腫瘤標(biāo)記物臨床意義

關(guān)于腫瘤標(biāo)記物臨床意義腫瘤標(biāo)志物(tumormarkers，TM)

1978年Herberman在美國國立癌癥研究所召開的人類腫瘤免疫診斷會上提出的。腫瘤標(biāo)記物（tumormarker）又稱腫瘤標(biāo)志物，是指特征性存在于惡性腫瘤腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞異常而產(chǎn)生的物質(zhì)，或是宿主對腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，并能反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)的一類物質(zhì)。存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學(xué)、生物學(xué)及化學(xué)的方法檢測。第2頁,共60頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)記物的來源腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如：糖酵解產(chǎn)物、組織多肽抗原、核酸分解產(chǎn)物。分化紊亂的細(xì)胞基因產(chǎn)物，如：異位的ACTH片斷，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎兒同工酶。腫瘤細(xì)胞壞死崩解釋放進(jìn)入血液循環(huán)的物質(zhì)，主要是某些細(xì)胞骨架蛋白成分，如細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原211(Cyfra211)，多胺類物質(zhì)。腫瘤宿主細(xì)胞的細(xì)胞反應(yīng)性產(chǎn)物，如：VCA-Ig-A、EA-Ig-A。第3頁,共60頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)記物發(fā)展的歷史第一階段，1846年～1928年本周蛋白第二階段，1929年～1962年一些激素、酶、同工酶和蛋白在腫瘤發(fā)生時異常，如：異位激素、促性腺激素、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶第三階段，1963年～1975年一些胚胎蛋白性標(biāo)記物，AFP、CEA第四階段，1976年至今單克隆抗體技術(shù)的建立，大量的腫瘤標(biāo)記物涌現(xiàn)出來，如CA15-3、CA125、CA19-9等第4頁,共60頁，2024年2月25日，星期天理想的TM

：特異性高，對腫瘤與非腫瘤鑒別的準(zhǔn)確性可達(dá)100%。敏感性高，能在極早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，不漏診。在體液中的濃度應(yīng)與瘤體大小、臨床分期密切相關(guān)，并可據(jù)此判斷預(yù)后。半衰期短，可根據(jù)其水平的升降監(jiān)測治療效果及腫瘤是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)記物的濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度相關(guān)，可通過定量或定性檢測而協(xié)助腫瘤的分期和預(yù)后的判斷；存在于體液特別是血液中易于檢測。第5頁,共60頁，2024年2月25日，星期天按來源分類腫瘤的特異性標(biāo)記物

僅有某一種腫瘤所產(chǎn)生的特異性物質(zhì)腫瘤輔助標(biāo)記物

在一類組織類型相似而性質(zhì)不同的腫瘤發(fā)生時，其水平都有升高。第6頁,共60頁，2024年2月25日，星期天按性質(zhì)分類胚胎抗原AFP,CEA蛋白類標(biāo)記物鱗癌相關(guān)抗原，β2-M糖類標(biāo)記物CA125,CA153等酶類標(biāo)記物PSA，ALP,NSE等激素類標(biāo)記物HCG基因類標(biāo)記物其他腫瘤標(biāo)記物第7頁,共60頁，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白

（α-Fetoprotein，AFP）

第8頁,共60頁，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白（α-Fetoprotein，AFP）糖蛋白，含590個氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右。在胎兒發(fā)育到六周開始出現(xiàn)，在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。第9頁,共60頁，2024年2月25日，星期天AFP的臨床意義

第10頁,共60頁，2024年2月25日，星期天診斷肝癌在我國60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。正常人血清AFP值為10～30μg/L，凡AFP>500μg/L持續(xù)1個月或AFP>200μg/L持續(xù)2個月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)的證據(jù)參與診斷；低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時間超過2個月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群。當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可取性可達(dá)100％。第11頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

在進(jìn)行肝癌診斷時，應(yīng)排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會高于400μg/L。3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細(xì)胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。第12頁,共60頁，2024年2月25日，星期天缺點對原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果就更差對AFP指標(biāo)陰性，臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項指標(biāo)聯(lián)合檢測，如同時檢測γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢互補(bǔ)，減少漏診第13頁,共60頁，2024年2月25日，星期天療效觀察和預(yù)后的評估若AFP及膽紅素同時明顯升高，病人存活期很短。原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，持續(xù)不降說明療效不佳。

