自身免疫疾病藥物行業(yè)市場分析

自身免疫疾病藥物行業(yè)市場分析一、自身免疫疾?。盒枨笃惹械那|市場1.1流行病學(xué)數(shù)據(jù)：疾病種類眾多、患者規(guī)模龐大自身免疫疾病是由于機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，從而引發(fā)自身組織損害所導(dǎo)致的疾病。自免疾病通常包含約100種不同的疾病，可以分為兩大類型：累及全身的系統(tǒng)性自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；以及影響皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、消化系統(tǒng)等等，亦可同時影響多個器官或組織，如銀屑病、特異性皮炎、各類關(guān)節(jié)炎等等。自免疾病具有患者人群龐大、需長期服藥的特點：1）全球自免患病人群總數(shù)預(yù)計5億以上，我國主要自免疾病患者近4000萬人。根據(jù)對于常見的自免疾病的統(tǒng)計，全球自免疾病的患病率約5-8%，是繼癌癥和心血管疾病外第三大慢性病。根據(jù)健康界及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，特異性皮炎（約2-5%）、銀屑?。s2-3%）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（約0.5-1%）等疾病發(fā)病率較高。我國自免患者基數(shù)龐大，其中，2021年中重度特異性皮炎患者約1900萬人，銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者人數(shù)分別約664及600萬人。2）疾病目前難以完全根治，患者需要長期甚至終身用藥。以銀屑病治療為例，小分子藥物年治療費用約4萬元，生物制劑類藥物年治療費用約2-4萬元。我們認(rèn)為，由于龐大的患者基數(shù)以及尚未被滿足的臨床需求，自免疾病將為醫(yī)藥行業(yè)帶來機(jī)遇和挑戰(zhàn)。1.2全球市場空間廣闊的最大疾病市場之一自免疾病藥物在全球擁有超千億美元的總規(guī)模。根據(jù)弗若斯特沙利文公司的測算，2022年全球自免疾病藥物市場規(guī)?？傮w預(yù)計達(dá)到1323億美元，其中生物藥市場為964億美元，占比72.9%。預(yù)計至2030年，全球市場可以達(dá)到1767億美元，其中生物藥市場為1450億美元，占比82.1%。對比來看，2023年全球抗腫瘤藥物市場的總規(guī)模為2398億美元。從市場規(guī)模的角度而言，自免有希望成為繼腫瘤藥物之后的下一大市場，受到bigpharma和biotech的高度重視。自免疾病藥物全球銷售額貢獻(xiàn)位列第三，僅次于腫瘤與感染。從2022年全球TOP100藥物銷售情況來看，共18款自免疾病藥物進(jìn)入TOP100榜單，銷售額共計861.7億美元，占總銷售額約18%。由于自免類疾病患者通常生存期較長，同時用藥人群基數(shù)巨大，長期以來自身免疫及炎癥藥物全球銷售額貢獻(xiàn)位居前列。2022年新冠疫情流行，因此新冠相關(guān)藥物及疫苗銷售額提升帶動傳染病領(lǐng)域銷售額第一，我們認(rèn)為，隨著全球新冠疫情逐步走向平穩(wěn)，自免藥物的銷售額占比有望進(jìn)一步上升。自免疾病領(lǐng)域誕生了多款明星產(chǎn)品，部分藥物增速迅猛。2022年全球銷售額TOP100的藥物中，包括多個自免明星藥物，如艾伯維的修美樂（212.37億美元）、強(qiáng)生的Stelara（97.23億美元）、賽諾菲的Dupixent（86.81億美元）、羅氏的Ocrevus（63.27億美元）等等。其中多款藥物銷售額增速亮眼，值得關(guān)注。2022年治療銀屑病的藥瑞莎珠單抗、烏帕替尼與治療特應(yīng)性皮炎度匹魯單抗快速放量，增速分別為75.7%，52.8%和57.4%。1.3尚未被滿足的臨床需求巨大，中國市場崛起在即自免疾病創(chuàng)新藥在中國目前處于起步到高速發(fā)展的過渡階段，2020-2025年復(fù)合增速28.1%。根據(jù)弗若斯特沙利文公司數(shù)據(jù)，2020年中國自身免疫疾病藥物市場總規(guī)模為25億美元，其中生物藥市場規(guī)模為6億美元，占市場規(guī)模比例約23.8%。