普拉替尼片-臨床藥品應(yīng)用解讀

新增通用名，擬談判調(diào)入普拉替尼片（普吉華?）不含價(jià)格費(fèi)用信息申報(bào)企業(yè)：基石藥業(yè)（蘇州）有限公司PM-CN-LC-215-20240624普拉替尼片核心信息中國(guó)首個(gè)獲批用于RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺癌的精準(zhǔn)靶向藥物，填補(bǔ)領(lǐng)域空白基本信息1國(guó)家1.1類(lèi)新藥，同時(shí)獲得FDA與NMPA優(yōu)先審批資格，中國(guó)是美國(guó)獲批后全球第一個(gè)患者可及藥物的國(guó)家創(chuàng)新性對(duì)RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出迅速持久緩解，首個(gè)證明融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌生存獲益的靶向藥物，獲國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦.對(duì)RET突變甲狀腺髓樣癌及RET融合甲狀腺癌表現(xiàn)出高效緩解、強(qiáng)效縮瘤、持久獲益的效果，獲得NCCN、CSCO等指南一線推薦。有效性不良反應(yīng)可控可管理，具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，國(guó)內(nèi)外無(wú)安全性黑框警告安全性填補(bǔ)目錄空白，顯著提升患者用藥公平性公平性2345普拉替尼片（普吉華?）是中國(guó)首個(gè)獲批用于RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌、

RET突變甲狀腺髓樣癌及RET融合甲狀腺癌的精準(zhǔn)靶向藥物創(chuàng)新性有效性安全性公平性基本信息無(wú)否

無(wú)（普拉替尼是中國(guó)首個(gè)上市的用于轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、