第14頁,共60頁，2024年2月25日，星期天良性病變中的AFP升高升高一般是散在的和暫時的，肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L。第15頁,共60頁，2024年2月25日，星期天AFP在生殖腺腫瘤中的應(yīng)用

精原細(xì)胞瘤無性細(xì)胞瘤卵黃囊瘤絨毛膜上皮細(xì)胞癌畸胎瘤AFPHCG—↑—↑↑——↑——第16頁,共60頁，2024年2月25日，星期天癌胚抗原

（carcinoembryonicantigen，CEA）

第17頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）

妊娠期2個月起存在于胎兒消化系統(tǒng)中，如腸道、胰腺和肝臟中。胎兒出生后其濃度明顯下降。在一些成人腫瘤組織，其中包括胚胎性腫瘤，結(jié)腸、胃、肺、乳腺等癌組織中可出現(xiàn)表達(dá)，并分泌于體液中。第18頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CEA的臨床意義

第19頁,共60頁，2024年2月25日，星期天一、惡性腫瘤的輔助診斷CEA在中晚期腫瘤中的陽性率胰腺癌88～91％肺癌76％結(jié)腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高第20頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CEA的優(yōu)勢

CEA是一個結(jié)腸癌標(biāo)記物，CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用目前被認(rèn)為是對結(jié)腸癌的最佳標(biāo)記物的搭配。在整個直腸癌治療其間，CEA是一個有效的監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)，其敏感性高于X線和直腸鏡。第21頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CEA的局限性只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助。CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查。第22頁,共60頁，2024年2月25日，星期天預(yù)后的評估術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā)。若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度變化隨病情進(jìn)展而升高。第23頁,共60頁，2024年2月25日，星期天伴CEA升高的良性疾病吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉第24頁,共60頁，2024年2月25日，星期天鱗癌相關(guān)抗原

（squamouscellcarcinomaassociatedantigen，SCCAg）

在子宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚癌、頭頸部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道腫瘤中都可見SCCAg升高。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高此外汗液的污染也可引起假陽性結(jié)果。第25頁,共60頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用早期腫瘤SCCAg很少升高，不適用于腫瘤的普查SCCAg在小細(xì)胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高，SCCAg的檢測有助于鑒別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌第26頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

SCCAg在血液中的半衰期僅為數(shù)十分鐘，根治性腫瘤切除后，術(shù)前異常升高可在術(shù)后72h內(nèi)迅速降至正常水平。姑息性切除術(shù)后，SCCAg水平可暫時性下降，但多數(shù)仍高于正常。連續(xù)動態(tài)檢測SCCAg水平可以作為一項監(jiān)測肺及食管鱗癌療效，尤其是檢測手術(shù)療效的敏感指標(biāo)。第27頁,共60頁，2024年2月25日，星期天β2微球蛋白

（β2-microglobulin,β2M）第28頁,共60頁，2024年2月25日，星期天來源β2M是人體有核細(xì)胞，主要是漿細(xì)胞，產(chǎn)生的一種由100個氨基酸組成的單鏈多肽低分子蛋白。體內(nèi)來源于人體間質(zhì)上皮和造血系統(tǒng)的正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均能合成β2M。第29頁,共60頁，2024年2月25日，星期天在相關(guān)腫瘤中的應(yīng)用淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等中升高尤為明顯檢測腦脊液中的β2M的水平有助于對腦膜白血病的診斷在78％的膽管癌、53％的原發(fā)性肝癌、48％的胃癌、45％的大腸癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可見有升高在一些非腫瘤性疾患如腎臟疾病、肝炎、肝硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一些傳染病中也可見有β2M的升高。第30頁,共60頁，2024年2月25日，星期天糖類由哺乳動物上皮細(xì)胞分泌的大分子量粘蛋白，如：CA125、CA15-3、CA549、CA27-29。其中CA15-3、CA549、CA27-29是異構(gòu)體，都是乳腺癌的腫瘤標(biāo)記物唾液酸巖藻糖的衍生物如：CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242，可作為消化道腫瘤、胰腺癌的標(biāo)記物。第31頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CA-125在卵巢診斷中的應(yīng)用80～90％的卵巢上皮癌中CA-125可明顯升高子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌、輸卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明顯升高粘液性卵巢癌患者的陽性率則較低CA-125在卵巢包塊良惡性的鑒別上特別有價值，敏感度為78％、特異性95％、陽性預(yù)測價值82％、陰性預(yù)測價值91％。CA-125和CEA聯(lián)合測定，計算兩者比值，可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性。第32頁,共60頁，2024年2月25日，星期天其他應(yīng)用非卵巢癌類的惡性腫瘤，如胰腺、肝、胃、腸、子宮、和乳腺癌癥患者中CA-125的陽性率可分別高達(dá)73％、70％、53％、27％、22％和20％。然而CA-125血清濃度輕微上升還可見于1％健康婦女，3～6％的良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期起始3個月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、子宮肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。應(yīng)注意排除。第33頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CA19-9

