影響產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的因素-課件

硝酸酯類(lèi)藥物的規(guī)范應(yīng)用北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科陳明硝酸酯類(lèi)藥物的規(guī)范應(yīng)用北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科1硝酸酯類(lèi)藥物的歷史1846年：意大利的化學(xué)家AscanioSobrero首先合成NTG1867年：瑞典的化學(xué)家和實(shí)業(yè)家AlfredNobel建立自己的化工廠1867年：愛(ài)丁堡的T.LanderBrunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（LancetJuly27,1867）1879年：倫敦的WilliamMurrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛（LancetJan128,1879）1947年：第一個(gè)ISDN在瑞典上市1978年：第一個(gè)5-ISMN”elantan”long上市1987年：才發(fā)現(xiàn)此類(lèi)藥物是通過(guò)釋放NO來(lái)介導(dǎo)藥理學(xué)作用硝酸酯類(lèi)藥物的歷史1846年：意大利的化學(xué)家Ascanio2臨床應(yīng)用指征

(Editorials:Abrams AJC 64:931 1989)心肌缺血綜合征穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛冠狀動(dòng)脈痙攣無(wú)痛性心肌缺血急性心肌梗塞充血性心力衰竭控制血壓高血壓急癥圍手術(shù)期高血壓 臨床應(yīng)用指征

(Editorials:Abrams AJC3Nitratesareendothelium-independentvasodilators

硝酸酯類(lèi)藥物是非內(nèi)皮依賴(lài)性的血管擴(kuò)張劑

-正常血管

-內(nèi)皮已損害的血管：動(dòng)脈粥樣硬化性血管

Nitratesareendotheliu4

硝酸酯劑量－血管效應(yīng)關(guān)系靜脈(容量血管)動(dòng)脈(傳導(dǎo)血管)小動(dòng)脈(阻力血管)基線AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985Nitratedose硝酸酯劑量－血管效應(yīng)關(guān)系靜脈動(dòng)脈小動(dòng)脈基線AbramsJ5硝酸酯：劑量依賴(lài)性的血管舒張效應(yīng)

小劑量：大的容量血管（靜脈）擴(kuò)張，LVEDP

-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降

-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負(fù)荷下降

心肌氧需求量（MVO2）↓↓

硝酸酯：劑量依賴(lài)性的血管舒張效應(yīng)小劑量：大的容量血管（靜脈6硝酸酯:劑量依賴(lài)性的血管舒張效應(yīng)中劑量：選擇性擴(kuò)張心外膜下大的冠脈輸送血管

-心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張-有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧-擴(kuò)張側(cè)枝血管

-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)

-避免“竊血”現(xiàn)象

血流的重新分布:改善缺血區(qū)灌注

硝酸酯:劑量依賴(lài)性的血管舒張效應(yīng)中劑量：選擇性擴(kuò)張心外7硝酸酯劑量依賴(lài)性的血管舒張效應(yīng)大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張BP-心臟后負(fù)荷下降

-心肌氧需求量進(jìn)一步下降（MVO2）

伴隨的負(fù)效應(yīng)-反射性心動(dòng)過(guò)速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量

硝酸酯劑量依賴(lài)性的血管舒張效應(yīng)大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張8硝酸酯的有益臨床作用舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷促進(jìn)血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供改善中心動(dòng)脈的順應(yīng)性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗動(dòng)脈粥樣硬化作用硝酸酯的有益臨床作用舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷Nie9硝酸酯類(lèi)藥物的分類(lèi)

硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：

二硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，異舒吉單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多、魯南欣康、長(zhǎng)效心痛治、德脈寧、異樂(lè)定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物的分類(lèi)硝酸甘油（nitroglyc10ISDN和5-ISMN的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別

ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無(wú)血漿水平低高ISDN和5-ISMN的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別11常見(jiàn)硝酸酯類(lèi)藥物的藥理學(xué)特性藥物名稱(chēng)常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)藥效維持時(shí)間舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-10.05-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h