RET突變甲狀腺髓樣癌及RET融合甲狀腺癌藥物，既往無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品）美國(guó)2020年9月中國(guó)（NSCLC）2021年11月2021年3月歐盟普拉替尼100mg1.本品用于轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。2.本品適用于需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。400mg，每日一次，口服（詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)）36個(gè)月2036年11月通用名:注冊(cè)規(guī)格:適應(yīng)癥:使用劑量:有效期:專(zhuān)利期:目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：是否為OTC藥品：參照藥品建議：國(guó)內(nèi)外上市日期：基本信息中國(guó)（DTC/MTC）2022年3月普拉替尼憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，對(duì)RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，變異型甲狀腺癌表現(xiàn)出強(qiáng)效緩解，顯著延長(zhǎng)生存，長(zhǎng)期使用安全可管理普拉替尼填補(bǔ)RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌RET基因變異型甲狀腺癌治療的空白疾病基本情況肺癌是中國(guó)目前發(fā)病率及死亡人數(shù)最高的癌腫，其中RET基因變異發(fā)生較為罕見(jiàn)，約為1.4%。年新發(fā)RET約10000例。乳頭狀甲狀腺癌是近年國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)最快的腫瘤，每年新發(fā)患者約22萬(wàn)人，大部分甲狀腺癌預(yù)后較好，約0.1%的患者因局部晚期或轉(zhuǎn)移進(jìn)入系統(tǒng)治療，其中約20%的患者RET融合陽(yáng)性。甲狀腺髓樣癌約占所有甲狀腺癌的2-3%，需要系統(tǒng)治療的晚期甲狀腺髓樣癌約占所有甲狀腺癌的30%，其中約90%的患者RET突變陽(yáng)性。針對(duì)以上突變既往沒(méi)有有效的靶向藥物，存在未被滿足的治療需求普拉替尼一線治療RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的ORR80%63%ChandrajitP.Raut,etal.GastrointestinalStromalTumors:BenchtoBedside,ISBN978-7-5433-4149-42.JonesRL,etal.EurJCancer.2021Mar;145:132-1423.CassierPA,etal.ClinCancerRes.2012;18(16):4458-44644.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33)5352-9.5.HeinrichMC,etal.ASCO2019.Abs11022.5.SubbiahVetal.LancetDiabetesEndocrinol.2021Aug;9(8):491-501.6.MimiI.Huetal.2022ESMO1654P.7.Thyroidcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.8.甲狀腺髓樣癌手術(shù)切除范圍及預(yù)后影響因素研究[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2020,40(9):1069-1073.既往化療與免疫藥物對(duì)RET變異陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，療效不佳，亦為首個(gè)RET變異型甲狀腺癌的高選擇性藥物，普拉替尼填補(bǔ)該治療領(lǐng)域的空白創(chuàng)新性有效性安全性公平性基本信息普拉替尼獲批前，RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌無(wú)有效治療藥物，晚期甲狀腺癌領(lǐng)域無(wú)高選擇性治療藥物RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者從既往標(biāo)準(zhǔn)治療方案中獲益極為有限，同時(shí)甲狀腺癌患者從既往系統(tǒng)治療方案中獲益有限多靶點(diǎn)TKI治療RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的ORR6-54%化療治療RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的ORR18-37%（含）免疫治療RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的ORR40-60%普拉替尼顯著改善RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌、RET變異甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀普拉替尼后線治療RET基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的ORR90.9%普拉替尼二線治療RET基因融合分化型甲狀腺癌的ORR普拉替尼一線治療RET基因突變甲狀腺髓樣癌的ORR72%＜70%既往MKI治療分化型甲狀腺癌ORR既往MKI治療甲狀腺髓樣癌ORR＜50%普拉替尼多次獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)優(yōu)先審評(píng)資格普拉替尼獨(dú)特的作用機(jī)制RET（RearrangedduringTransfection）是一種高度保守的受體酪氨酸激酶，RET突變可導(dǎo)致肺癌和甲狀腺髓樣癌的發(fā)生，為明確的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。RET的致癌性激活主要可通過(guò)染色體重排（即基因融合）以及突變2種機(jī)制發(fā)生普拉替尼為受體酪氨酸溦酶RET抑制劑，可選擇性抑制RET激酶活性，可劑量依賴(lài)性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表達(dá)RET(野生型和多種突變型)的細(xì)胞增殖美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局快速審批資格/突破性療法認(rèn)定普拉替尼是中國(guó)首個(gè)精準(zhǔn)靶點(diǎn)RETTKI，超低IC50值，表現(xiàn)出精準(zhǔn)靶向且對(duì)腦轉(zhuǎn)移優(yōu)秀的效果，多次獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)優(yōu)先審評(píng)資格創(chuàng)新性有效性安全性公平性基本信息國(guó)家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評(píng)審批/突破性療法認(rèn)定1.普拉替尼膠囊（JXHS2101001）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告2./medicines/3.DatapreviouslypresentedinApril2018atAACRAnnualMeeting.Datacut-off:April6,2018.4.SubbiahVetal.CancerDiscov.2018;8(7):836-849.*Pralsetinib與RET結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：BlueprintMedicines官網(wǎng)）普拉替尼：強(qiáng)效、高選擇性抑制RET融合變異IC50，半數(shù)抑制濃度；WT，野生型普拉替尼對(duì)RET激酶具有高選擇性，比MKIs具有更強(qiáng)抑制作用和更高選擇性注冊(cè)分類(lèi)化學(xué)藥品1類(lèi)比普拉替尼作用弱比普拉替尼作用強(qiáng)Agerafenib中位OS,月(95%CI)所有44.3(31.9–NR)初治NR(31.9–NR)經(jīng)鉑類(lèi)治療44.3(26.9–44.3)中國(guó)亞組研究證實(shí)其與全球研究一致的療效與非RET-TKI相比，一線/二線普拉替尼治療RET融合NSCLC的OS更長(zhǎng)經(jīng)治RET融合NSCLC患者OS已達(dá)44.3個(gè)月，一線治療有望超越普拉替尼對(duì)RET+NSCLC療效卓越，表現(xiàn)出強(qiáng)效緩解，顯著延長(zhǎng)生存

