疼痛規(guī)范化治療

關(guān)于疼痛規(guī)范化治療生命的另類定義生命是一種死亡率100%的性傳播疾病。我們能夠做的只有：減輕痛苦，減緩衰老，推遲死亡，提高生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)為實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)做出了很多努力。第2頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共59頁，2024年2月25日，星期天墨西哥傳奇女畫家弗瑞達(dá)·卡羅

第5頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共59頁，2024年2月25日，星期天對(duì)疼痛的認(rèn)識(shí)除醫(yī)生之外，也許沒有人了解長(zhǎng)而持續(xù)的、令人難以忍受的疼痛給肉體和精神帶來的影響……，這種折磨使人的性格發(fā)生了變態(tài)。溫順的人變得暴躁，堅(jiān)強(qiáng)的人變得懦弱，就連最頑強(qiáng)的人也不比最歇斯底里的姑娘顯得更安靜。

S.W.Mitchell,1872第8頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

消除疼痛是基本的人權(quán)！Painreliefisabasichumanright！

疼痛是第五生命體征！

Painisthefifthvitalsign!

“Byanyreasonablecode,freedomfrompainshouldbeabasichumanright,limitedonlybyourknowledgetoachieveit...”

LiebeskindJC&MelzackR1987第9頁,共59頁，2024年2月25日，星期天理念的共識(shí)：

“疼痛-第五生命體征”疼痛管理新標(biāo)準(zhǔn)：疼痛評(píng)價(jià)、治療在臨床具有優(yōu)先地位；疼痛--第五生命體征，與體溫、呼吸、脈搏、血壓同樣重要；病人有權(quán)利要求重視其疼痛的診治。

美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)審聯(lián)合委員會(huì)JamesCampell,美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)主席第10頁,共59頁，2024年2月25日，星期天慢性疼痛是一種疾?。?！應(yīng)該象治療高血壓、糖尿病一樣治療慢性疼痛！第11頁,共59頁，2024年2月25日，星期天三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則基本原則：1、口服給藥2、按時(shí)給藥3、按階梯給藥4、用藥個(gè)體化5、注意具體細(xì)節(jié) 非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強(qiáng)阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度第12頁,共59頁，2024年2月25日，星期天WHO三階梯的更新阿片類藥物-控緩釋劑型-即釋劑型+NSAIDs+輔助用藥一線藥物二線藥物或是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對(duì)乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.第13頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

鎮(zhèn)痛用藥階梯（Analgesicladder）第14頁,共59頁，2024年2月25日，星期天提倡及時(shí)治療疼痛疼痛若不能及時(shí)治療，可由急性疼痛變成慢性疼痛，性質(zhì)有感受傷害性疼痛變成神經(jīng)病理性疼痛，使問題復(fù)雜化。疼痛嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，疼痛治療不足可造成患者精神痛苦，甚至自殺。疼痛影響患者社會(huì)功能，造成失業(yè)。大量的醫(yī)療花費(fèi)和殘疾救助。第15頁,共59頁，2024年2月25日，星期天提倡規(guī)范化的疼痛治療最大的鎮(zhèn)痛效果最小的副作用最大限度減少病人的負(fù)擔(dān)提高病人生活質(zhì)量要實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)必須規(guī)范化使用止痛藥物！提倡聯(lián)合用藥、多模式鎮(zhèn)痛！第16頁,共59頁，2024年2月25日，星期天疼痛藥物治療的有關(guān)問題第17頁,共59頁，2024年2月25日，星期天非甾類抗炎藥發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識(shí)歷史1897197119741991199820052004阿司匹林誕生Dr.JohnVane解釋NSAIDs作用機(jī)制扶他林上市Xie和Chipman提出COX存在兩種同工酶假說COX2抑制劑上市COX2抑制劑安全性問題引起廣泛關(guān)注2008理性認(rèn)識(shí)NSAID應(yīng)用白皮書1968布洛芬上市1893對(duì)乙酰氨基酚問世1946保泰松上市1961消炎痛上市越來越多的選擇第18頁,共59頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs━讓我歡喜讓憂是藥物史最悠久的一類藥物;是臨床應(yīng)用最多的一類藥物;不良反應(yīng)較嚴(yán)重的一類藥物;被FDA召回最多的一類藥物;作用機(jī)制未全明的一類藥物;使用要求更嚴(yán)格的一類藥物;第19頁,共59頁，2024年2月25日，星期天非甾類抗炎鎮(zhèn)痛藥藥理作用對(duì)伴有炎性反應(yīng)的疼痛及骨和軟組織疼痛的療效肯定。主要用于輕度疼痛，中重度疼痛的輔助用藥第20頁,共59頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs和阿片類藥物協(xié)同鎮(zhèn)痛抑制痛覺超敏增加鎮(zhèn)痛效果降低阿片類藥物的劑量30%及副作用抑制外周炎性反應(yīng)降低慢性疼痛發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)74%第21頁,共59頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)NSAIDs類藥物的療效已被全球認(rèn)可NSAIDs——世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國(guó)：1700萬人日常用藥；7300萬張?zhí)幏?年英國(guó)：2300萬張?zhí)幏?年,1200萬張用于>60歲者英國(guó)、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs

3000萬人/天，>60歲占40%

5億/年第22頁,共59頁，2024年2月25日，星期天胃腸道不良反應(yīng)

——傳統(tǒng)NSAIDs主要不良反應(yīng)ClinicalTherapeutics,

Volume21,Issue6,

June1999,

Pages992-1003胃腸道不良反應(yīng)是傳統(tǒng)NSAIDs主要不良反應(yīng)，發(fā)生率可達(dá)20%第23頁,共59頁，2024年2月25日，星期天服用NSAIDs的骨關(guān)節(jié)炎患者以老年人居多骨關(guān)節(jié)炎患者NSAIDs處方量百分比AlimentPharmcolTher2000;14:177-185

服用NSAIDs的骨關(guān)節(jié)炎患者以65歲以上老年人居多第24頁,共59頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)Foreach$1spentonNSAIDs,$2werespenttreatingGI-relatedsideeffects*1,2SmalleyWEetal.AmJEpidemiol.1995;141:539-45.;SmalleyWEetal.JGenInternMed.1996;8:461-9.每用一塊錢在NSAIDs上，就得花兩塊錢治療腸胃道副作用！第25頁,共59頁，2024年2月25日，星期天新的設(shè)想……20世紀(jì)90年代初，醫(yī)學(xué)對(duì)COX尤其COX2有了新的認(rèn)識(shí)。于是，人們?cè)O(shè)想——第26頁,共59頁，2024年2月25日，星期天確有研究證實(shí)：

COX-2抑制劑可減少胃腸道不良反應(yīng)塞來昔布和非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的上消化道不良事件比較ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R66531項(xiàng)研究（納入患者39,605例，平均用藥時(shí)間7個(gè)月）的薈萃分析顯示：優(yōu)于非選擇性NSAIDs劣于非選擇性NSAIDs0.71(0.55

0.91)0.70(0.60

0.80)0.01.00.35(0.22

0.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少＞20g/L因胃腸道不耐受而停藥

相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)注：塞來昔布劑量為：200-400mg/d第27頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共59頁，2024年2月25日，星期天SCOX-2I療效未超越非選擇性NSAIDs！SUCCESS-1研究結(jié)果TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266COX-2I（塞來昔布）與非選擇性NSAIDs（萘普生和雙氯芬酸）對(duì)髖、膝和手的骨關(guān)節(jié)炎具有相同的療效SUCCESS-1研究：迄今為止最大樣本的骨關(guān)節(jié)炎臨床研究。共入選患者13274例第29頁,共59頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共59頁，2024年2月25日，星期天羅非昔布顯著增加心血管血栓性事件VICTOR研究NEnglJMed2007;357:360-9.羅非昔布與安慰劑相比心血管血栓性事件顯著增高第31頁,共59頁，2024年2月25日，星期天羅非昔布與萘普生相比

心血管血栓性事件顯著增高羅非昔布的心血管血栓性事件的相對(duì)危險(xiǎn)性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9發(fā)表在NEJM雜志的一項(xiàng)VIGOR試驗(yàn)中，8076例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用羅非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不穩(wěn)定心絞痛、心臟血栓、猝死等）第32頁,共59頁，2024年2月25日，星期天薈萃分析亦證實(shí)

塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件Circulation.2008;117:2104-13FavorCelecoxib

FavorPlacebo

循證醫(yī)學(xué)證實(shí)塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率第33頁,共59頁，2024年2月25日，星期天薈萃分析：SCOX-2I類藥物整體增加心血管風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)42%！BMJ.2006;332:1302-8增加42%納入45373例特異性服用COX-2抑制劑及傳統(tǒng)NSAIDs患者，比較各組心肌梗死、卒中、血管死亡等嚴(yán)重心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中SCOX-2I使嚴(yán)重心血管事件相對(duì)增加第34頁,共59頁，2024年2月25日，星期天所有NSAID類藥物均有心血管風(fēng)險(xiǎn)0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs布洛芬萘普生羅非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比(95%可信區(qū)間)1.00

(對(duì)照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)羅非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.?對(duì)年齡、性別、健康計(jì)劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應(yīng)用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.第35頁,共59頁，2024年2月25日，星期天SCOX-2I還會(huì)增加腎臟相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)JAMA.