常見(jiàn)硝酸酯類(lèi)藥物的藥理學(xué)特性藥物名稱(chēng)12硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制降低心肌氧耗量靜脈擴(kuò)張前負(fù)荷↓心室壁張力↓動(dòng)脈擴(kuò)張后負(fù)荷↓增加心肌供氧冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張痙攣病變血管擴(kuò)張側(cè)支開(kāi)放血流阻力顯著↓(1/d4)硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制降低心肌氧耗量增加心肌供氧13Porseuille’sFormular4Q=(P1-P2)

8ηL

半徑 12

11.1 流量 116

11.46 阻力 11/16

10.73Porseuille’sFormular414冠脈血流儲(chǔ)備正常冠脈血流儲(chǔ)備冠脈狹窄情況下冠脈血流儲(chǔ)備CruickshankJM,etal.EuropeanHeartJournal,1992Sep;13SupplD:39-43.血流比例（血管舒張前/血管舒張）=5冠脈血流最大血管舒張自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍最大血管收縮冠脈壓血流儲(chǔ)備冠脈血流冠脈壓正常最大血管舒張冠脈狹窄50%70%80%85%90%85%80%70%50%冠脈血流儲(chǔ)備正常冠脈血流儲(chǔ)備冠脈狹窄情況下冠脈血流儲(chǔ)備Cru15硝酸酯治療冠心病的目的主要目的：抗缺血（心絞痛+無(wú)痛缺血）→改善癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量→降低心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)？長(zhǎng)期獲益：抗動(dòng)脈粥樣硬化降低病死率？硝酸酯治療冠心病的目的主要目的：抗缺血（心絞痛+無(wú)痛缺血16潛在長(zhǎng)期獲益的理由內(nèi)源性NO↑→擴(kuò)張血管、抗栓、抗白細(xì)胞聚集、抗平滑肌細(xì)胞增殖、抗凋亡和抗氧化能力增加內(nèi)源性NO利用度的藥物（ACEI、他汀等）已被臨床證實(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化并可降低死亡率減少無(wú)癥狀心肌缺血(SI)潛在長(zhǎng)期獲益的理由內(nèi)源性NO↑→擴(kuò)張血管、抗栓、抗白細(xì)胞17硝酸酯對(duì)冠心病預(yù)后的影響？心絞痛：無(wú)前瞻性隨機(jī)研究急性心肌梗死：臨床試驗(yàn)結(jié)果如何？JAmCollCardiol,2004;44:632-634硝酸酯對(duì)冠心病預(yù)后的影響？心絞痛：JAmCollCar18ISIS-4隨機(jī)開(kāi)放（1991）58050例 急性心?；颊哂^察終點(diǎn)：隨訪1年死亡率事件發(fā)生率比較藥物（治療1月）：卡托普利；單硝酸異山梨醇酯；Mg未能證明單硝酸異山梨醇酯對(duì)預(yù)后有影響ISIS-4隨機(jī)開(kāi)放（1991）58050例 急性心梗19GISSI-3 隨機(jī)開(kāi)放（1992）18995例 急性心?；颊哂^察終點(diǎn)：隨訪6月生存率左室功能比較藥物（治療6周）賴(lài)諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑未能證明GTN對(duì)預(yù)后有影響GISSI-3 隨機(jī)開(kāi)放（1992）18995例 急性心梗20硝酸酯長(zhǎng)期治療降低心梗死亡率JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析>70歲老人和婦女死亡率降低

不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但是：對(duì)照組硝酸酯60%頻繁給藥77000例硝酸酯長(zhǎng)期治療降低心梗死亡率JAmCollCardio21

非雙盲研究，影響了對(duì)比結(jié)果（GISSI-3,ISIS-4)

缺血癥狀患者不可能作長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照研究用藥時(shí)間短(4周-6周)

長(zhǎng)期預(yù)后的臨床試驗(yàn)中硝酸酯的耐藥性問(wèn)題

M.G.Niemeyeretal:120yearsofNitrateTherapy,2000K.KTeoetal:AHJ1999,138(3):400.(Editorial)影響產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的因素-PPT課件22穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC2006)減少癥狀和缺血的藥物

-短效/長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)(IB)-β阻斷劑(IA)

-鈣通道阻滯劑(IC)