初治人群中，100%的患者靶病灶縮小(n=67)經(jīng)鉑類(lèi)化療人群中，97%的患者靶病灶縮?。╪=120）普拉替尼具有良好的顱內(nèi)腫瘤抑制活性，可有效抑制腦轉(zhuǎn)移發(fā)生ARROW研究奠定普拉替尼在RET+NSCLC人群的治療地位創(chuàng)新性有效性安全性公平性基本信息顱內(nèi)緩解率：70%在初治的中國(guó)RET融合NSCLC患者中，普拉替尼治療的ORR80.0%，DCR86.7%；隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，在經(jīng)治的中國(guó)RET融合NSCLC患者中ORR上升至66.7%（2020WCLC報(bào)道56%），DCR達(dá)到93.9%。療效鉑類(lèi)化療經(jīng)治患者（n=33)初治患者（n=30）ORR,%(95%CI)66.7（48.2-82.0）80.0(61.4-92.3)CR,%3.06.7PR,%63.673.3SD,%27.36.7PD,%3.06.7NE,%3.06.7CBR,%(95%CI)84.8（68.1-94.9）86.7(69.3-96.2)DCR,%(95%CI)93.9（79.8-99.3）86.7(69.3-96.2)BICR：獨(dú)立中心神經(jīng)影像學(xué)盲態(tài)評(píng)估；CBR：臨床獲益率；CI：置信區(qū)間；DCR：疾病控制率；ORR：客觀緩解率，CR：完全緩解；NE：不可評(píng)估；PD：疾病進(jìn)展；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定1.GriesingerF,etal.AnnOncol.2022Aug13;S0923-7534(22)03866-2.2.Griesinger

F,etal.AnnOncol.2022Aug13;S0923-7534(22)03866-2（supplementary）.3.B.Besse,etal.2022ESMOabstract1170P4.ZhouQ,etal.2021WCLC.Abs.MA02.02.ARROW研究中國(guó)隊(duì)列結(jié)果與全球一致既往接受過(guò)全身治療的RET-fpTC患者的中位PFS為25.4個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。普拉替尼對(duì)RET+MTC/DTC療效卓越，表現(xiàn)出強(qiáng)效縮瘤，顯著延長(zhǎng)生存

一線治療RET突變MTC，98.3%患者腫瘤均較基線縮?。╪=67）二線治療RET融合DTC患者靶病灶均較基線縮?。╪=25）ARROW研究甲狀腺癌隊(duì)列中，普拉替尼展示強(qiáng)縮瘤效果創(chuàng)新性有效性安全性公平性基本信息在初治的中國(guó)RET突變MTC患者中，普拉替尼治療的ORR73.1%，DCR84.6%；BICR：獨(dú)立中心神經(jīng)影像學(xué)盲態(tài)評(píng)估；CBR：臨床獲益率；CI：置信區(qū)間；DCR：疾病控制率；ORR：客觀緩解率，CR：完全緩解；NE：不可評(píng)估；PD：疾病進(jìn)展；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定與基線相比靶病灶最大縮小百分比-30%-100%融合伴侶CCDC6OtherNCOA4與基線相比靶病灶最大縮小百分比-30%-100%突變M918T其他*V804X20%半胱氨酸富集區(qū)結(jié)局RET突變MTC(N=26)經(jīng)確認(rèn)的ORR,%(95%CI)73.1(52.2-88.4)CR,n(%)3(11.5)PR,n(%)16(61.5)SD,n(%)3(11.5)PD,n(%)3(11.5)NE,n(%)1(3.8)CBR*,%(95%CI)76.9(56.4-91.0)DCR,%(95%CI)84.6(65.1-95.6)時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)RET-fpTC：既往接受過(guò)全身治療刪失時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)既往C/V經(jīng)治既往C/V未經(jīng)治刪失在既往C/V經(jīng)治的RET突變MTC患者中，中位PFS為25.8個(gè)月，在既往C/V未經(jīng)治RET突變MTC患者中，中位PFS尚未達(dá)到不論既往是否接受過(guò)C/V治療，中位OS均尚未達(dá)到。1、SubbiahVetal.LancetDiabetesEndocrinol.2021Aug;9(8):491-501.2、MimiI.Huetal.2022ESMO1654P.國(guó)內(nèi)外指南權(quán)威推薦優(yōu)選方案RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌：優(yōu)選推薦一線治療RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌：B級(jí)推薦標(biāo)準(zhǔn)方案RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌：一線治療II級(jí)推薦二線治療I級(jí)推薦CDE技術(shù)審評(píng)報(bào)告：研究結(jié)果顯示，普拉替尼具有突出的客觀緩解率和持久的緩解持續(xù)時(shí)間。在中國(guó)橋接研究顯示，中國(guó)患者的獲益特征與全球患者基本一致。普拉替尼獲國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦

為RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的首選治療方案

創(chuàng)新性有效性安全性公平性基本信息CDE積極評(píng)估獲益NationalComprehensiveCancerNetwork.Non-SmallCellCancerGuidelineVersion3.2023Metastaticnon-smallcelllungcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up202020223CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南普拉替尼膠囊（JXHS2000131）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ThyroidCarcinoma(Version2.2023)Thyroidcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up2021CSCO分化型甲狀腺癌診療指南2022CSCO甲狀腺髓樣癌診療指南非小細(xì)胞肺癌甲狀腺癌RET融合DTC/RET突變MTC優(yōu)選藥物RET融合DTC唯一推薦RET突變MTC一類(lèi)推薦RET融合DTC/RET突變MTC優(yōu)選藥物普拉替尼不良反應(yīng)可控可管理，無(wú)安全性黑框警告，具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比創(chuàng)新性有效性安全性公平性基本信息普拉替尼整體安全性可耐受，不良反應(yīng)可控可管理最常見(jiàn)的3-4級(jí)AE是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血和高血壓，對(duì)比化療±免疫治療，大部分的不良反應(yīng)為1-2級(jí)，且可逆，無(wú)手足綜合征，蛋白尿等多激酶抑制劑的不良反應(yīng)。在ARROW研究中，普拉替尼中位治療持續(xù)時(shí)長(zhǎng)為15.0月，其安全性滿足長(zhǎng)期治療要求整體而言本品不良事件發(fā)生情況在臨床可耐受范圍內(nèi)，大部分AE可通過(guò)劑量調(diào)整、安全性監(jiān)測(cè)和必要的對(duì)癥處理控制CDE技術(shù)審評(píng)報(bào)告上市后至今，各國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門(mén)未發(fā)布黑框警告、撤市信息。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：無(wú)安全性黑框警告發(fā)布普拉替尼膠囊說(shuō)明書(shū)DrilonAetal.NatRevClinOncol.2018;15(3):151-167.B.Besse,etal.2022ESMOabstract1170P普拉替尼膠囊（JXHS2101001）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告281例RET+NSCLC患者的匯總數(shù)據(jù)，中位相關(guān)劑量強(qiáng)度*為86.1%*劑量強(qiáng)度：不論給藥途徑，用藥方案如何，療程中單位時(shí)間內(nèi)所給藥物的劑量n=281,n(%)任何AE治療相關(guān)任何級(jí)別≥3級(jí)任何級(jí)別≥3級(jí)患者發(fā)生的任何AE280(99.6)231(82.2)265(94.3)176(62.6)

貧血151(53.7)65(23.1)119(42.3)55(19.6)AST升高137(48.8)18(6.4)125(44.5)11(3.9)

便秘125(44.5)2(<1)76(27.0)2(<1)

高血壓103(36.7)50(17.8)75(26.7)39(13.9)ALT升高101(35.9)13(4.6)92(32.7)9(3.2)

中性粒細(xì)胞減少88(31.3)40(14.2)87