預(yù)計到2025年，我國自免藥物市場總規(guī)?？蛇_(dá)到87億美元，其中大分子生物藥的市場規(guī)?？蛇_(dá)到48億美元。我國自免藥物正處于快速起步階段，2020-2025年復(fù)合增速達(dá)28.1%。以我國部分主要自免疾病為例，強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病等治療領(lǐng)域單一市場規(guī)模在2022年分別為17億、14億美元，已達(dá)百億元規(guī)模，但各類自免及炎癥疾病仍存在大量的未被滿足的臨床需求。1.3.1根本動力在于尚未被滿足的臨床需求巨大首先，自免疾病難以徹底根治，傳統(tǒng)療法療效有限。多數(shù)自免疾病的病因并不完全明確，且病情發(fā)作與緩解往往交替進(jìn)行，這使得自免疾病使用目前治療手段難以根治。傳統(tǒng)的治療方式對于病情嚴(yán)重的患者療效有限，且在長期使用中副作用較大。相較而言，靶向藥物可以選擇性地抑制免疫系統(tǒng)，從而可以適當(dāng)減少副作用的產(chǎn)生，起效更快。但是，一些患者（約40%）對TNF-α單抗具有耐藥性，從而導(dǎo)致藥物對于疾病的控制有限。我國目前對于銀屑病等自免疾病的指南中，對于中重度患者依然推薦傳統(tǒng)療法，結(jié)合部分選擇性免疫抑制劑。其次，當(dāng)前上市的免疫抑制劑僅針對部分適應(yīng)癥，仍有大量自免疾病缺乏上市藥物。從已上市的主要自免藥物來看，其適應(yīng)癥分布較為集中，主要聚焦于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、腸胃疾病等幾個領(lǐng)域。自免領(lǐng)域共包含100余種不同疾病，因此，自免領(lǐng)域仍有大量適應(yīng)癥缺少上市藥物，未被滿足的臨床需求巨大。第三，自免疾病之間存在共患率，新藥或老藥可開發(fā)的適應(yīng)癥范圍都很大。越來越多的文獻(xiàn)表明，自免疾病之間并不完全獨立，即患某種自身免疫病的人，更容易患上第二種自身免疫病。柳葉刀雜志發(fā)表了一項基于22萬人的大樣本研究顯示，19種自身免疫病的共病率為10.2%。例如，根據(jù)JournalofCrohn'sandColitis發(fā)布的一項調(diào)查，在銀屑病患者中，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的患病率分別為0.7%和0.5%，克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的存在與銀屑病具有一定相關(guān)性。以修美樂為例，其首次上市時間為2002年獲批治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，截至目前在全球共獲批了15個適應(yīng)癥，包含風(fēng)濕免疫、皮膚、兒科以及眼科領(lǐng)域。在中國共獲批六個適應(yīng)癥（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥、強(qiáng)直性脊柱炎適應(yīng)癥、中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥、中至重度活動性克羅恩病和非感染性中間、后、全葡萄膜炎），其藥物應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。因此，基于免疫系統(tǒng)相關(guān)通路之間的相互影響的特點，一款免疫藥品往往可以擁有多個適應(yīng)癥，不論是在研藥物或是已上市藥物，都有望通過拓寬藥品的適應(yīng)癥范圍打開銷售空間天花板。1.3.2政策端推動藥物滲透率提升與美國市場對比來看，我國生物藥滲透率與美國相比仍有較大差距。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)美國2020年的自免藥物市場規(guī)模為769億美元，而中國市場由于正處于起步發(fā)展階段，市場規(guī)模與美國差距較大。此外，生物藥物在自免藥物市場中比重逐漸增加，生物制劑已取代小分子藥物成為治療自身免疫性疾病的主要藥物，但其在中國的滲透率仍然較低。2020年美國自免藥物市場中生物藥物占比為68.6%，但在中國市場僅為23.8%。