藥物對腎臟的毒性

關(guān)于藥物對腎臟的毒性2流行病學(xué)資料據(jù)SFDA藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告，我國近年來每年約有19.2萬人死于藥物不良反應(yīng)，藥源性疾病的死亡人數(shù)已達到主要傳染病死亡人數(shù)的十22倍以上。

藥源性腎臟疾病占34.2%

第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天3藥物對腎臟的毒性

腎臟是藥物中毒作用主要靶器官的原因藥物的腎臟排泄過程腎臟排泄過程中藥物的相互作用腎功能不全對藥代動力學(xué)的影響腎功能不全對藥物代謝的影響常用腎毒性藥物及其腎臟損害第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天4腎臟是藥物中毒作用的

主要靶器官由于腎臟大量的血流灌注、腎小管濃縮、排泌的功能特點及髓質(zhì)腎單位腎小管間質(zhì)區(qū)域血液供應(yīng)相對不足的特點使腎臟成為藥物中毒的主要靶器官。

第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天5腎臟是藥物中毒作用的

主要靶器官

腎臟易受藥物損害的原因

1腎臟血供應(yīng)量大

2內(nèi)皮表面積大：與藥物接觸面積大

3藥物或排泄物在腎臟濃度高

4腎臟對藥物敏感性高，代謝率高、耗氧高

5髓質(zhì)腎單位腎小管間質(zhì)區(qū)域血液供應(yīng)相對不足

6老年人腎臟儲備能力下降第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天6第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天7藥物的腎臟排泄過程腎小球的濾過是指當(dāng)血液流過腎小球時，血漿中的水份及小分子物質(zhì)進入腎小囊形成原尿的過程。原尿除不含大分子量蛋白質(zhì)，其它成分與濃度和血漿基本一致。

第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天8藥物的腎臟排泄過程腎小管的重吸收：

腎小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的主要部位。腎小管的重吸收分為被動和主動重吸收。腎小管的排泌：

腎小管排泌藥物是主動轉(zhuǎn)運過程，需有載體參與，有飽和現(xiàn)象。分泌機制相同的兩類藥物合用，可發(fā)生競爭性抑制。第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天9腎臟排泄過程中藥物的相互作用第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天10腎小管重吸收對藥物的相互作用的影響酸、堿性藥可在腎小管內(nèi)通過簡單擴散重吸收。酸性尿液可使弱堿性藥解離增大，重吸收減少，排出量增加。反之，堿性尿液可使弱酸性藥解離增大，重吸收減少，排出量增加。第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天11腎小管排泌對藥物的相互作用的影響腎小管排泌對分泌機制相同的兩類藥物存在競爭性抑制，如丙磺舒和青霉素合用。兩種酸類或兩種堿類藥物并用競爭載體。第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天12腎小管排泌對藥物的相互作用的影響腎小管排泌競爭抑制藥物

藥物競爭抑制的藥物丙磺舒青霉素吲哚美辛、萘普生水楊酸丙磺舒、保秦松吲哚美辛、磺胺苯吡唑雙香豆素氯磺丙脲保泰松青霉素第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天13腎功能不全對藥代動力學(xué)的影響腎小球的濾過↓分泌功能↓引起藥代動力學(xué)改變經(jīng)腎排泄藥物蓄積

T1/2延長影響藥物分布容積（Vd體內(nèi)可容納某藥的大致容積）第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天14腎功能不全導(dǎo)致藥物分布容積改變液體過剩會明顯增大病人的分布容積地高辛Vd500L,受液體變化的影響小。妥布霉素Vd約為0.3L/kg，80kg的病人Vd

為24L。如果這個病人獲得15L的液體，其新的Vd就是39L，造成藥物的有效濃度不足。第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天15腎功能不全對藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響腎功能不全時，（1）低蛋白血癥（2）結(jié)合抑制物蓄積（3）白蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，與藥物親和力↓弱酸性藥物血漿蛋白結(jié)合率↓游離藥物濃度↑第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天16腎功能不全對藥物代謝的影響腎臟具有代謝藥物功能1-羥化酶改變，活性vitD3生物轉(zhuǎn)化障礙。第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天17常用腎毒性藥物及其腎臟損害常用腎毒性藥物藥物腎臟損害藥物腎臟損害的類型藥物引起腎臟的不良反應(yīng)的發(fā)病機制藥物性泌尿系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天18非甾體抗炎藥

在治療劑量范圍內(nèi)對正常人的腎臟只有很小影響，但對易感個體影響較大，引起急性過敏性間質(zhì)腎炎。

長期大量應(yīng)用可引起腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎。

濫用可引起腎盂變異細(xì)胞癌、膀胱癌等。第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天19化療藥順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干擾素、環(huán)孢菌素A第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天20抗微生物藥氨基糖苷類、多粘菌素環(huán)丙氟哌酸四環(huán)素類大劑量靜脈滴注可引起腎皮質(zhì)斑塊性壞死。

磺胺類可引起尿結(jié)晶、腰痛、血尿第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天21抗微生物藥頭孢菌素類I代：頭孢噻啶、頭孢噻吩可引起Coombs試驗陽性，急性腎小管壞死。II代、III代頭孢菌素腎臟毒性相對較小。第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天22影響水和電解質(zhì)平衡的藥物

皮質(zhì)激素、雄激素：可引起水鹽貯留。氯環(huán)丙脲：可引起吸收性低鈉血癥。地美環(huán)素、西沙比利：可引起可逆性腎性尿崩癥。鋰鹽：可損傷尿濃縮功能，引起慢性

腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。醋唑磺胺：可引起腎臟鈣質(zhì)沉著病和腎結(jié)石。

第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天23其它藥物奧美拉唑蝮蛇抗栓酶雷尼替丁

第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天24中藥木通草烏益母草蒼耳子苦楝皮天花粉牽牛子土貝母馬兜鈴?fù)燎G芥巴豆蘆薈使君子葛根素鐵腳威靈仙大楓子海馬鉆地風(fēng)昆明山海棠雷公藤罌粟殼白花丹山慈菇魚膽臘梅根朱砂野百合蜂蜜蜂毒全蝎蜈蚣砒霜雄黃安宮丸天麻輕粉鉛丹第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天25藥物腎臟損害的類型

一、急性、慢性腎衰竭①腎前性腎衰竭（ACE抑制劑、NSAID、利尿劑）；②腎小管壞死（抗菌藥、化療藥、造影劑、甘露醇、馬兜鈴酸、利福平、各種重金屬、有機溶劑）；③腎乳頭壞死（NSAID）；第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天26藥物腎臟損害的類型④急性間質(zhì)腎炎（青霉素類；頭孢菌素類；磺胺類；氨基糖代類；喹諾酮類；利福平；異煙肼；萬古霉素；呋喃妥因；NSAID；利尿藥；別嘌呤醇；氫氧化鋁；安定）北京大學(xué)第一醫(yī)院腎科資料，急性腎間質(zhì)-小管病變中藥物所致急性間質(zhì)性腎炎占73.7%，主要由抗菌藥等引起。第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天27藥物腎臟損害的類型⑤急進性腎小球腎炎，特別是小血管炎引起的RPGNⅢ型，主要見于丙基硫氧嘧啶；⑥溶血性尿毒癥（腫瘤化療藥物，如絲裂霉素、順鉑等）；⑦腎內(nèi)梗阻引起的ARF，如磺胺類藥物結(jié)晶及VitD過量引起的高鈣血癥、醋唑磺胺；⑧慢性間質(zhì)—小管性腎炎（含馬兜鈴酸類藥物、環(huán)孢素腎病、NSAID等）。第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天28藥物腎臟損害的類型二、腎臟病綜合征①腎病綜合征（青霉胺；汞劑；金制劑；有機鉍、銀；海洛因；丙磺舒；三甲雙酮、卡托普利）②急性腎炎綜合征急性腎炎（琥珀膽堿、乙醇）過敏性紫癜腎炎（青霉素、別嘌呤醇、噻嗪類利尿藥）第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天29藥物腎臟損害的類型三、其他①可逆性腎性尿崩癥（地美環(huán)素）②出血性膀胱炎（環(huán)磷酰胺）第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天30藥物性急性腎衰竭檢出率北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科自1988年至1999年十年腎活檢證實的藥物相關(guān)急性腎衰竭（ARF）占腎實質(zhì)性ARF的29.9%；自1990年1月至2001年12月11年間慢性腎臟疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的ARF中與藥物因素相關(guān)者占37.5%。腎功能受損直接影響藥物的排泄，加重藥物對腎臟的毒性，因此對不同程度的腎功能損傷患者應(yīng)相應(yīng)減少藥物劑量。第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天31抗生素引起的急性腎衰竭檢出率單純抗生素引起的ARF占藥物相關(guān)性ARF的35%，抗生素與解熱鎮(zhèn)痛藥合用引起的ARF占藥物相關(guān)性ARF的12%。第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天32藥物引起腎臟的不良反應(yīng)

的發(fā)病機制①腎小球濾過率降低；②直接損害腎臟及其功能，干擾細(xì)胞代謝酶。③免疫性損害：用藥后發(fā)生免疫反應(yīng)，免疫復(fù)合物在腎小球基底膜上沉積，引起局部炎癥反應(yīng)；或藥物與腎組織具有相同的抗原性，誘發(fā)原位免疫反應(yīng)；或腎臟作為全身性血管炎的一部分(如過敏性紫癜)及細(xì)胞免疫+體液免疫（急性過敏性間質(zhì)性腎炎）。

第32頁,共38頁，2024年2月25日，星期天33藥物引起腎臟的不良反應(yīng)

的發(fā)病機制④阻塞泌尿道而引起間接損害：如磺胺類等在腎小管中形成結(jié)晶而導(dǎo)致阻塞；維生素D等藥物引起高鈣血癥造成尿路鈣結(jié)石而阻塞尿路。藥物性腎損害程度與藥物濃度及時間有關(guān)，多見于大劑量、長期用藥者；而免疫反應(yīng)致病的屬于特異體質(zhì)反應(yīng)型，腎損傷和劑量關(guān)系不密切。第33頁,共38頁，2024年2月25日，星期天34按照腎功能損害程度，粗略估計經(jīng)腎排泄藥物的用量腎功能肌酐清除率（ml/min）40~6010~40<10指標(biāo)血清肌酐（μmol/L、mg/dl）177(2)177~884(2~10)>884(10)

血尿素氮（mmol/L、mg/dl）7.1(20)7.1~21.4(20~60)>21.4(60)藥物用量按正常量的%計算75~10050~7525~50第34頁,共38頁，2024年2月25日，星期天35按病人血清肌酐值(Scr)推算用藥第35頁,共38頁，2024年2月25日，星期天36延長間期法的用藥間期計算公式病人用藥間期＝正常人用藥間