-鉀通道開(kāi)放劑/竇房結(jié)阻滯劑(IIa)改善預(yù)后的藥物

-阿司匹林(IA)-他汀類(lèi)(IA)-ACEI(IA)-口服β-受體阻滯劑(IA)穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC2006)減少癥狀和缺血的藥物23抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用5-ISMN+β受體阻滯劑：療效相加，不良反應(yīng)（交感神經(jīng)、心功能）相抵硝酸鹽+CCB：二線用藥（不用短效二氫吡啶CCB）三藥聯(lián)用的療效并不優(yōu)于兩藥聯(lián)用抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用24不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死

診斷與治療指南

(中華心血管分會(huì)2007)

UA/NSTEMI患者使用硝酸酯類(lèi)是基于病理生理學(xué)和廣泛、非對(duì)照的臨床觀察結(jié)果，沒(méi)有隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其有減輕癥狀或減少心臟事件的作用。盡管如此，硝酸酯類(lèi)仍是控制UA/NSTEMI心肌缺血的重要藥物不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死

診斷與治療指南

(中華2526Anti-IschemicTherapyPatientswithUA/NSTEMIwithongoingischemicdiscomfortshouldreceivesublingualNTG(0.4mg)every5minforatotalof3doses,afterwhichassessmentshouldbemadeabouttheneedforintravenousNTG,ifnotcontraindicated.IntravenousNTGisindicatedinthefirst48hafterUA/NSTEMIfortreatmentofpersistentischemia,heartfailure(HF),orhypertension.ThedecisiontoadministerintravenousNTGandthedoseusedshouldnotpreclude

therapywithotherprovenmortality-reducinginterventionssuchasbetablockersorangiotensin-convertingenzyme(ACE)inhibitors.

IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIc26Anti-IschemicTherapyPatient26持續(xù)缺血癥狀的患者應(yīng)該舌下含服NTG（0.4mg／片），每5分鐘1片，共3次。然后評(píng)估是否需要靜脈輸注NTG。靜脈NTG用于緩解舌下硝酸酯類(lèi)治療無(wú)反應(yīng)的持續(xù)缺血癥狀，控制血壓，治療肺充血。急性STEMI治療指南2005下列情形不應(yīng)使用硝酸酯類(lèi)在過(guò)去的24小時(shí)內(nèi)（或48小時(shí)內(nèi)服過(guò)tadalafil）服用過(guò)治療勃起障礙的磷酸二酯酶抑制劑的患者不應(yīng)使用硝酸酯類(lèi)。收縮壓＜90mmHg或下降≥30mmHg嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩（＜50bpm）心動(dòng)過(guò)速（＞100bpm）可疑右心室梗死持續(xù)缺血癥狀的患者應(yīng)該舌下含服NTG（0.4mg／片），每527PatientswithongoingischemicdiscomfortshouldreceivesublingualNTG(0.4mg)every5minutesforatotalof3doses,afterwhichanassessmentshouldbemadeabouttheneedforintravenousNTG.

IntravenousNTGisindicatedforreliefofongoingischemicdiscomfortthatrespondstonitratetherapy,controlofhypertension,ormanagementofpulmonarycongestion.