以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎為例，2012年美國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用生物藥物的的滲透率約為50.7%，而2017年我國患者的生物藥物滲透率僅有8.3%。醫(yī)保政策降低藥品價格，提升可及性和市場空間。在自免疾病藥品進(jìn)入醫(yī)保之前，其價格讓普通消費者難以企及。隨著各類藥品相繼進(jìn)入醫(yī)保，藥品的價格相比之前有大幅度下降，提升了藥品的可及性。這將在未來促進(jìn)自免行業(yè)創(chuàng)新藥的宣傳和市場普及，提升自免創(chuàng)新藥的滲透率，擴(kuò)大市場空間。以TNF-α靶點藥物為例，自免行業(yè)銷量冠軍修美樂最初在國內(nèi)價格為7,600元/支，2019年艾伯維主動調(diào)低修美樂價格，由7600元/支下調(diào)至3160元/支，降價幅度近60%。2019年底醫(yī)保談判中，修美樂再次降價，以1,290元/支進(jìn)入醫(yī)保，降幅約59%，治療年費為3.4萬元，大幅度降低了患者的承受壓力。1.3.3新劑型、新療法、新適應(yīng)癥不斷催化，有望迎來發(fā)展機(jī)遇劑型、療法或適應(yīng)癥方面的突破成為趨勢，下一代產(chǎn)品在不遠(yuǎn)前方。在劑型方面，口服或者涂抹小分子抑制劑值得關(guān)注。例如FDA批準(zhǔn)ArcutisBiotherapeutics的羅氟司特乳膏，該藥物為治療銀屑病的PDE4抑制劑，由于外用劑型易于涂抹并迅速吸收，成為現(xiàn)有療法之外的新選擇。PDE4抑制劑可以減少TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，由此治療和緩解自免疾病。臨床數(shù)據(jù)表明該靶點可以有效改善銀屑病等自免皮膚病的瘙癢問題，減少對皮膚的刺激。更重要的是，口服或者涂抹的小分子抑制劑可以大大提高患者依從性，新的劑型有望切實解決部分患者的臨床需求。在療法方面，企業(yè)針對目前單抗的痛點，積極研發(fā)雙抗、三抗、細(xì)胞療法等應(yīng)用于自免領(lǐng)域；在適應(yīng)癥方面，企業(yè)期望在一些罕見病自免疾病中尋求突破：雙特異性融合蛋白雙特異性單克隆抗體Bimekizumab靶向兩種細(xì)胞因子IL-17A和IL-17F，由于二者都參與銀屑病的炎癥過程，因此通過靶向兩個靶點的療效相較于僅針對IL-17A的藥物更突出：第16周Bimekizumab治療組中患者100%PASI評分改善比例為61.7%，顯著優(yōu)于司庫奇單抗治療組的48.9%。而且，Bimekizumab給藥頻率更低，為每8周一次，可提高患者依從性。Bimekizumab于2021年獲批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。類似地，Lzokibep是一種新型的雙特異性融合蛋白，可有效靶向IL-17A和血清白蛋白。Lzokibep的設(shè)計還克服抗體類藥物的局限性。其分子量僅為18.6KDa，是普通抗體的約1/8，對IL-17A的表觀親和力是典型IL-17A抗體的大約1000倍。CAR-T療法與單抗相比，CAR-T細(xì)胞可以增殖、運輸?shù)搅馨徒M織或靶器官，并發(fā)展成記憶群體，可以防止致病淋巴細(xì)胞的再次出現(xiàn)。因此，CAR-T細(xì)胞治療或只需要單一劑量就能達(dá)到持久的治療效果。目前，CAR-T療法已被應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡（PV）、自身免疫性腦脊髓炎等自免疾病中。例如，馴鹿生物與信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)伊基侖賽，是一款全人源BCMA嵌合抗原受體（CAR）自體T細(xì)胞注射液。伊基侖賽已獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，目前正在開展自免領(lǐng)域的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的臨床試驗，這是首個在中國遞交CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的臨床試驗申請，也是全球第一個CAR-T治視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床試驗申請。