共識(shí)解讀-(淋巴瘤抗病毒)

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師考核委員會(huì)2014.11.8深圳中國(guó)(中國(guó)腫瘤登記年報(bào)）2003-2007年：—淋巴瘤發(fā)病率：3.97/105—死亡率：2.0/1052012年：—淋巴瘤發(fā)病率:

5.1/105—死亡率：1.86/105—發(fā)病率排名：第8位美國(guó)（SEER）2006-2010年：—淋巴瘤發(fā)病率：22.5/105—死亡率：6.8/1052013年：—預(yù)計(jì)發(fā)病人數(shù):

79030—預(yù)計(jì)死亡人數(shù):202002014年：—預(yù)計(jì)發(fā)病人數(shù):

79990—預(yù)計(jì)死亡人數(shù):20170惡性淋巴瘤在我國(guó)發(fā)病率大約為6.68/10萬(wàn)人口，每年我國(guó)大約有10萬(wàn)新發(fā)惡性淋巴瘤患者，且呈不斷上升趨勢(shì)。我國(guó)是乙型肝炎發(fā)病大國(guó)，淋巴瘤的免疫化療可以激活乙型肝炎病毒（HBV），嚴(yán)重影響患者的治療、生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存，甚至引起肝衰竭而導(dǎo)致死亡。目前估計(jì)30%的世界人口感染HBV，通過(guò)血液檢查發(fā)現(xiàn)有約20億人口曾感染過(guò)HBV；2006年調(diào)查顯示，普通人群HBsAg陽(yáng)性率仍高達(dá)7.18%，我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染患者約為9300萬(wàn)人；HBV感染可能是B細(xì)胞性NHL發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)因素或致病因素，HBV感染者中發(fā)生NHL的幾率比普通人要高2-3倍；HBV感染的NHL患者發(fā)展至Ⅲ-Ⅳ的比例明顯增高；有研究表明NHL患者化療后HBV激活率為20-70%，特別是使用利妥昔單抗的患者，HBV激活率可高達(dá)70%，所造成的死亡率為13%。樣本：150例HBV已控制（HBsAg（-），抗-HBc（+）)的淋巴瘤患者。隨訪時(shí)間：2年左右HBV再激活標(biāo)準(zhǔn)：HBVDNA增加超過(guò)基線10倍，或者超過(guò)10000拷貝/mL。肝炎發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)：血清ALT>3倍ULN?；煼桨福篟-CHOP方案HsuC,etal.Hepatology.2014Jun;59(6):2092-100.在排除其他原因?qū)е碌母螕p傷的情況下，化療或免疫抑制治療期間或之后：-(1)HBVDNA由不可測(cè)轉(zhuǎn)為可測(cè)；-(2)HBVDNA比基線水平升高10倍以上；-(3)以ALT升高為主要表現(xiàn)的肝臟炎癥損傷加重出現(xiàn)一種以上情況即可診斷為HBV再激活1、HBVDNA載量高2、HBsAg（+）（對(duì)于普通化療）3、HBsAg（-）、抗-HBc（+）（對(duì)于免疫化療）

圖1.HBV再激活的危險(xiǎn)分級(jí)4、免疫抑制程度：

大多數(shù)免疫抑制劑和化療藥物都有促使HBV再激活的可能。

如：糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、蒽環(huán)類(lèi)藥物等5、造血干細(xì)胞移植：

研究表明，HBV再激活的危險(xiǎn)性在進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植或器官移植的淋巴瘤患者中最高發(fā)病機(jī)制及時(shí)間1、HBV血清免疫學(xué)標(biāo)志物