為唾液酸化的Ⅰ型乳糖系巖藻五糖，有六個糖基組成正常在胰腺導(dǎo)管、膽道、胃、腸、子宮內(nèi)膜和涎腺上皮細(xì)胞中均有表達(dá)第34頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CA19-9的應(yīng)用CA19-9的器官特異性不強(qiáng)在各種腺癌特別是消化系統(tǒng)的惡性腫瘤如：71～93％胰腺癌、67％肝膽管癌、40～50％胃癌、30～50％肝癌、30％直腸癌和15％乳腺癌的CA19-9都有升高在急性胰腺炎、膽汁淤積性膽管炎、膽道結(jié)石和肝臟疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超過120kU/L，往往是呈“一過性”升高。第35頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CA19-9在胰腺癌中的應(yīng)用CA19-9在胰腺癌中陽性率最高，常被認(rèn)為是針對胰腺癌的一種腫瘤標(biāo)記物。早期胰腺癌CA19-9敏感性較低，T1期為60.7％、T2期為78.4％檢測胰腺癌的治療效果及術(shù)后復(fù)發(fā)情況

第36頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CA153CA15-3作為乳腺癌的主要標(biāo)記物23％的原發(fā)性乳腺癌和69％轉(zhuǎn)移性乳腺癌可有CA15-3的升高乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，僅有10～20％的病人升高，所以不能用于乳腺癌的早期診斷對晚期病人，當(dāng)CA15-3>100kU/L時，肯定有轉(zhuǎn)移，敏感性高于CEA、TPA。第37頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

80％的胰腺癌、71％的肺癌、68％的乳腺癌、64％的卵巢癌、63％的直腸癌、28％的肝癌中也可見到CA15-3的升高5.5％的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16％）也可見有CA15-3的升高第38頁,共60頁，2024年2月25日，星期天CA50

CA50來自抗直腸腺癌細(xì)胞系（COLO205）抗體是一種廣譜的腫瘤標(biāo)記物廣泛存在于胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮，當(dāng)細(xì)胞惡變時，由于糖基轉(zhuǎn)化酶的失活或胚胎時才活躍的某些轉(zhuǎn)化酶被激活，造成細(xì)胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)的性質(zhì)改變而形成CA50。第39頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

41～71％的食管癌、41～71％的胃癌、58～70％的膽管癌、14～78％的肝癌和80～97％的胰腺癌都可見有CA50的升高。診斷直腸癌的陽性率與病情的分期密切相關(guān)，DukeA期19～43％、B期30～59％、C期和D期為53～73％的病人可出現(xiàn)CA50陽性在一些消化系統(tǒng)的良性病變，如膽管和胰管炎癥、結(jié)石以及肝病中常見異常升高。CA50和CA19-9具有互補(bǔ)作用，同時測定可以提高檢測的特異性和敏感性。第40頁,共60頁，2024年2月25日，星期天前列腺特異性抗原

（prostatespecialantigen，PSA）

分子量約為34000含糖7％的糖蛋白分子由240個氨基酸組成具有蛋白酶的活性，和緩激肽家族的絲氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似第41頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

