基質(zhì)相互作用分子1在缺血性腦卒中的研究進展

基質(zhì)相互作用分子1在缺血性腦卒中的研究進展【摘要】基質(zhì)相互作用分子1(STIM1)是鈣池操縱性鈣內(nèi)流(SOCE)的關(guān)鍵成分，通過感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)存儲Ca2+含量以控制質(zhì)膜Ca2+通道的開放與關(guān)閉，進【關(guān)鍵詞】基質(zhì)相互作用分子1;缺血性腦卒中；機制；治療；預(yù)后1(stromalinteractionmolecule1,STIM1)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+感受器，控制著質(zhì)膜中Ca2+通道活性，包括Orai1-3以及瞬時受體電位(transientrecepto的鈣池操縱性鈣內(nèi)流(store-operatedcalciumentry,SOC外Ca2+內(nèi)流的重要途徑。STIM1通過感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+的損耗，結(jié)合質(zhì)膜Orai促進Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致鈣超載[5-6]。越來越多的研究表明，STIM1表達水平在ISSTIM1是一種位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)膜上的單次跨膜蛋白，由N端、單跨膜片段和C端構(gòu)成，其中N端包括EF-hand結(jié)構(gòu)域和SAM結(jié)構(gòu)域，C端包括STIM1-0rai激活域(SOAR)、卷曲狀結(jié)構(gòu)域1(CC1)、抑制結(jié)構(gòu)域(ID)、脯氨酸/絲體形式存在，通過其N端的EF-hand結(jié)構(gòu)域結(jié)合腔內(nèi)Ca2+。當不同的環(huán)境信號激活磷脂酶C(phospholipaseC醇(inositoltriphosphate,IP3)和二酰甘油(diacylglycerol,DAG),隨后IP3迅速擴散至細胞質(zhì)中導(dǎo)致IP3受體的結(jié)合和激活，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放 氧(oxygen-glucosed鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)血管平滑肌細胞高靜息張2]進一步發(fā)現(xiàn)，與正常Wistar大鼠相比，卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(stro制STIM1水平可能減少高血壓動物細胞Ca2+內(nèi)流，降低血管張力、卒中發(fā)生風(fēng)的候選基因，其在第12外顯子內(nèi)發(fā)生一個無義突變(c.1918C>T,p.Arg640X),STIM1表達水平有望減少IS發(fā)生風(fēng)險，然而SHRSP中STIM1表達水平與腦卒中病之一，血小板活化是血栓形成和發(fā)展的主要原因，而細胞內(nèi)Ca2+濃度升高是血小板活化的核心步驟[15]。血小板被激動劑(如膠原、凝血酶等)激活后，通過G蛋白偶聯(lián)受體或血小板免疫受體糖蛋白VI信號通路，介導(dǎo)PLC水解生成IP3被認為是血小板儲存Ca2+耗盡后介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流的主要機制。血小板中的Ca2+主要儲存在致密管狀系統(tǒng)(densetubularsystem質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)，生成的IP3可與DTS表面高表達的IP3受體結(jié)合，促進血小板內(nèi)誘導(dǎo)后的Ca2+反應(yīng)性降低，從而使血小板黏附減少，導(dǎo)致血栓形成受損，且對膠質(zhì)細胞以及構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細胞均可以通過影響自噬進而影響疾病的轉(zhuǎn)歸[20]。目前，細胞自噬對IS轉(zhuǎn)歸的影響具有爭議，可能與疾病的病程和發(fā)生傷，其機制是通過激活蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信而非減少自噬溶酶體降解[20]。可見，S再次緊密聯(lián)系起來，抑制STIM1高表達可通過減少細胞過度自噬對放可激活小鼠皮質(zhì)原代神經(jīng)元中STIM1介導(dǎo)的SOCE,導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)Ca2+超載和凋大鼠中也發(fā)現(xiàn)敲低STIM1可顯著降低神經(jīng)元內(nèi)Ca2+超載并減少缺血性區(qū)神經(jīng)元stress,ERS)介導(dǎo)的，ESR誘導(dǎo)的細胞凋亡途徑是不同于細胞死亡受體(外源性)途徑和線粒體(內(nèi)源性)途徑，轉(zhuǎn)錄激活因子4(ATF4)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強子結(jié)合同源蛋白(CHOP)是其關(guān)鍵蛋白[26-27]。謝文宇等[28]發(fā)現(xiàn)敲低STIM1R誘導(dǎo)的PC12細胞的鈣超載和細胞凋亡，產(chǎn)生和TFR類似的作用；過表達STIM1可以顯著阻斷TFR的神經(jīng)保護作用，促進Ca2+內(nèi)流和細胞凋亡[29]。綜上，SF-kB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Toll樣受體信號通路調(diào)控，其中NF慧等[32]探討了外周血的血小板STIM1與IS嚴管再通后仍有約50%的患者不能獲得功能獨立血清STIM1表達在腦血管支架置入術(shù)后再狹窄診斷的敏感性和特異性分別為87.10%和46.97%,STIM1表達增加可作為預(yù)測患者腦血管支架置入術(shù)后再狹窄的獨立因素[34]。