納米抗體納米抗體相比單克隆抗體在生產(chǎn)、結(jié)構(gòu)、溶解度以及對pH和溫度范圍的耐受性方面具有優(yōu)勢，成為藥企想要尋求突破的重要領(lǐng)域。MoonLake公司的納米三抗Sonelokimab靶向IL-17A、IL17F和人血清白蛋白VHH，其分子量為40KDa，可以通過其分子量小的優(yōu)勢增強(qiáng)組織滲透性，富集至慢性炎癥組織處。已有數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，在連續(xù)治療24周至48周，Sonelokimab對于皮膚清除率優(yōu)于司庫奇尤單抗。當(dāng)靶點庫進(jìn)一步擴(kuò)充時，有望提高針對適應(yīng)癥的療效，解決自免疾病難以根治、患者依從性低等未被滿足的臨床需求?？偟膩碚f，我們認(rèn)為隨著醫(yī)保覆蓋率不斷提升，靶向藥物的普及和滲透率提升，將推動提高創(chuàng)新藥物的可及性，疊加新一代藥品的研發(fā)和迭代，將驅(qū)動我國自免藥物市場規(guī)?？焖贁U(kuò)張，自免疾病的治療將邁上新的臺階。二、主要靶點競爭激烈，何以爭雄？2.1TNF-α：第一代靶點，銷售額至今仍位居前列第一代自免生物藥物靶點。TNF-α，即腫瘤壞死因子-α，是主要由巨噬細(xì)胞分泌的有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，可以通過引起發(fā)熱導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而阻止腫瘤的發(fā)生。同時，該因子可作用于免疫細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。在一些自免疾病的患者體內(nèi)，TNF-α的濃度高于正常水平，其與免疫細(xì)胞結(jié)合后將促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致自免疾病的發(fā)生。誕生“藥王”修美樂，是自身免疫疾病治療的革命性藥物?？筎NF-α單抗是自免單抗藥品的第一代產(chǎn)品，其作為該細(xì)胞因子的抑制劑，降低免疫反應(yīng)和炎癥的影響。TNF-α單抗可覆蓋類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等常見自免疾病，應(yīng)用廣泛，企業(yè)在此靶點的布局管線眾多。修美樂于2003在美國上市，過去20年已累計貢獻(xiàn)了2000億美元以上的營收。從機(jī)制上來說，由于TNF-α單抗可治療的疾病種類多，修美樂憑借不斷拓寬新適應(yīng)癥，打開銷量天花板。2022年，修美樂全球銷量212億美元，繼續(xù)蟬聯(lián)全球銷量第一的藥物。國內(nèi)競爭較為激烈，銷量受到多方面沖擊。目前，中國已經(jīng)有16款TNF-α產(chǎn)品獲批，其中銷量前11種產(chǎn)品占據(jù)總銷量的99%以上，競爭十分激烈。銷量最高的產(chǎn)品為強(qiáng)生的類克和三生國健的益賽普，憑借上市時間早、價格優(yōu)勢等，總銷售額占據(jù)TNF-α市場50%以上。根據(jù)三生國健的年報，2018年中國TNF-α單抗的總規(guī)模在23億左右。經(jīng)過中國近幾年的醫(yī)保談判，大幅提高了其可及性。預(yù)計至2023年TNF-α單抗的市場規(guī)模達(dá)130億元。但是，TNF-α也有其明顯的局限性：一方面明星藥物相繼專利到期后，面臨生物類似物的沖擊，另一方面多種不良反應(yīng)及無反應(yīng)率較高，同一個適應(yīng)癥下正受到新靶點藥物的威脅，導(dǎo)致其銷量增速放緩。2.2JAK：第二代產(chǎn)品迭代升級JAK是一種酪氨酸激酶，細(xì)胞外的細(xì)胞因子與細(xì)胞表面受體結(jié)合后，與受體相連接的JAK被激活，并進(jìn)一步激活STAT蛋白。被激活的STAT蛋白將影響DNA的轉(zhuǎn)錄和基因的表達(dá)。JAK-STAT信號通路的影響十分廣泛，在各類自免疾病中發(fā)揮重要作用。除此之外，JAK的信號通路還可能影響炎癥疾病、癌癥和血液類疾病的進(jìn)程。第一代JAK產(chǎn)品收到FDA“警告”，第二代產(chǎn)品應(yīng)運而生。