糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系

關(guān)于糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系2024/4/122瓊斯鄒春蘭第2頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/123

激素hormone：音譯為荷爾蒙，在希臘文中原意為“奮起運(yùn)動(dòng)”，為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)的總稱(chēng)。它們具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小的特點(diǎn)，對(duì)機(jī)體的生理功能具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。第一節(jié)概述第3頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/124第一節(jié)概述腎上腺皮質(zhì)激素

由腎上腺皮質(zhì)分泌，具有甾體母核，故又名“甾體激素”。又因可從膽固醇代謝衍生而來(lái)，故名“類(lèi)固醇激素”。第4頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/125一、腎上腺解剖結(jié)構(gòu)示意圖第5頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/126二、腎上腺皮質(zhì)分泌的激素鹽皮質(zhì)激素15%：醛固酮、脫氧皮質(zhì)酮等。受RAS系統(tǒng)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素78%：氫化可的松、可的松等。受垂體的促皮質(zhì)激素（ACTH）調(diào)節(jié)。臨床常用的是此類(lèi)激素。性激素7%：DHEA、DHT、Estradiol等。受垂體促性腺激素的調(diào)節(jié)。第6頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/127三、腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)精細(xì)的調(diào)節(jié)完美的功能第7頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12801281642024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL激素的分泌規(guī)律第8頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/129構(gòu)效關(guān)系共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：甾體母核21碳C4-5有雙鍵C3有酮基C17上的二碳側(cè)鏈（即C20羰基和C21羥基）為生理活性所必需第9頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1210鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)C17上無(wú)羥基C11無(wú)氧（11-去氧皮質(zhì)酮），或有氧但與C18形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。因?qū)λ}代謝作用較強(qiáng)故名第10頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1211糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C17上有羥基C11位有酮基或羥基（酮基變羥基，活性增強(qiáng)）對(duì)糖代謝作用較強(qiáng)，故名第11頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1212半合成糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造:1、雙鍵：C1

和C2間引入雙鍵，如可的松變?yōu)闈娔崴?，氫化可的松變?yōu)闅浠瘽娔崴桑涮谴x和抗炎作用增強(qiáng)，水鹽代謝略有減弱第12頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12132、甲基：C6上引入甲基，氫化可的松變?yōu)榧诐娔猃?，抗炎作用增?qiáng)，水鹽代謝作用減弱。甲潑尼松龍半合成糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第13頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12143、羥基、甲基：C9上引入氟，C16上引入甲基或C16上引入α-羥基，氫化潑尼松分別變?yōu)榈厝姿珊颓参鼾?，抗炎作用顯著增強(qiáng)，對(duì)糖代謝影響小，幾乎無(wú)水鹽代謝作用，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。地塞米松曲安西龍半合成糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第14頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12154、氟：氫化可的松的9α位引入氟，成為氟氫可的松，抗炎作用提高，水鈉潴留作用也增強(qiáng)。若在6α與9α都引入氟，成為氟輕松，亦然。氟輕松半合成糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第15頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1216第二節(jié)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids,GC）類(lèi)藥物，作用廣泛，與劑量密切相關(guān)。在生理劑量下:GC主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程。如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等生理作用。應(yīng)激劑量下：通過(guò)允許作用，適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化的刺激超生理劑量：除了影響代謝外，還有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量GC會(huì)造成許多不良反應(yīng)，這主要是由于GC對(duì)物質(zhì)代謝的影響造成的。第16頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1217【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】生理量主要影響物質(zhì)代謝1.糖代謝：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑2.蛋白質(zhì)代謝：加速分解，大量可抑制合成3.脂肪代謝：短期無(wú)影響，大量促分解抑合成。久用激活四肢皮下酯酶，升高血脂、脂肪重新分布——滿月臉、水牛背、向心性肥胖（centralobesity)原因：①促進(jìn)糖原異生②使葡萄糖分解減慢③減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用大劑量時(shí)：可誘發(fā)、加重糖尿病。生理意義：應(yīng)激時(shí)充分利用非糖物質(zhì)供能，減少機(jī)體其他組織對(duì)糖的利用，葡萄糖優(yōu)先供CNS使用。部位：胸腺、淋巴腺、肌肉、皮膚、骨大量用藥結(jié)果：可致胸腺淋巴腺萎縮免疫下降、消瘦、皮膚菲薄、骨質(zhì)疏松、傷口難愈合、尿氮↑，負(fù)氮平衡預(yù)防：合用蛋白質(zhì)同化激素，苯丙酸諾龍、雄激素等第17頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12184、核酸代謝影響敏感組織的核酸代謝,誘導(dǎo)合成特異mRNA,促進(jìn)多種功能蛋白質(zhì)及酶蛋白的合成，從而影響物質(zhì)代謝.5、水和電解質(zhì)代謝較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，保鈉排鉀。增加濾過(guò)率、拮抗ADH，產(chǎn)生利尿作用?？梢种柒}、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，甚至引起低血鈣。長(zhǎng)期應(yīng)用可致骨質(zhì)脫鈣，造成骨質(zhì)疏松。【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】第18頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12196、抗應(yīng)激作用阿狄森氏?。阅I上腺皮質(zhì)功能不全綜合癥）的治療基礎(chǔ)【生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響】第19頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1220【藥理作用】1、抗炎作用2、免疫抑制、抗過(guò)敏作用3、抗毒作用4、抗休克作用5、對(duì)血液成分的影響6、中樞作用7、其它作用第20頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12211、抗炎作用特點(diǎn)：（1）作用強(qiáng)大（2）非特異性抗炎（3）抑制炎癥不同階段