上述數(shù)據(jù)表明，外周血STIM1是判斷IS預(yù)后的一種潛在的良好指標，對盡早篩選IS高危人群和預(yù)后評估具有重要意義，但未來仍需要更多研究預(yù)后評估的重要指標。但是，STIM1與IS的究已證實STIM1在IS后過表達，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載，從而加重神經(jīng)損傷[11,20,25,28-29,35];然而Secondo等[36]和LaRussa等[37]卻發(fā)現(xiàn)，STIM1表的高質(zhì)量研究進一步探究。盡管目前存在少量爭議，但筆者相信STIM1仍是IS[1]JiangY,LiuZ,Limechanismstoneuroprotectivestrategies[J].FrontNeurol.2022,13:1013083.DOI:10.3389/fneur.LPS-inducedinflammationandendoplasmicreticulumstressinepatocytesthroughstore-operatedcalcium[3]LudhiadchA,SharmaR,MurikiA,etal.Rolisinischemicstroke:areview[J].C022,21(1):52-61.DOI:10.2174/1871527320666210212141232.[4]ErcanE,Chungcade[J].CellMolLifeSci:CMLSnalsandintrinsicfiringpropertiesofcer[J].JNeurosci,2017,37(37):8876-8894.DOI:10.1gersArch,2022,474(1):141-153.DOI:10.1007/s00424-021-02636-w.esthetypeIinterferonresponsebyretainingthesignalinSTINGattheendoplasmicreticulum[J].NatImmunol,2019,20(2):152-162.DOI:10.1038/s4159[10]PachecoJ,SampieriA,VacaL.STIM1:thelordoftherinCellCalcium,2023,112:102742.DOI:10.1016/j.ceca.2023.102742.ulatecerebralvasoconstrictionandypertensivecerebrovascularspasm[J].Hyp94-1904.DOI:10.1038/s41440-019-0324-5.[12]GiachiniFR,ChiaoCW,Carneiroofstromalinteractionmolecule-1/Orai-1inaortafromhypertats:anovelinsightintovasculardysfunction[53(2):409-416.DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHstroke-pronespontaneouslyhypertens[15]BraunA,Varga-SzaboDtheplateletSOCchannelandessentialforpathololls,2022,11(4):619.DOI:10.3390/cellrterialthrombosisandischemicse206-e222.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.122.322473.rSTIM1isanessentialmediatorofarterialthrombosisabraininfarction[J].JExpMed,2008,205(7):1583-1591.DOI:10.108[19]AhmadF,BoulaftaliY,Greenediatedstore-operatedcalciumentrypromotesautophagythrouammaliantargetofrapamycinpathwayinhemicstroke[J].Neuroscience,2023,514:67-78.DOI:10.1016/j.neuro[21]LemmerIL,WillemsenN,HilalN,etal.Aguidetoendoplasmicreticulumstressinmetabolicdiso021,47:101169.DOI:10.1016/j.molmet.2021.101169.hanism[J].Autophagy,2021,17(12):4202-4217.DOI:10.1080/15548627.[23]MaoR,ZongN,HuY,etal.Neuronaldeathmeceuticstrategyinischemicstrok229-1247.DOI:10.1007/s12264-022-00859-0.[24]HouPF,LiuZH,LiN,etal.KnockdownofSTIM1improvesneuronainrats[J].Neuroreport,2014,25(7):507-513.DOI:10.1097/WNR.O000incellularapoptosis[J].Cellcalcium,2023,111:102716.DOI:10onofCHOP-mediatedapoptoticsign19,20(23):5846.DOI:10.3390/-769.DOI:10.3760/115354-20220326-00171LuCH,etal.Stromalinteractionmolecule1promotesmicroglia/macrophagesMlactivationbralischemia-reperfusion[J].ChinJNeuromed,2022,21(8):762-769.DOI:10.3760/115354-20220326-00171.中國中藥雜志，2023,48(2):40.402.JiangCC,ShiL,ZhaoXY,etal.MechaofRhododendrasimsiiinalleviatingischemicbraininjury[J].China 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