藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計(jì)_第1頁(yè)
藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計(jì)_第2頁(yè)
藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計(jì)_第3頁(yè)
藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計(jì)_第4頁(yè)
藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計(jì)_第5頁(yè)
已閱讀5頁(yè),還剩17頁(yè)未讀 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

關(guān)于藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計(jì)SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測(cè)潛在機(jī)理和副作用——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標(biāo)分子來調(diào)節(jié)生物活性:第2頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)特點(diǎn):結(jié)合2D和3D相似性測(cè)量;預(yù)測(cè)可針對(duì)五個(gè)不同生命體;數(shù)據(jù)集包括280381個(gè)小分子與2686個(gè)目標(biāo)相互作用,其中66%的目標(biāo)是人類的;第3頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天3D相似性計(jì)算:18維特征實(shí)數(shù)向量:每個(gè)分子通過ChemAxonmolconvert工具生成20個(gè)同分異構(gòu)體;超過20個(gè)時(shí),選擇能量最低的構(gòu)象;不足20個(gè)時(shí),則選擇全部構(gòu)象;Manhattan距離:構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計(jì)算公式:最終的3D相似值計(jì)算公式:dij是20×20組里最小曼哈頓距離,所以s’1是其中最大值。SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)第4頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天2D相似性計(jì)算:指紋描述分子:分子指紋是一個(gè)多“位(bit)”的編碼,每一位代表著某種預(yù)定義的子結(jié)構(gòu);如果該子結(jié)構(gòu)在某分子中存在;其分子指紋的對(duì)應(yīng)位就是1,否則就是0;谷本(Tanimoto)系數(shù)定量:Tanimoto系數(shù)介于[0,1]之間;如果A和B完全相同,交集等于并集,值為1;如果沒有任何關(guān)聯(lián),交集為空,值為0;對(duì)于分子指紋進(jìn)行按位計(jì)算。FP3分子指紋Tanimoto系數(shù)公式s’2=SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)序號(hào)結(jié)構(gòu)名稱………………7(=S)

thioaldehyde8C(=)

thioketone9=N()

imine10C()=()

hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone………………第5頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天結(jié)合3D和2D相似性得到預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù):3D相似閾值:s’1>0.65;2D相似閾值:s’2>0.3正則化:s1=(s’1-0.65)/(1-0.65),s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)(邏輯回歸):f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)Numberofheavyatomsa0a1a2<=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.725351535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331517-4.7482601054.8210089536.427766956……………………第6頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天Precision(精確度)-預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)曲線:該服務(wù)器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進(jìn)行分組,每組有一個(gè)隨機(jī)組成的1000個(gè)分子的子集用來評(píng)價(jià)精確度;采用留一交叉驗(yàn)證法:通過和其他配體分子比較,每個(gè)分子進(jìn)行預(yù)測(cè);靶點(diǎn)的精確度曲線:真陽(yáng)性個(gè)數(shù)/同一組所有分子的預(yù)測(cè)目標(biāo)分子個(gè)數(shù);根據(jù)曲線將目標(biāo)分?jǐn)?shù)映射到可能性值。可能性僅僅是基于交叉驗(yàn)證得到的結(jié)果,并不代表真實(shí)的預(yù)測(cè)正確可能性SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)第7頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天交叉驗(yàn)證:在給定的建模樣本中,拿出大部分樣本進(jìn)行建模型,留小部分樣本用剛建立的模型進(jìn)行預(yù)報(bào),并求這小部分樣本的預(yù)報(bào)誤差;K折交叉驗(yàn)證:初始采樣分割成K個(gè)子樣本,一個(gè)單獨(dú)的子樣本被保留作為驗(yàn)證模型的數(shù)據(jù),其他K-1個(gè)樣本用來訓(xùn)練,交叉驗(yàn)證重復(fù)K次,10折交叉驗(yàn)證最為常用;留一驗(yàn)證:只使用原本樣本中的一項(xiàng)來當(dāng)做驗(yàn)證資料,而剩余的則留下來當(dāng)做訓(xùn)練資料SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點(diǎn)預(yù)測(cè)第8頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天第9頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天第10頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶Estrogenreceptor雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重吸收Microtubule-associatedproteintau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-likeprotein盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoidreceptor大麻素受體Adenosinereceptor腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動(dòng)劑第11頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天目的:藥物-藥物相互作用(DDIs)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用,一些DDIs和藥物-蛋白相互作用有關(guān),因此分析藥物-蛋白相互作用組(CPI)結(jié)構(gòu)來預(yù)測(cè)DDIs是有價(jià)值的;創(chuàng)新點(diǎn):根據(jù)上傳分子的CPI構(gòu)象,預(yù)測(cè)DDIs;不集中在單一藥物-蛋白相互作用,而是考慮了對(duì)于所有目標(biāo)分子優(yōu)勢(shì):同時(shí)預(yù)測(cè)PK(藥代動(dòng)力學(xué))蛋白和PD(藥效動(dòng)力學(xué))蛋白導(dǎo)致的DDIs;預(yù)測(cè)模型的生物學(xué)原理簡(jiǎn)單;交叉驗(yàn)證和獨(dú)立驗(yàn)證中預(yù)測(cè)精度高,AUC達(dá)到0.85;錯(cuò)誤的配體-蛋白復(fù)合物偶聯(lián)能被該預(yù)測(cè)方法最小化;——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測(cè)藥物聯(lián)合作用DDI-CPI第12頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天第13頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天ROC曲線和P-R曲線:ROC曲線:以真陽(yáng)性率為縱坐標(biāo),假陽(yáng)性率(1-特異度)為橫坐標(biāo);P-R曲線:以精確度為縱坐標(biāo),召回率(真陽(yáng)性率)為橫坐標(biāo);根據(jù)曲線位置或曲線下面積(AUC)進(jìn)行比較。