炎癥早期：抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張、降低毛細(xì)血管的通透性，可減輕滲出、水腫、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛癥狀；

炎癥后期：可抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。藥理作用第21頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1222炎癥反應(yīng)與糖皮質(zhì)激素抗炎作用的兩重性防御和修復(fù)炎癥

損傷和后遺癥

減輕炎癥反應(yīng)，防止后遺癥抗炎作用

↓防御功能，感染加重?cái)U(kuò)散藥理作用第22頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1223【藥理作用機(jī)制】1、受體機(jī)制-基因效應(yīng)GC受體的結(jié)構(gòu)示意圖基因轉(zhuǎn)錄活化有關(guān)與受體復(fù)合物的轉(zhuǎn)位有關(guān)第23頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1224CBGSGRHSPIP基因效應(yīng)示意圖皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白親免疫蛋白第24頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1225【藥理作用機(jī)制】2、抗炎癥機(jī)制——通過(guò)受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄而抗炎抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：GC誘導(dǎo)產(chǎn)生的脂皮素和調(diào)脂素可以抑制PLA2的活性，減少花生四烯酸的產(chǎn)生釋放，進(jìn)而減少炎癥介質(zhì)如白三烯、前列腺素的釋放，抗炎。還誘導(dǎo)血管緊張素，降解緩激肽，抗炎抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和黏附分子表達(dá)：GC抑制多種白介素、TNFa、干擾素等表達(dá)，使炎癥部位白細(xì)胞浸潤(rùn)減少，通透性降低，抑制纖維增生和淋巴細(xì)胞分化，抗慢性炎癥。抑制NO合成：NO也是炎癥因子之一，可增加滲出、造成水腫和組織損傷。NOS催化NO合成，GC可抑制其表達(dá)。其他因素：第25頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1226【藥理作用】1、抗炎作用2、免疫抑制、抗過(guò)敏作用3、抗毒作用4、抗休克作用5、對(duì)血液成分的影響6、中樞作用7、其它作用第26頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12272、免疫抑制和抗過(guò)敏作用免疫反應(yīng)：是機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化。GC對(duì)免疫系統(tǒng)抑制作用：影響免疫反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)：①抑制巨噬對(duì)抗原的吞噬和處理；②促使人的淋巴細(xì)胞向血液以外的組織移行，迅速減少血液中的淋巴細(xì)胞數(shù)目。小劑量抑制細(xì)胞免疫（T細(xì)胞介導(dǎo)）；大劑量干擾體液免疫（B細(xì)胞介導(dǎo)），抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞的過(guò)程，使抗體產(chǎn)生減少。抑制過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生,減輕病理反應(yīng)而抗過(guò)敏.【藥理作用】第27頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12283、抗休克超大劑量時(shí)抗休克。為抗炎、抑制免疫和抗內(nèi)毒素的綜合結(jié)果，與下列因素有關(guān):①↑心血管對(duì)兒茶酚的敏感性、興奮心臟、↑心肌收縮力；②降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，擴(kuò)張痙攣收縮的血管、使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不能直接中和或滅活內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?zé)o效。

【藥理作用】第28頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12294、其他作用（1）退熱：抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少致熱原釋放有關(guān)（2）對(duì)血液造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血使中性粒細(xì)胞增多，但抑制其游走、吞噬及消化功能，減弱對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)與吞噬活動(dòng)。使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加，凝血時(shí)間縮短。抑制淋巴組織，腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者的淋巴細(xì)胞減少，淋巴組織萎縮?！舅幚碜饔谩康?9頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12304、其他作用（3）骨骼：抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥?？纱龠M(jìn)鈣自尿中排泄，使骨鹽減少發(fā)生骨質(zhì)疏松必須停藥【藥理作用】第30頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12314、其他作用（4）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

能影響認(rèn)知能力及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性（減少腦內(nèi)GABA水平）

可出現(xiàn)欣快、不安、行動(dòng)增多、激動(dòng)、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常。兒童用大劑量時(shí)易發(fā)生驚厥。

【藥理作用】第31頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12324、其他（5）對(duì)胃腸道的作用