2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：羅非昔布，塞來昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等

腎性并發(fā)癥:

外周水腫，高血壓，腎功能異常114RCTs，116094名參與者(用藥組：10126Vs對(duì)照組：10174)第36頁,共59頁，2024年2月25日，星期天肝損害應(yīng)用NSAIDs時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶升高較常見，極少出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。

長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害，尤以肝壞死常見。機(jī)制：對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450氧化酶代謝產(chǎn)生過量活性代謝產(chǎn)物N－乙酰－對(duì)苯醌亞胺所致。第37頁,共59頁，2024年2月25日，星期天此外，研究發(fā)現(xiàn)SCOX-2I會(huì)延遲骨愈合該研究納入了多項(xiàng)NSAIDs對(duì)骨愈合影響的近期動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究。研究結(jié)果顯示塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布以及吡羅昔康對(duì)骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals2010,3,1668-1693第38頁,共59頁，2024年2月25日，星期天越來越多COX-2抑制劑的不良反應(yīng)2004年9月，羅非昔布（萬絡(luò)）——因心血管副反應(yīng)退市2005年4月，伐地昔布——因心血管及皮膚副反應(yīng)嚴(yán)重撤市2005年4月，F(xiàn)DA要求塞來昔布說明書中增加黑框以示警告2006年9月20日FDA拒絕帕瑞昔布鈉（特耐）美國(guó)上市申請(qǐng)2009年3月“魯本事件”偽造21篇關(guān)于昔布類藥物論文第39頁,共59頁，2024年2月25日，星期天評(píng)估NSAIDs的危險(xiǎn)因素中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)中華骨科雜志2008;28(1):78-81第40頁,共59頁，2024年2月25日，星期天臨床醫(yī)生的困惑當(dāng)疼痛患者具有高齡、胃腸道、心血管、腎臟等使用NSAID類藥物的危險(xiǎn)因素時(shí)，我們?cè)趺崔k？雖然不具有上述因素，單用NSAID類藥物止痛效果不好，我們?cè)趺崔k？第41頁,共59頁，2024年2月25日，星期天阿片類藥物阿片類藥物最古老、最主要的止痛藥“盡管治療癌痛的藥物及非藥物療法多種多樣，但是在所有的止痛治療方法中，阿片類是癌痛治療不可少的藥物。對(duì)中重度癌痛病人，阿片類止痛藥物具有無可取代的地位。因此，國(guó)際麻管局（INCB）強(qiáng)調(diào)必須保證止痛治療的阿片類藥物供應(yīng)。第42頁,共59頁，2024年2月25日，星期天阿片類制劑的優(yōu)勢(shì)

1.止痛作用強(qiáng)

2.長(zhǎng)期用藥無器官毒性作用

3.無封頂效應(yīng)(無天花板效應(yīng))第43頁,共59頁，2024年2月25日，星期天弱阿片類藥物曲馬多丁丙諾啡透皮貼適用于非甾體抗炎藥（和對(duì)乙酰氨基酚）控制不理想的慢性非癌性疼痛的鎮(zhèn)痛1治療對(duì)骨關(guān)節(jié)炎疼痛、慢性背痛和其他慢性非癌性疼痛有效2-8在短期和長(zhǎng)期應(yīng)用中均有良好的耐受性4,5,8,9第44頁,共59頁，2024年2月25日，星期天身體依賴較完全激動(dòng)劑小1,2丁丙諾啡是部分激動(dòng)劑可能出現(xiàn)戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)較低血藥濃度緩慢降低（取下敷貼12小時(shí)后濃度降低50%）1,3如果出現(xiàn)戒斷綜合征，通常是較輕的，一般2天后出現(xiàn)，最多可能持續(xù)至2周1,2與很多阿片類藥物相比,濫用的可能有限可能類似于興奮-拮抗混合的阿片類藥物3敷貼不含液體池，不能提取丁丙諾啡1耐受發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低2第45頁,共59頁，2024年2月25日，星期天對(duì)于NSAIDs無法耐受的患者可以使用若思本?