預(yù)測(cè)

10合計(jì)實(shí)際1TruePositive(TP)FalseNegative(FN)ActualPositive(TP+FN)0FalsePositive(FP)TrueNegative(TN)ActualNegative(FP+TN)合計(jì)

PredictedPositive(TP+FP)PredictedNegative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真陽(yáng)性率(召回率):TPR=TP/(TP+

FN)被正確判定的正例占總的正例的比重假陽(yáng)性率(1-特異度):FPR=FP/(FP+TN)被錯(cuò)誤判定的負(fù)例占總的負(fù)例的比重真陰性率(特異度):TNR=TN/(FP+TN)衡量類別0的判定能力精確度:Precision=TP/(TP+FP)被判定的正例中真正的正例樣本的比重——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測(cè)藥物聯(lián)合作用DDI-CPI第14頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天邏輯回歸模型:——根據(jù)藥物-蛋白相互作用組預(yù)測(cè)藥物聯(lián)合作用DDI-CPISigmoid函數(shù)表示取1的概率θ的求解理論依據(jù):極大似然估計(jì);方法:梯度下降法三個(gè)步驟循環(huán)更新θ第15頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天Version1.0→Version2.0改進(jìn):采用邏輯回歸模型代替先前的簡(jiǎn)單相加模型;在集聚系數(shù)和傾向系數(shù)外,添加了ASA(可及表面積)和綜合氨基酸指數(shù)。優(yōu)點(diǎn):相較SEPPA1.0,在靈敏度相同的情況下,SEPPA2.0假陽(yáng)性率顯著下降。PEPITO,SEPPA1.0,DiscoTope-2,B-pred和Bpredictor五種服務(wù)器與SEPPA2.0進(jìn)行比較,SEPPA2.0平衡精度最高,AUC值最高。Bpredictor和Epitopa只能在給定閾值顯示最佳效果。SEPPA2.0在平衡靈敏度和特異性、降低假陽(yáng)性率的同時(shí)保證較高的預(yù)測(cè)精度。——用于蛋白抗原空間表位預(yù)測(cè)SEPPA2.0第16頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天(a).抗原表位預(yù)測(cè)的結(jié)果頁(yè)

(b).抗原殘基的抗原性預(yù)測(cè)——分?jǐn)?shù)(c).比較SEPPA圖解和相關(guān)表位區(qū)域第17頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天目的:為了減少實(shí)驗(yàn)成本和之后藥物開發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn),使用計(jì)算機(jī)模擬藥物毒性具有強(qiáng)大優(yōu)勢(shì);創(chuàng)新點(diǎn):分析已知半數(shù)致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片識(shí)別優(yōu)勢(shì):預(yù)測(cè)方法快速;每個(gè)季度數(shù)據(jù)更新、服務(wù)器升級(jí)簡(jiǎn)單快速;外部數(shù)據(jù)集檢驗(yàn)表明ProTox比其它毒性預(yù)測(cè)性能更好——計(jì)算機(jī)模擬嚙齒動(dòng)物口服毒性ProTox第18頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天第19頁(yè),共22頁(yè),2024年2月25日,星期天用交叉驗(yàn)證檢驗(yàn)ProTox相對(duì)TOPKATR的性能。整體命中率和單獨(dú)ProTox命中率毒性分類,F(xiàn)P24(橘色),ECFP4指紋(黃色)和TOPKATR(藍(lán)色)。對(duì)于FP24和ECFP4分別用0.7和0.5的Tanimot

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫(kù)網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論