JAK分子共有三類，分別為JAK1、JAK2和JAK3，不同類型的JAK分子相互配合，負(fù)責(zé)不同的信號通路。其中JAK1可以和三種類型的分子分別組合，影響不同的信號通路。第一代的JAK抑制劑最初于2011年在海外上市。然而，由于第一代靶點的結(jié)合譜系較廣，可以和JAK家族中的多個靶點結(jié)合，同時抑制不同的信號通路，在治愈疾病的同時會影響并不需要治療的其他通路，從而帶來較大的毒副作用。因此，F(xiàn)DA對第一代JAK抑制劑給出黑框警告，并多次延遲審查。為了減少JAK靶向藥物的毒性，各大藥企轉(zhuǎn)而研究特異性高的靶向藥。第二代JAK抑制劑主要是是針對JAK1、JAK3、TYK2及組合抑制劑。靶向JAK特定亞基成為研發(fā)趨勢。相較于第一代JAK抑制劑，第二代的獨特優(yōu)勢主要在于可以選擇性地抑制JAK家族成員，從而實現(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時，維持其它細(xì)胞因子功能不受影響。臨床試驗證明，第二代JAK具有良好的安全性和功效性前景。例如在風(fēng)濕自免領(lǐng)域，艾伯維公司的烏帕替尼展開了針對阿達(dá)木單抗（抗TNF-α單抗）的頭對頭實驗，結(jié)果表明其針對RA關(guān)鍵緩解指標(biāo)的臨床結(jié)果好于阿達(dá)木單抗，且安全性相當(dāng)。此外，針對TNF-α不耐受或不應(yīng)答的患者，JAK抑制劑可作為后線補(bǔ)充。待安全性得以明確后，可獲得前線推薦。未來國產(chǎn)的JAK抑制劑的研發(fā)進(jìn)展及適應(yīng)癥布局值得關(guān)注。國內(nèi)即將上市的國產(chǎn)藥物包括第一代JAK抑制劑澤璟制藥的杰克替尼，以及第二代JAK抑制劑恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼，二者目前均已進(jìn)入NDA階段。此外，還有諾誠健華的TYK2抑制劑ICP-332、迪哲醫(yī)藥的第二代JAK抑制劑戈利昔替尼的關(guān)鍵適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床II期階段。我們認(rèn)為，國內(nèi)企業(yè)通過適應(yīng)癥的差異化布局，以及安全性上的優(yōu)化突破，有望實現(xiàn)國產(chǎn)產(chǎn)品上市后的快速放量。2.3白介素：在銀屑病領(lǐng)域迅速崛起白介素是免疫調(diào)節(jié)的靶點大家族，對銀屑病的形成有重要影響。在機(jī)體免疫和炎癥相關(guān)的信號通路中，白介素家族協(xié)同刺激naiveＴ細(xì)胞分化成不同功能的輔助型Ｔ細(xì)胞，包括Th1、Th2等。Th1、Th2細(xì)胞間存在非常精密的平衡調(diào)節(jié)，平衡被打破會引起異常的免疫應(yīng)答,導(dǎo)致疾病發(fā)生?？蚣苤悦獍捉樗胤肿釉诓煌愋偷拿庖吆脱装Y反應(yīng)中起到重要作用，多種白介素的協(xié)同作用可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在自免領(lǐng)域，白介素靶向藥物最主要針對的適應(yīng)癥是銀屑病。自免行業(yè)新秀，在銀屑病領(lǐng)域頭對頭擊敗TNF-α單抗?？捎糜谧悦庑袠I(yè)的白介素靶點主要包括IL-17、IL-23和IL-6。白介素相關(guān)的自免藥物包括靶向IL-6的托西利珠單抗、靶向IL-12/23的烏司奴單抗、靶向IL-17A的司庫奇尤單抗和靶向IL-23的古塞奇尤單抗。根據(jù)《中國銀屑病生物制劑治療指南（2021）》，對于患有心衰等高風(fēng)險因素的銀屑病患者，IL-17A拮抗劑和IL-12/23拮抗劑的安全性優(yōu)于TNF-α拮抗劑。IL-172019年以來，國內(nèi)共上市了3款I(lǐng)L-17靶點抗體藥物：司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗。由于IL-17靶點抗體藥物對斑塊狀銀屑病、對中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎有著良好的治療效果，在全球銷量實現(xiàn)快速增長。司庫奇尤單抗作為首個獲批上市的IL-17藥物，憑借其先發(fā)優(yōu)勢和不斷拓寬的適應(yīng)癥，2022年實現(xiàn)全球47.88億美元的銷售額，其中中國實現(xiàn)6.01億美元。