(丁丙諾啡透皮貼劑）第46頁,共59頁，2024年2月25日，星期天若思本?-簡(jiǎn)單獨(dú)特的設(shè)計(jì)若思本?(丁丙諾啡透皮貼劑)的橫斷面（非按比例）

1.膚色網(wǎng)狀聚酯表層2.粘膠層無活性藥物3.分隔薄膜4.含丁丙諾啡的粘膠層5.防粘墊片（用前揭下）第47頁,共59頁，2024年2月25日，星期天若思本?-簡(jiǎn)單方便的使用敷貼在上臂外側(cè)，胸壁上部，上背部和胸側(cè)皮膚應(yīng)平整、無毛或幾乎無毛用剪刀修剪毛發(fā)用清水清潔敷貼處皮膚貼敷7天第48頁,共59頁，2024年2月25日，星期天1.FilitzJ,etal.EurJPain2006;10:743–748.2.Norspan?TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-25094.EltahtawyA,etal.JClinPharmacol2001;41:1027.Abstract56.腎功能不全患者不需調(diào)整劑量1輕到中度肝功能不全患者不需調(diào)整劑量2老年患者無需調(diào)整劑量3不同年齡、種族或性別不需調(diào)整劑量4若思本?-簡(jiǎn)單的劑量調(diào)整第49頁,共59頁，2024年2月25日，星期天1.KarlssonMetal,ClinTher2009;31:503–513.2.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.3.PloskerGL,etal.Drugs2011;71(18):2491-2509骨關(guān)節(jié)炎疼痛1慢性下腰痛2慢性非癌性疼痛3若思本?-有效治療慢性疼痛第50頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

若思本?：良好的耐受性

多數(shù)長(zhǎng)期應(yīng)用的患者表現(xiàn)出良好的耐受1，2平均用藥時(shí)間：234天，范圍：1-609天1在應(yīng)用超過84天的慢性背痛患者中，與羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚相比安全性相當(dāng)3耐受性良好，且在骨關(guān)節(jié)炎引起的慢性中到重度疼痛中，與曲馬多緩釋片4療效相當(dāng)。1.SpykerDA,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(Suppl4):S66.2.JohnsonRE,etal.JPainSymptomManage2005;29:297–326.3.SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.4.KarlssonM,BerggrenAC.ClinTher2009;31:503–513.第51頁,共59頁，2024年2月25日，星期天不同給藥途徑的研究發(fā)現(xiàn)：丁丙諾啡透皮給藥途徑比舌下含服耐受性更加1。ConaghanPG,O’BrienCM,WilsonM,etal.Transdermalbuprenorphineplusoralparacetamolvsanoralcodeineparacetamolcombinationforosteoarthritisofhipand/orknee:arandomisedtrial.OsteoarthritisCartilage2011;19:930-8.JamesIG,O’BrienCM,McDonaldCJ.Arandomized,double-blind,double-dummycomparisonoftheefficacyandtolerabilityoflow-dosetransdermalbuprenorphine(BuTransseven-daypatches)withbuprenorphinesublingualtablets(Temgesic)inpatientswithosteoarthritispain.JPainSymptomManage2010Aug;40(2):266-78

若思本?：良好的耐受性

一項(xiàng)為期7周的，丁丙諾啡透皮貼劑（BUP-TD）和丁丙諾啡舌下含服（BUP-SL）治療中/重度骨關(guān)節(jié)炎疼痛的隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究顯示2，BUP-TD的耐受性優(yōu)于BUP-SL。***丁丙諾啡透皮貼劑（5-20ug/h,n=118）丁丙諾啡舌下含服（600-1200ug/天，n=120）惡心頭暈嘔吐困倦頭痛便秘乏力病人百分比0102030405060*P<0.05與基線相比第52頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

若思本?藥物安全性良好

常見的不良反應(yīng)（>10%患者）：胃腸道：便秘、惡心、嘔吐、口干中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、嗜睡、意識(shí)模糊皮膚及附屬物：瘙癢，敷貼處瘙癢，紅斑（敷貼處反應(yīng)）全身癥狀：頭痛除了便秘以外，其他阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)會(huì)隨時(shí)間減少Norspan?TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.第53頁,共59頁，2024年2月25日，星期天

若思本?藥物安全性良好

身體依賴較完全激動(dòng)劑(如嗎啡等)小1,2丁丙諾啡是部分激動(dòng)劑與很多阿片類藥物相比,濫用的可能有限可能類似于興奮-拮抗混合的阿片類藥物3透皮貼劑不含液體池