包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc；檢測(cè)項(xiàng)目名稱(chēng)臨床意義HBsAg乙肝病毒表面抗原陽(yáng)性提示被HBV感染過(guò)或現(xiàn)癥感染者抗-HBs乙肝病毒表面抗體為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者HBeAg乙肝病毒e抗原陽(yáng)性提示有傳染性，往往是乙型肝炎早起或活動(dòng)期的表現(xiàn)抗-HBe乙肝病毒e抗體陽(yáng)性提示乙肝病毒復(fù)制停止或緩慢抗-HBc乙肝病毒核心抗體感染過(guò)HBV者，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性2、HBVDNA檢測(cè)HBVDNA定量檢測(cè)可以反映HBV復(fù)制水平，主要用于判斷病情和評(píng)估抗病毒療效；HBVDNA定量檢測(cè)方法，提倡使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法等先進(jìn)方法，檢測(cè)試劑也應(yīng)盡可能使用高敏感度的；建議在同一地區(qū)或相同醫(yī)療機(jī)構(gòu)，采用敏感度和檢測(cè)線性范圍一致的檢測(cè)試劑盒，且不宜對(duì)同一患者采用不同來(lái)源的試劑盒，以保證監(jiān)測(cè)結(jié)果的一致性。HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).恩替卡韋延期治療（N=39）恩替卡韋預(yù)防治療（N=41）接受含利妥昔單抗化療的HBsAg-/HBcAb+，CD20+非霍奇金淋巴瘤患者(N=80)隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究ETV預(yù)防治療：化療前開(kāi)始ETV治療化療結(jié)束后3個(gè)月停止ETV治療ETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)開(kāi)始ETV治療恩替卡韋預(yù)防治療組HBV再激活發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（2.4%vs.17.9%，p=0.027)。對(duì)照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)。HuangYH,etal.JClinOncol.2013(inpress).英文摘要（Abstract#8503）：

標(biāo)題：PreventinghepatitisBreactivationinHBsAg-positivepatientswithuntreateddiffuselargeB-celllymphomawithR-CHOPchemotherapy:Aprospectivestudytocompareentecavirandlamivudine.拉米夫定預(yù)防治療（N=60）恩替卡韋預(yù)防治療（N=61）（HBsAg+）DLBCL淋巴瘤采用R-CHOP化療方案患者(N=121)一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院林桐榆教授）化療前開(kāi)始治療，直至化療結(jié)束后6個(gè)月研究終點(diǎn):主要療效終點(diǎn)是發(fā)生乙型肝炎次要研究終點(diǎn)為由于乙肝而中斷化療恩替卡韋預(yù)防治療vs.

拉米夫定預(yù)防治療接受化療的HBsAg陽(yáng)性淋巴瘤患者中，恩替卡韋（ETV）預(yù)防治療的療效明顯優(yōu)于拉米夫定（LAM）預(yù)防治療。發(fā)生率Conclusions:

InHBsAg-positiveDLBCLpatientsundergoingR-CHOPchemotherapy,entecavirismoreeffectivethanlamivudineinpreventinghepatitisBreactivation.Forpatientswithadvancedstagedisease,entecavirshouldbeconsideredtheprimarypreventivetherapy.

淋巴瘤化療預(yù)防HBV再激活：恩替卡韋

優(yōu)于

拉米夫定著者N頻度收集期間陽(yáng)性率免疫化學(xué)療法最終化學(xué)療法到HBV再活性化期間HBV關(guān)聯(lián)死亡HBc抗體HBs抗體Huietal.（香港）612.2%（6/49）2001~2005年NANAR-CHOPNANAYeoetal.（香港）523.8%（5/21）2003~2006年100%（5/5）0%（0/5）R-CHOP-like中央值2.8個(gè)月（0~5.7）20.0%（1/5）Targhettaetal.（意大利）22.7%（2/74）1989~2006年100%（2/2）NAR+CTNA0%（0/2）Kooetal.（新加坡）12.2%（1/46）2006~2009年100%（1/1）0%（0/1）R-CHOP1.5個(gè)月100%（1/1）Jietal.（中國(guó)）12.3%（1/43）1998~2008年100%（1/1）0%（0/1）R-CHOP治療中（2個(gè)月）0%（0/1）著者N頻度收集期間陽(yáng)性率免疫化學(xué)療法最終化學(xué)療法到HBV再活性化期間HBV關(guān)聯(lián)死亡HBc抗體HBs抗體Matsueetal.（日本）58.9%（5/56）2004~2009年100%（5/5）20.0%（1/5）R+CT+RT中央值11個(gè)月（7~32.2）0%（0/5）Mimuraetal.（日本）27.7%（2/26）2007~2008年100%（2/2）50.0%（1/2）R+RT治療中（治療開(kāi)始4個(gè)月）4個(gè)月0%（0/2）Fukushimaetal.（日本）14.2%（1/24）2005~2008年100%（1/1）NAR+CT治療中（治療開(kāi)始12個(gè)月）0%（0/1）CompanydataofZenyakuKogyo/ChugaiPharmaceuticalCo.,Ltd（日本）87NA2001~2011年100%（23/23）45.0%（9/20）R+CT+RT中央值2.5個(gè)月（0~19.3）49.4%（43/87）預(yù)防性抗病毒治療的選擇患者狀態(tài)策略HBsAg（+）患者需要預(yù)防HBsAg（-）、抗-HBc（+）患者需要預(yù)防HBsAg（-）、抗-HBc（-）患者不需預(yù)防預(yù)防性抗病毒治療用藥、停藥時(shí)機(jī)和監(jiān)測(cè)