此外，UCB的Bimekizumab作為首個治療中重度斑塊狀銀屑病的IL-17A/F雙重抑制劑也值得關(guān)注，該藥物目前已經(jīng)申報在國內(nèi)上市，2022年實現(xiàn)全球0.35億歐元的銷售額，相較2021年銷售額400萬歐元增速強(qiáng)勁。截至目前，國內(nèi)IL-17靶點藥物適應(yīng)癥以銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎為主。進(jìn)度居前的為智翔金泰的GR1501和恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗，二者分別于今年3月和4月提交上市申請。IL-12/23目前全球有四種IL-23抗體藥物獲批，分別為烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、替拉珠單抗及瑞莎珠單抗，22年全球共實現(xiàn)銷售額176億美元以上。其中3款藥物已在中國獲批，瑞莎珠單抗在國內(nèi)的上市申請已獲批受理?？紤]到IL-12/23在銀屑病領(lǐng)域的突出療效，國內(nèi)銀屑病患者人數(shù)眾多，看好國產(chǎn)藥物在國內(nèi)的快速放量?？捣缴锏腁K101/依若奇，用于治療中重度銀屑病NDA已于2023年8月獲NMPA受理，系首款國產(chǎn)IL-12/IL-23單抗藥物。2.4BlyS：引領(lǐng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療進(jìn)入新階段免疫調(diào)控的關(guān)鍵因子，重點治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。BLyS對B淋巴細(xì)胞的增生和T淋巴細(xì)胞的成熟具有促進(jìn)作用，可通過對于BLyS的抑制達(dá)到治療多種自身免疫性疾病的目的。由于B細(xì)胞作為自身免疫性疾病最重要的效應(yīng)細(xì)胞之一，靶向B細(xì)胞相關(guān)靶點的藥物成為藥企研發(fā)的熱門領(lǐng)域。2019年之前中國SLE藥物全部為化學(xué)藥物，2019年7月，第一個治療SLE的生物制劑貝利尤單抗在中國獲批上市，從此開啟了國內(nèi)SLE治療的新階段。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2022年中國SLE治療藥物市場達(dá)到約4.5億美元，預(yù)計到2030年，市場規(guī)模將達(dá)到34.3億美元。泰它西普競爭格局優(yōu)異，覆蓋適應(yīng)癥管線眾多且療效較好，未來可期。目前，全球以及國內(nèi)上市的BLyS靶點的藥物有GlaxoSmithKline的貝利尤單抗和榮昌生物的泰它西普兩款產(chǎn)品，因此榮昌生物的泰它西普的競爭格局較好。根據(jù)公司公告，泰它西普有多個適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)行至臨床III期，預(yù)計未來將集中兌現(xiàn)。根據(jù)泰它西普和貝利尤單抗的臨床結(jié)果對比，泰它西普的療效和安全性與貝利尤單抗相當(dāng)。三、國內(nèi)藥企如何突圍？3.1三生國?。豪吓瓶贵w藥物研發(fā)公司，營收或?qū)⒂瓉磙D(zhuǎn)折創(chuàng)新藥開發(fā)產(chǎn)業(yè)化全流程完備，專注免疫相關(guān)疾病。三生國健專注于抗體藥物的開發(fā)，公司最早成立于2002年，2005年上市的TNF-α抑制劑益賽普是自免行業(yè)國產(chǎn)大分子抗體藥物的領(lǐng)先產(chǎn)品。公司目前具有完備的從藥物開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化到商業(yè)化的全流程體系，構(gòu)建了創(chuàng)新型抗體藥物的多個技術(shù)平臺。目前的管線覆蓋自身免疫性疾病、腫瘤、眼科等重點疾病治療領(lǐng)域。2023年與沈陽三生制藥合作并將其腫瘤和眼科管線的部分知識產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓后，更多精力將集中于自免疾病。益賽普為三生國健的營收作出主要貢獻(xiàn)，2023有望實現(xiàn)營收回暖。