離子通道概論和鈣通道阻滯藥

關(guān)于離子通道概論和鈣通道阻滯藥第一節(jié)離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動的基礎(chǔ)。第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天離子通道藥理學(xué)Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測定第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

離子通道的特性1.離子選擇性： 某一種離子只能通過與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散2.門控特性： 離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天離子通道的狀態(tài)激活：在外界因素作用下，通道允許某種或某些離子順濃度差和電位差通過細(xì)胞膜失活：通道關(guān)閉并且外來刺激不能使之進(jìn)入開放狀態(tài)關(guān)閉：安靜時通道所處狀態(tài)，如遇適當(dāng)刺激，可進(jìn)入激活狀態(tài)第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天常見離子通道分類鈉通道鈣通道電壓門控鈣通道：L,N,T,P,Q,R型；配體調(diào)控性鈣通道：IP3Rs,RyRs鉀通道電壓依賴性鉀通道：Ikr,Iks,Ito,If等；鈣依賴性鉀通道：BKCa,IKCa,SKCa等；內(nèi)向整流鉀通道：KATP,KAch,KIR等；氯通道

γ-氨基丁酸受體（GABA-R)

第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（一）鈉通道 鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+

跨膜通過的離子通道。目前對鈉通道特征、門控動力學(xué)及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要是電壓門控離子通道，其功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，動作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內(nèi)流引起動作電位的0期去極化。第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（二）鈣通道

鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動作電位2相平臺期形成的主要離子流。第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（三）鉀通道 鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。鉀通道按其電生理特性不同分為：1.電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時外向鉀通道Ito，起博電流If。2.鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道3個亞型。3.內(nèi)向整流鉀通道，包括內(nèi)向整流鉀通道（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）。第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（四）氯通道

氯通道（chloridechannels）主要發(fā)揮穩(wěn)定細(xì)胞膜電位和抑制動作電位產(chǎn)生的作用；在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中也起重要作用。主要包括電壓敏感氯通道，囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（CFTR），γ-氨基丁酸受體氯通道。第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

離子通道的生理功能（一）決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性（二）介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)（三）調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動（四）參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程（五）維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

作用于離子通道的藥物

第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天抗心律失常藥的分類I類：Na+通道阻滯藥Ia類：適度阻滯Na+通道，奎尼丁、普魯卡因酰胺等Ib類：輕度阻滯Na+通道，利多卡因、苯妥因鈉Ic類：重度阻滯Na+通道，普魯帕酮、氟尼卡II類：

-腎上腺素受體阻斷藥，普奈洛爾等III類：選擇性延長復(fù)極過程的藥：胺碘酮IV類：Ca2+拮抗藥，維拉帕米等其他類：腺苷第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二、作用于鉀通道的藥物鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

鉀通道阻滯藥（PCBs）選擇性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)瘤細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的低電導(dǎo)鈣激活的鉀通道；北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）、樹眼鏡蛇毒素（dendrotoxin,DTX），可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。非選擇性PCBs：主要是四乙基銨（TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）?；酋ｋ孱惤堤撬帲绺窳斜倦澹╣libenclamide）選擇性阻滯ATP敏感的鉀通道。新Ⅲ類抗心律失常藥：如索他洛爾阻滯心肌鉀通道，延長動作電位時程。第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天鉀通道開放藥 鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）是選擇性作用于鉀通道，增加細(xì)胞膜對鉀離子的通透性，促進(jìn)鉀離子外流的一類藥物。目前合成的鉀通道開放藥（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克羅卡林（cromakalim）。PCOs目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等的治療。第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天鉀通道開放藥（PCOs）的藥理作用心肌：通過開放細(xì)胞膜上的KATP，使動作電位時程劑量依賴性縮短，使平臺期鈣內(nèi)流減少而對缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。血管：擴(kuò)張血管作用。多數(shù)PCOs可松弛外周動脈、靜脈、冠狀血管、肺血管和腦血管，可減弱門靜脈的自發(fā)性活動；多數(shù)PCOs對前列腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素、血栓素有抑制作用。其它：對膀胱、子宮、氣管等平滑肌均表現(xiàn)為抑制作用；作用于胰島素β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌；調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天鉀通道開放藥（PCOs）的應(yīng)用前景1.高血壓2.心絞痛和心肌梗塞3.哮喘4.慢性閉塞性動脈疾病5.腦動脈痙攣6.驚厥第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers）是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）

第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天一、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義(一)細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（二）鈣離子的病理生理意義

鈣離子在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。鈣超載(calciumoverload)

在細(xì)胞損傷和細(xì)胞病理生理發(fā)生過程中具有重要意義。第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二、鈣通道阻滯藥分類WHO分類(1987年)

選擇性鈣通道(L型)阻滯藥

I類 苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs)

如：維拉帕米(verapamil)加洛帕米(gallopamil)

噻帕米(tiapamil)II類 二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs)

如： 硝苯地平(nifedipine)尼卡地平(nicardipine)

尼群地平(nitrendipine)氨氯地平(amlodipine)

尼莫地平(nimodipine)

III類 苯并噻氮類(benzothiazepines,BTZs)

如：地爾硫(diltiazem)克侖硫(clentiazem)

二氯夫利(diclofurine)

第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

按應(yīng)用的時間先后分類，分為三代

（1）第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點：療效穩(wěn)定不良反應(yīng)少臨床應(yīng)用廣泛

(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特點具有高度的血管選擇性性質(zhì)穩(wěn)定療效確切

(3)第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點具有高度的血管選擇性兼具半衰期長作用持久第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

鈣通道阻滯藥與通道蛋白結(jié)合后，可降低通道開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間。L型鈣通道

1亞單位上有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點。鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（二）鈣通道阻滯藥作用特點1.電壓依賴性膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。

2.頻率依賴性鈣通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率依賴性。第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二、藥理作用和臨床應(yīng)用

(一)對心肌的作用1.負(fù)性肌力作用(negativeinotropicaction)2.負(fù)性頻率(negativechronotropicaction)

負(fù)性傳導(dǎo)作用(negativedromotropicaction)3.保護(hù)缺血心肌作用4.抗心肌肥厚作用

第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天(二)對平滑肌的作用

1.血管平滑肌

明顯舒張動脈血管，增加冠狀動脈流量及側(cè)支循環(huán)量，改善心絞痛的癥狀。

2.其他平滑肌對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。(三)抗動脈粥樣硬化的作用減輕Ca2+超載引起的動脈壁損害，抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性，抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天(四)對紅細(xì)胞和血小板的作用

1.對紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度。

2.對血小板活化的抑制作用抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。第32頁,共38頁，2024年2月25日，星期天(五)對腎臟的作用擴(kuò)張腎入球、出球小動脈，有效降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球濾過率，抑制水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。抑制腎臟肥厚特別是腎小球系膜增生，改善腎微循環(huán)。第33頁,共38頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用1.防治心絞痛

變異型心絞痛(variantangina)

擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。

勞累型心絞痛(exertionalangina)或穩(wěn)定型心絞痛與增加冠狀動脈流量及降低心肌氧耗有關(guān)。

不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)第34頁,共38頁，2024年2月