NitroglycerinPatientswithongoingischemic28STEMI后復(fù)發(fā)缺血／再梗死的治療流程圖Obtain12-leadECGYESNOConsider(re)administrationofYESNOIspatientacandidateforrevascularization?ST-segmentelevation??Escalationofmedicaltherapy(nitrates,beta-blockers)?Anticoagulationifnotalreadygiven?ConsiderIABPforhemodynamicinstability,poorLVfunction,oralargeareaofmyocardiumatrisk?CorrectsecondarycausesofischemiaRecurrentischemic-typediscomfortatrestafterSTEMIYESNOReferfornonurgentcatheterizationReferforurgentcatheterization(considerIABP)Isischemiacontrolledbyescalationofmedicaltherapy?YESCoronaryangiographyRevascularizationwithPCIanatomyNOCancatheterizationbeperformedpromptly?*獲得12導(dǎo)聯(lián)ECG是否考慮再次溶栓治療是否Ispatientacandidateforrevascularization?是否適合血管重建？ST-segmentelevation?ST段抬高？?加強(qiáng)藥物治療（硝酸酯類(lèi)、β阻斷劑）?如果還未給，給予抗凝治療?考慮IABP：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、左室功能差或大面積心肌處于危險(xiǎn)之中?糾正缺血的繼發(fā)原因-STEMI后靜息時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血性不適YESNOReferfornonurgentcatheterizationReferforurgentcatheterization(considerIABP)是否實(shí)施非緊急導(dǎo)管治療實(shí)施緊急導(dǎo)管治療考慮IABPIsischemiacontrolledbyescalationofmedicaltherapy?是否缺血被強(qiáng)化藥物治療控制？是冠狀動(dòng)脈造影根據(jù)解剖情況實(shí)施PCI和／或CABG否Cancatheterizationbeperformedpromptly?*是否能立即實(shí)施導(dǎo)管治療？修改自Braunwald.HeartDisease:ATextbookofCardiovascularMedicine.6thed.Philadelphia,PA:WBSaundersCo.Ltd.2001:1195.考慮再次溶栓治療STEMI后復(fù)發(fā)缺血／再梗死的治療流程圖Obtain12-29急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)若缺血癥狀或體征減輕，無(wú)須為達(dá)血壓效應(yīng)而增加劑量若無(wú)減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度減小并延長(zhǎng)增加劑量時(shí)限既往血壓正常患者，SBP降至<110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者，平均MBP下降已超過(guò)25%，則不應(yīng)再遞增劑量若缺血癥狀或體征消失達(dá)12-24小時(shí)，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量并向口服藥過(guò)渡AHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)若缺血癥狀或體征減輕，無(wú)須為達(dá)30連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性；若需連續(xù)24小時(shí)以上靜點(diǎn)，則應(yīng)小劑量間斷給藥若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的；若在連續(xù)使用靜脈NTG過(guò)程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時(shí)后，再在試圖增加硝酸酯無(wú)藥期對(duì)穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時(shí)內(nèi)，即過(guò)渡為非耐藥制劑的口服藥急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項(xiàng)AHA/ACC的ACS治療指南連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性；急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注31硝酸酯類(lèi)治療心力衰竭

改善癥狀

降低病死率

利尿劑β受體阻滯劑

洋地黃ACE抑制劑ARB

螺內(nèi)酯

硝酸酯硝酸酯類(lèi)治療心力衰竭改善癥狀降低病死率利尿劑32硝酸酯治療心力衰竭改善癥狀和長(zhǎng)期預(yù)后改善癥狀，提高生活質(zhì)量改善血流動(dòng)力學(xué)減少二尖瓣反流改善運(yùn)動(dòng)耐量增加LVEF（+肼苯噠嗪）改善長(zhǎng)期預(yù)后預(yù)防心肌重構(gòu)改善內(nèi)皮功能降低死亡率（+肼苯噠嗪）硝酸酯治療心力衰竭改善癥狀和長(zhǎng)期預(yù)后改善癥狀，提高生活質(zhì)量改33LVEDV：左心室舒張末容積MRA：二尖瓣反流面積基線硝酸甘油MRA0.4cm2LVEDV=90mLMRA0.2cm2LVEDV=110mL2001601208040mmHg二尖瓣反流病人使用硝酸甘油：左室舒張末容量降低，二尖瓣反流減少AmJCardiol1996;77:41C-51CUriElkayam.Nitratesinthetreatmentofcongestiveheartfailure.硝酸甘油對(duì)二尖瓣反流患者的血液動(dòng)力學(xué)和容積指標(biāo)的影響LVEDV：左心室舒張末容積基線硝酸甘油MRA0.4cm2L34

0.60

月0.70.50.30.40.20.106121824303642血管擴(kuò)張劑治療心力衰竭34%↓(P=0.028)

安慰劑(n=273)

哌唑嗪(20mg/日)(n=183)

肼苯達(dá)嗪(300mg)+ISDN(160mg/日)(n=186)病死率在地高辛和利尿劑基礎(chǔ)上分組LVEF在8周和1年時(shí)均顯著升高療效在黑人更顯著34.325.646.936.236%↓