三生國健目前的營收由益賽普(TNF-α單抗)、健尼哌（CD25單抗）、賽普汀（HER2單抗）以及CDMO板塊組成。其中益賽普的占比最大，2022年仍占有65%的比重。2022年由于市場競爭加劇，國內(nèi)患者就診率降低，對于以門診處方為主的慢病治療藥物益賽普造成不利影響，導(dǎo)致益賽普的銷售額下滑。2023年上半年，益賽普水針獲批，將很大程度提升患者用藥的便利性，進(jìn)而提升其依從性，有望提升未來銷售額。乳腺癌明星產(chǎn)品，賽普汀持續(xù)放量。伊尼妥單抗賽普汀是2020年上市的一款抗HER2大分子藥品，是國家863計劃、國家重大新藥創(chuàng)制項目以及上海市重點科技攻關(guān)項目，亦為優(yōu)先審評品種。于2020年首次被納入《國家醫(yī)保目錄》，已被納入多項診療指南和專家共識，可作為晚期乳腺癌患者全程抗HER2治療的基礎(chǔ)藥物。目前賽普汀覆蓋的醫(yī)院終端數(shù)量超過1300家，上市以來銷售額不斷增長，2022年年報報告期內(nèi)，賽普汀的銷售收入同比增加138.14%。人源化健尼哌降低免疫原性，銷售額逐年上升。公司第二款產(chǎn)品健尼哌是目前國內(nèi)唯一獲批上市的人源化抗CD25單抗，作為人源化抗CD25單抗，與同類競品相比免疫原性更低且安全性更高。在公司的經(jīng)營和推廣下，健尼哌的收入一直在穩(wěn)定上漲，2022年度健尼哌收入同比增長45.43%。深耕自免領(lǐng)域，未來有望密集提交NDA。在自免領(lǐng)域，公司目前擁有5款自主研發(fā)產(chǎn)品，其中4款處于臨床階段。根據(jù)公司公告披露，608將在2023年有望完成臨床III期試驗，611、613預(yù)計在2023年將啟動臨床III期試驗。我們認(rèn)為，未來公司在研管線有望密集提交NDA，在研產(chǎn)品將進(jìn)入兌現(xiàn)階段。608療效突出，有望迭代和補(bǔ)充TNF-α單抗。三生國健的IL-17單抗608目前處于臨床III期，研發(fā)進(jìn)度居前，僅次于恒瑞和智翔金泰。此外，根據(jù)公司公告的臨床二期試驗數(shù)據(jù)顯示，三生國健的608管線對于銀屑病具有良好的治療效果和安全性，其未來的銷售前景可有樂觀預(yù)期。3.2智翔金泰：把握迭代機(jī)遇，開創(chuàng)未來前景擁有全流程覆蓋的創(chuàng)新藥開發(fā)系統(tǒng)，在自免領(lǐng)域的新一代靶點賽道中排位前列。智翔金泰是一家擁有創(chuàng)新藥開發(fā)能力的生物醫(yī)藥公司，公司擁有單抗藥物開發(fā)和雙抗藥物開發(fā)兩大技術(shù)平臺，以及重組抗體藥物工藝開發(fā)平臺?；谏鲜銎脚_，公司開發(fā)了多款單抗和雙抗藥物，重點布局自免、抗感染和抗腫瘤三大領(lǐng)域。在自免領(lǐng)域，智翔金泰擁有抗IL-17A單抗賽立奇單抗，以及抗IFNAR1單抗GR1603兩款重點產(chǎn)品。賽立奇單抗（GR1501）是首個提交NDA的國產(chǎn)IL-17A單抗，用于治療中重度斑塊狀銀屑病，同時中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎處于臨床III期，狼瘡性腎炎處于臨床I期。臨床III期數(shù)據(jù)達(dá)到主要終點，表明賽立奇長期用藥可維持高療效，同時由于賽立奇單抗是全人源抗體，具有良好的安全性。作為國內(nèi)第一梯隊的IL-17A產(chǎn)品，預(yù)計于2024年獲批上市，上市后銷量可期。此外，賽立奇單抗在治療中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的II期試驗結(jié)果顯示，其對比安慰劑在第16周的ASAS20應(yīng)答率明顯提升，實驗組72.5%-77.5%VS安慰劑組52.5%，表明其具有治療該適應(yīng)癥的療效。根據(jù)公司公告，目前已完成臨床III期入組，預(yù)計24Q2完成試驗并提交上市申請。GR1603是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新靶點IFNAR1單抗中進(jìn)度第一的國產(chǎn)管線。IFNAR是I型干擾素受體，當(dāng)其與I型干擾素結(jié)合后，可激活下游的JAK-STAT信號通路，從而激發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)。