正常人PSA主要存在于精液中，其濃度（0.5～5.5g/L）約為血清（<0.4μg/L）的100萬倍，每克前列腺癌組織可使血清中PSA升高3μg/L，每克增生的列腺組織可使血清中PSA升高0.3μg/L。第42頁,共60頁，2024年2月25日，星期天血清中總PSA（t-PSA）包括兩種較少的是游離型PSA（f-PSA），半衰期0.75～1.2小時大量存在的是復(fù)合型PSA（c-PSA），半衰期約2～3天，前列腺癌成功治療后，高濃度的PSA降到正常值約需2～3周。第43頁,共60頁，2024年2月25日，星期天PSA在前列腺癌各期的濃度范圍前列腺肥大10.02±8.97μg/L；前列腺癌，A期9.39±8.09μg/L、B期17.45±8.83μg/L、C期55.14±51.65μg/L、D期118.92±50μg/L。一些分化較差的前列腺癌中PSA結(jié)果常不太可靠，與前列腺酸性磷酸酶（PACP）同時檢測，以提高診斷的準(zhǔn)確率。第44頁,共60頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用：早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌臨床分期和預(yù)后的判斷監(jiān)測前列腺癌的復(fù)發(fā)

第45頁,共60頁，2024年2月25日，星期天堿性磷酸酶

（alkalinephosphatase，ALP）正常存在于肝臟、胎盤和骨組織異?？梢娪谠l(fā)及繼發(fā)性肝癌、膽管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤可分成胎盤型、小腸型和肝型3種同工酶ALP與其同工酶相結(jié)合，可提高診斷的敏感性和特異性第46頁,共60頁，2024年2月25日，星期天胎盤型ALP

正常胎盤大量表達(dá)，同時在宮頸、睪丸等組織也可出現(xiàn)不同程度的表達(dá)精原細(xì)胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可觀察到不同程度的異常升高。精原細(xì)胞瘤患者中，80％以上可見胎盤型ALP的升高，僅有20％存在HCG的升高吸煙者胎盤型ALP可比正常人高10倍以上第47頁,共60頁，2024年2月25日，星期天肝型ALP肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中陽性率達(dá)14.3～24.0％肝型ALP協(xié)助判斷肝癌轉(zhuǎn)移較優(yōu)可以作為AFP陰性肝癌診斷的輔助指標(biāo)第48頁,共60頁，2024年2月25日，星期天骨型ALP（BALP）大多出現(xiàn)在有骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者中，尤其是見于某些高鈣型的腫瘤患者單獨測定ALP在腫瘤早期很難反映腫瘤的轉(zhuǎn)移。如，單獨測定骨型ALP無法區(qū)分正常人、前列腺肥大和前列腺癌對于晚期骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌具有重要的診斷價值。ALP急劇升高常意味著成骨細(xì)胞的破壞；ALP緩慢升高意味著溶骨性損傷，常見于乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移第49頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

NSE在淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞、腎上皮細(xì)胞以及Ⅱ型肺上皮細(xì)胞中也有表達(dá)在小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中常可見有異常過量的表達(dá)在Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可有表達(dá)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）第50頁,共60頁，2024年2月25日，星期天臨床意義有：用于小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估NSE對小細(xì)胞肺癌的敏感度為80％，特異性為80～90％用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷、鑒別診斷、療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估，NSE對兒童型神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽性率為90％作為精原細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)記，68.7%的轉(zhuǎn)移性精原細(xì)胞瘤患者在行睪丸切除術(shù)前血清NSE水平可見升高第51頁,共60頁，2024年2月25日，星期天人絨毛膜促性腺激素

HCG早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標(biāo)記物100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌β-HCG異常升高，可達(dá)100萬IU/L70％的非精原細(xì)胞性睪丸癌β-HCG低度升高（常和AFP同時升高）10％的精原細(xì)胞瘤β-HCG也有升高。第52頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者中也可見有HCG輕度升高肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見有升高此外，由于β-HCG無法穿過血腦屏障，所以一旦腦脊液中出現(xiàn)β-HCG，并且和血清中β-HCG的比例超過1：60，常預(yù)示著出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移第53頁,共60頁，2024年2月25日，星期天多種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用腫瘤標(biāo)記物的現(xiàn)實：1.腫瘤標(biāo)記物非常之多2.單個標(biāo)記物的敏感性或特異性偏低，不能滿足臨床要求。3.理論上和實踐上都提倡一次同時測定多種標(biāo)記物，以提高敏感性和特異性