目前，預(yù)防用藥時(shí)機(jī)和療程尚不統(tǒng)一。1、用藥時(shí)機(jī)：至少于化療前1周開(kāi)始使用抗病毒藥物2、停藥時(shí)機(jī)：

（1）對(duì)于基線HBVDNA<2000IU/ml者，如果病情平穩(wěn)，應(yīng)持續(xù)抗病毒

治療至免疫化療結(jié)束后6個(gè)月以上；

（2）對(duì)于基線HBVDNA＞2000IU/ml者，其抗病毒藥物使用的終止時(shí)間

應(yīng)當(dāng)與肝病專(zhuān)科醫(yī)師共同商討制定，或參照中國(guó)《慢性乙型肝炎防治

指南（2010版）》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治療終點(diǎn)3、監(jiān)測(cè)：在免疫化療進(jìn)行期間，應(yīng)每個(gè)月檢測(cè)HBVDNA定量；免疫化療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)密切隨訪，每3個(gè)月檢測(cè)HBVDNA定量。預(yù)防性抗病毒治療用藥選擇

國(guó)內(nèi)上市的核苷（酸）類(lèi)抗病毒藥物的用法用量名稱(chēng)用法用量恩替卡韋每天1次，每次0.5mg，應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）拉米夫定每日1次，每次100mg，飯前飯后服用均可替比夫定每日1次，每次600mg，飯前或飯后口服均可阿德福韋酯每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可推薦使用：強(qiáng)效、低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋

近年來(lái)，HBV再激活的問(wèn)題已越來(lái)越多地受到血液科、腫瘤科、肝病和感染科醫(yī)師的關(guān)注，但是仍然存在著一些問(wèn)題沒(méi)有解決。（1）化療或免疫抑制治療后HBV再激活的機(jī)制尚不完全清楚。（2）目前，尚缺乏能夠有效預(yù)測(cè)延遲性HBV再激活的指標(biāo)。（3）符合指征的患者開(kāi)始預(yù)防性抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)，有待

進(jìn)一步研究。（4）對(duì)于符合指征的患者進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的療程尚不明確。所有即將進(jìn)行免疫抑制治療和/或免疫化療的淋巴瘤患者，都必須進(jìn)行肝功能檢測(cè)和HBV標(biāo)記物篩查，包括乙肝標(biāo)志物五項(xiàng)（兩對(duì)半）和HBVDNA檢查。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的患者，無(wú)論其HBVDNA是否可測(cè)，都應(yīng)該接受預(yù)防性抗病毒治療，且至遲應(yīng)在免疫化療前1周開(kāi)始。對(duì)于抗-HBc陽(yáng)性/HBsAg陰性/抗-HBs陰性/HBVDNA不可測(cè)患者，治療方案中使用HBV再激活高風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)，如糖皮質(zhì)激素和/或利妥昔單抗以及蒽環(huán)類(lèi)化療藥等，需要預(yù)防性抗病毒治療；并持續(xù)監(jiān)測(cè)乙型肝炎血清免疫學(xué)標(biāo)志物、HBVDNA和肝臟生化學(xué)指標(biāo)。早期的預(yù)防性抗病毒治療的效果明顯優(yōu)于HBV再激活出現(xiàn)后的干預(yù)治療。免疫化療期間，需每月檢測(cè)HBVDNA定量，如果病情平穩(wěn)，此后應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)HBVDNA定量。預(yù)防性抗病毒治療的療程，建議不少于12個(gè)月，至少也應(yīng)在免疫化療結(jié)束后6個(gè)月以上。

應(yīng)該根據(jù)免疫化療前后HBVDNA水平、免疫化療方案以及患者的具體情況，確定個(gè)體化的預(yù)防性抗病毒治療療程。若化療前HBVDNA水平>2000IU/ml，為了避免病毒延遲再激活發(fā)生，應(yīng)根據(jù)肝病和感染病專(zhuān)科醫(yī)師的建議進(jìn)行預(yù)處理；或參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》中免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治療終點(diǎn)。預(yù)防性抗病毒治療時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選用