V-HefT1研究：硝酸酯降低慢性心衰病死率NEnglJMed1986;314:15470.60月0.70.50.30.40.20.10612135V-HeFTⅡ研究：不同血管擴(kuò)張劑對(duì)心衰病死率的影響ACEI降低死亡率優(yōu)于普通血管擴(kuò)張劑隨機(jī)后月數(shù)0012243648600.750.500.25累計(jì)死亡率依那普利（20mg/d）肼苯達(dá)嗪（300mg/d）+ISDN（160mg/d）804例缺血性+非缺血性NYHAⅡ級(jí)、Ⅲ級(jí)平均

EF29%運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量ISDN組增加(P<0.05)LVEF:13周ISDN組增加明顯2年時(shí)兩組增加無(wú)差別18%25%28.0%↓，P=0.016NEnglJMed.1991Aug1;325(5):303-10V-HeFTⅡ研究：不同血管擴(kuò)張劑對(duì)心衰病死率的影響ACEI36VHefT-1研究和V-HeFTⅡ研究結(jié)論硝酸酯+肼苯噠嗪：顯著降低病死率、顯著改善LVEF、提高運(yùn)動(dòng)耐量降低CHF死亡率：ACEI>硝酸酯>安慰劑臨床指南：降低病死率：ACEI代替硝酸酯改善癥狀：ACEI+硝酸酯未解決的問(wèn)題：ACEI（抑制RAAs）+硝酸酯（NO供體）+肼苯噠嗪（抗氧化劑-減少NO失活）→死亡率↓↓？VHefT-1研究和V-HeFTⅡ研究結(jié)論硝酸酯+肼苯噠嗪：37年齡（歲）男性（患者百分比，％）體重（kg）心衰主要原因（患者百分比，％）ISDN+肼苯噠嗪安慰劑特征缺血性心臟病高血壓原發(fā)性瓣膜原因其他NYHA分級(jí)（患者百分比，％）9.702.524.540.023.422.737.427.63.29.0IIIIIIIV0.296.73.15.394.70094.1±25.563.956.9±13.356.7±12.755.8?92.5±21.4(N=518)(N=532)美國(guó)黑人心力衰竭研究(A-HeFT)

ACEI+硝酸酯治療心力衰竭NEnglJMed2004;351:2049-2057年齡（歲）ISDN+肼苯噠嗪安慰劑特征缺血性心臟病瓣膜原因38糖尿病（患者百分比，％）44.8§37.0腎功能不全（患者百分比，％

16.2

18.2房顫（患者百分比，％）15.0

18.0心臟再同步化治療（患者百分比，％）2.02.1植入心臟除顫器（患者百分比，％）16.617.3射血分?jǐn)?shù)（％）?23.9±7.324.2±7.5

左心室舒張末內(nèi)徑（LVIDD）?

6.5±0.96.5±1.0血壓（mmHg）

收縮壓127.2±17.4125.3±18.1

舒張壓77.6±10.3?75.6±10.5Minnesota心衰生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分（0-105）50.9±24.9?50.7±25.5心衰治療藥物（患者百分比，％）

利尿劑88.0

91.5ACEIARBβ-受體阻滯劑74.1

73.5

卡維地洛地高辛螺內(nèi)酯40.2

37.669.469.516.517.260.758.555.255.8A-HeFT基本特征NEnglJMed2004;351:2049-2057糖尿?。ɑ颊甙俜直龋ィ?9

A-HeFT研究：存活率

死亡率降低43%總體生存率(%)安慰劑P=0.0110095900850100200300400500600危險(xiǎn)患者數(shù)安慰劑ISDN＋肼苯噠嗪5325184664634014073403592853132322512413NEnglJMed2004;351:2049-2057肼苯噠嗪37.5mg+ISDN20mg，tid最大劑量：加倍A-HeFT研究：存活率死亡率降低43%總體生存率(40A-HeFT終點(diǎn)終點(diǎn)ISDN+肼苯噠嗪安慰劑P值主要復(fù)合終點(diǎn)組分評(píng)分?所有原因死亡－人數(shù)（％）心衰首次住院－人數(shù)（％）6個(gè)月時(shí)生活質(zhì)量評(píng)分變化??評(píng)分范圍從-6至2，分?jǐn)?shù)越高表示預(yù)后越好?分?jǐn)?shù)越低提示生活質(zhì)量越高0.01(N=532)-0.5±2.0(N=518)-0.1±1.932(6.2)54(10.2)0.028516.4)130(24.4)0.001-5.6±20.6-2.7±21.20.02NEnglJMed2004;351:2049-2057A-HeFT終點(diǎn)終點(diǎn)ISDN+肼苯噠嗪安慰劑P值主要復(fù)合41A-HeFT

