素：治療中重度UC，對(duì)于維持UC緩解無(wú)效；對(duì)于重度UC，劑量加大不會(huì)增加療效，但劑量不足會(huì)降低療效；癥狀緩解后再開始逐漸緩慢減量至停藥，須注意快速減量會(huì)導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。UC治療方面的新認(rèn)識(shí)免疫抑制劑：適用于激素?zé)o效或依賴，或不耐受氨基水楊酸制劑的UC患者；對(duì)于激素?zé)o效重度UC患者的”拯救”治療，硫嘌呤類藥物因起效較慢而不適用，環(huán)孢素A(CsA)起效快，推薦劑量為2-4mg/kg/d靜脈滴注；沙利度胺可抑制TNF-α產(chǎn)生，被稱為“窮人的生物制劑”,對(duì)于AZA、6一MP治療無(wú)效或不耐受者不失為可選擇的二線用藥。UC治療方面的新認(rèn)識(shí)生物制劑：對(duì)UC的誘導(dǎo)和維持緩解治療有效；在歐美進(jìn)行的3項(xiàng)IFX多中心研究證實(shí)其治療UC的療效與CD是一樣的。UC治療方面的新認(rèn)識(shí)-轉(zhuǎn)換治療何時(shí)需要轉(zhuǎn)換治療？----在靜脈用足量激素治療大約5d仍然無(wú)效，應(yīng)轉(zhuǎn)換治療。轉(zhuǎn)換治療如何判斷？----依據(jù)排便頻率、血便量、全身狀況、腹部體檢及血清炎癥指標(biāo)進(jìn)行判斷。轉(zhuǎn)換治療方案如何選擇？----a.轉(zhuǎn)換藥物如免疫抑制劑或IF