可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。由于對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。長(zhǎng)期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。【藥理作用】第32頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1233體內(nèi)過(guò)程吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局部用藥量大可致全身作用。分布：全身分布。入血后10%為游離型，另外90%與血漿蛋白結(jié)合（其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白CBG結(jié)合)；CBG在肝臟合成，性激素可刺激其合成。肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。妊娠期游離GC減少。代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）;肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?第33頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1234體內(nèi)過(guò)程4、排泄：90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。

根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短GC分為：短效<12h：可的松中效12～36h：曲安西龍長(zhǎng)效>36h：地塞米松第34頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1235嚴(yán)重感染替代療法自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾病休克血液病局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用第35頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12361、嚴(yán)重感染目的：消除有害的炎癥、過(guò)敏反應(yīng)，迅速緩解癥狀，防止重要器官的損害，有助于病人渡過(guò)危險(xiǎn)期。適應(yīng)癥：嚴(yán)重中毒性感染伴有休克。無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須在足量使用抗生素的條件下使用；嚴(yán)重的病毒性感染。嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎，緩解癥狀。無(wú)抗病毒作用，一般病毒感染不用（用后感染易擴(kuò)散）滲出型炎癥治療和預(yù)防后遺癥。第36頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12372、替代療法

(replacementtherapy)適應(yīng)癥：急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腎上腺皮質(zhì)危象Addison’s病腦垂體前葉功能減退（ACTH釋放減少）腎上腺次全切除術(shù)后目的:小劑量給藥，維持生理需要。第37頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12383、自身免疫性疾病和過(guò)敏性疾病自身免疫性疾病選用糖皮質(zhì)激素治療有緩解癥狀的作用，停藥后易復(fù)發(fā)。過(guò)敏性疾病應(yīng)用糖皮質(zhì)激素通過(guò)免疫抑制作用，可迅速緩解組織損害和炎癥癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。預(yù)防器官移植的免疫排斥反應(yīng)與其他免疫抑制劑合用效果好第38頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12394.抗休克感染中毒性休克糖皮質(zhì)激素是首選。在有效抗菌治療前提下，及早、短時(shí)間、大量突擊應(yīng)用，在改善微循環(huán)和脫離休克狀態(tài)后，在抗菌藥物停用之前停用。（阿托品，伴高熱和心率快的不用）過(guò)敏性腎上腺素是首選，GCS是次選低血容量補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時(shí)，使用超大劑量（機(jī)制？）心源性應(yīng)針對(duì)病因治療。第39頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12405、其他呼吸系統(tǒng)疾病支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重期，可減輕炎癥、降低氣道高反應(yīng)性、控制哮喘癥狀等。腎臟疾病慢性腎炎和腎病綜合癥首選藥物心血管系統(tǒng)疾病

急癥如嚴(yán)重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等，可加用GC,消除變態(tài)反應(yīng)，抗毒素，改善心功能第40頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12415、其他血液病對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，有較好的療效；對(duì)再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效皮膚、關(guān)節(jié)濕疹、接觸性皮炎、銀屑病1%普魯卡因注射液+醋酸氫可：肌注、關(guān)節(jié)腔注射、穴位注射眼科疾病局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效對(duì)于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥第41頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1242不良反應(yīng)兩大方面：

長(zhǎng)期、大劑量使用引起的不良反應(yīng)停藥反應(yīng)第42頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1243不良反應(yīng)（一）長(zhǎng)期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng)

1、物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂即“醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥”：Cushing綜合癥滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、肌無(wú)力、痤瘡、多毛、浮腫低血鉀、高血壓、糖尿。停藥后可自行消退，必要時(shí)采取對(duì)癥治療，如應(yīng)用降壓藥、降糖藥，給予氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。第43頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1244第44頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1245滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝值?5頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12462、誘發(fā)或加重感染：糖皮質(zhì)激素抑制機(jī)體的防御功能，長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散特別是在原有疾病已使抵抗力降低者如腎病綜合征者更易產(chǎn)生靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散、惡化。必要時(shí)應(yīng)并用抗結(jié)核藥。

不良反應(yīng)第46頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/12473、消化系統(tǒng)并發(fā)癥：可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對(duì)少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。5、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等：多見(jiàn)于兒童、老人、絕經(jīng)期婦女，嚴(yán)重者可有自發(fā)性骨折。也可發(fā)生股骨頸壞死。因抑制生長(zhǎng)激素分泌和造成負(fù)氮平衡，還可影響生長(zhǎng)發(fā)育。對(duì)孕婦偶可引起畸胎。6、其他：精神失常。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。白內(nèi)障青光眼禁用不良反應(yīng)第47頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/1248不良反應(yīng)（二）停藥反應(yīng)1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥：長(zhǎng)期連續(xù)給藥的病人，減量過(guò)快或突然停藥時(shí)，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。少數(shù)患者遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)可發(fā)生腎上腺危象，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時(shí)搶救。腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)的時(shí)間與劑量、用藥期限和個(gè)體差異有關(guān)，停用激素后垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3-5個(gè)月才恢復(fù)；腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反