不良事件不良事件（%）慢性心衰惡化慢性心衰重度惡化頭痛眩暈ISDN+肼苯噠嗪P值安慰劑8.73.147.529.30.047.019.212.30.005<0.001<0.00112.8NEnglJMed2004;351:2049-2057A-HeFT不良事件不良事件（%）慢性心衰惡化ISD42A-HeFT研究啟示硝酸酯療效獨(dú)立于神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥物ACEI不能完全代替硝酸酯（改善癥狀+降低病死率）并非通過(guò)治療冠心病獲益：不論缺血或非缺血性均可獲益驗(yàn)證了NO系統(tǒng)在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用NEnglJMed2004;351:2049-2057A-HeFT研究啟示硝酸酯療效獨(dú)立于神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥物N432005年ACC/AHA慢性心力衰竭診治指南

慢性收縮性心力衰竭心衰癥狀持續(xù)存在：

ACEI+β受體阻滯劑+肼苯噠嗪+硝酸酯

（推薦強(qiáng)度Ⅱa證據(jù)水平A)當(dāng)前或以往有心衰癥狀：

肼苯噠嗪+硝酸酯替代ACEI或ARB（因藥物耐受問(wèn)題、低血壓或腎功能不全）

(推薦強(qiáng)度IIb，證據(jù)水平C)JACC,2001,38(7):2101-132005年ACC/AHA慢性心力衰竭診治指南44硝酸酯治療急性心力衰竭實(shí)際應(yīng)用短期靜脈用藥，穩(wěn)定后改口服給藥急性左心衰，特別是ACS，很好耐受靜脈硝酸鹽緩解肺淤血，不影響每搏輸出量或心肌耗氧量硝酸鹽適當(dāng)劑量療效最好根據(jù)血壓下降情況增加劑量，從實(shí)際經(jīng)驗(yàn)看，應(yīng)當(dāng)使平均動(dòng)脈壓降低10mmHgSBP<90-100mmHg，減量，更低應(yīng)當(dāng)停藥主動(dòng)脈瓣狹窄應(yīng)當(dāng)小心硝酸酯治療急性心力衰竭實(shí)際應(yīng)用短期靜脈用藥，穩(wěn)定后改口服給藥452005年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急性心力衰竭臨床指南治療急性心力衰竭的血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑

適應(yīng)癥

劑量主要副作用

其他

硝酸甘油急性心力衰竭

起始20μg/min，

低血壓，

連續(xù)用藥

血壓尚可

頭痛

時(shí)耐藥

二硝酸異

急性心力衰竭

起始1mg/h低血壓

連續(xù)用藥

山梨醇酯

血壓尚可

最大10mg/h頭痛

時(shí)耐藥

硝普鈉高血壓危象0.3-5μg/kg/min低血壓，

敏感性低

心源性休克

異氰酸鹽

合用強(qiáng)心藥中毒

腦鈉素*急性失代償

沖擊量2μg/kg+低血壓

心力衰竭0.015-0.03μg/kg/min

*ESC國(guó)家限制使用

最大200μg/min2005年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急性心力衰竭臨床指南血管擴(kuò)46硝酸酯類(lèi)臨床應(yīng)用中的主要問(wèn)題

-頭痛

-耐藥性硝酸酯類(lèi)臨床應(yīng)用中的主要問(wèn)題

47硝酸鹽的頭痛問(wèn)題發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個(gè)標(biāo)志頭痛與劑量有關(guān)，長(zhǎng)期使用可逐漸消失。因此，初始治療可從小劑量開(kāi)始，幾天后調(diào)高至目標(biāo)劑量阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案，很可能同時(shí)放棄了硝酸