GR1603可以與IFNAR結(jié)合，避免其與IFNα等I型干擾素結(jié)合，并誘導(dǎo)細(xì)胞表面的IFNAR1內(nèi)化，從而減輕自免疾病的病癥。該管線可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等與IFN/IFNAR信號通路有關(guān)的自免疾病。中國目前還沒有該靶點相關(guān)的產(chǎn)品上市，在該靶點相關(guān)的管線中，GR1603處于臨床II期，進(jìn)度排名第二，僅次于阿斯利康的阿尼魯單抗。系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥目前有針對BLyS靶點的貝利尤單抗和泰它西普兩款生物制劑產(chǎn)品，從非頭對頭的試驗數(shù)據(jù)來看，GR1603有效性突出，安全性良好。3.3澤璟制藥：JAK靶點的國產(chǎn)領(lǐng)頭羊，覆蓋多種適應(yīng)癥在自免疫領(lǐng)域，澤璟制藥的主要產(chǎn)品為泛JAK抑制劑杰克替尼（JAK1/2/3）。澤璟制藥同時具備生產(chǎn)小分子創(chuàng)新藥和大分子生物藥的能力，擁有小分子藥物研發(fā)以及產(chǎn)業(yè)化平臺、重組蛋白新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺，以及雙/三靶點抗體技術(shù)平臺三大核心平臺。澤璟制藥重點布局的領(lǐng)域包括癌癥、自身免疫、抗凝血以及膽管炎。公司的自免產(chǎn)品杰克替尼擁有片劑和乳膏兩種劑型，乳膏中的分子主要作用于皮膚，可以降低口服劑帶來的毒性便于患者使用，提高患者依從性。目前，我國尚未有JAK抑制劑的乳膏劑型。杰克替尼的適應(yīng)癥布局廣泛，最快管線目前已經(jīng)進(jìn)入NDA/BLA階段。杰克替尼有望解決JAK靶點最重要的安全性問題。將杰克替尼與2017年在中國上市的老牌泛JAK抑制劑蘆可替尼進(jìn)行對比，杰克替尼的不良事件發(fā)生頻率低于蘆可替尼，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，杰克替尼的安全性有一定保證。填補(bǔ)斑禿領(lǐng)域空白，中重度斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡構(gòu)成多樣化應(yīng)用。目前，僅有巴瑞替尼擁有斑禿適應(yīng)癥，杰克替尼是斑禿適應(yīng)癥管線排名最靠前的國產(chǎn)JAK抑制劑。此外，在自免領(lǐng)域，杰克替尼還擁有中重度斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎和系統(tǒng)紅斑狼瘡等多種適應(yīng)癥，具有廣闊的適應(yīng)癥開拓前景。3.4恒瑞醫(yī)藥：醫(yī)藥行業(yè)龍頭企業(yè)，自免板塊布局三大靶點銷售能力強(qiáng)勁，研發(fā)投入高，管線布局豐富，恒瑞提供強(qiáng)大的平臺支持。恒瑞作為醫(yī)藥行業(yè)的頭部企業(yè)，公司在新藥研發(fā)方面不斷推進(jìn)，已成國內(nèi)創(chuàng)新藥資產(chǎn)最豐富企業(yè)之一。通過自主研發(fā)，自2011年以來已經(jīng)有11款創(chuàng)新藥在國內(nèi)獲批上市，每條管線均為1類新藥上市，不同程度地滿足了臨床用藥的需求。恒瑞醫(yī)藥擁有強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊，2022年研發(fā)費用48.87億，在同行業(yè)公司中位列前茅。自免領(lǐng)域管線儲備豐富，有望迎來收獲期。恒瑞擁有的管線十分豐富，主要的板塊有抗腫瘤、代謝疾病、風(fēng)濕免疫、心血管疾病、抗感染、眼科、呼吸系統(tǒng)、疼痛管理和腎病，共計138條管線。在風(fēng)濕免疫板塊，恒瑞選擇在IL-17、JAK1、IL-4Rα等經(jīng)典靶點，以及新靶點RORγ、MASP2、TSLP等進(jìn)行布局。夫那奇珠單抗和艾瑪昔替尼進(jìn)度位列國內(nèi)前列，有望快速成為新的重磅產(chǎn)品。夫那奇珠單抗（IL17）與智翔金泰的賽立奇單抗并列國產(chǎn)第一梯隊，目前均處于臨床III期階段。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，夫那奇珠單抗