非酒精性脂肪性肝炎在研Ⅲ期臨床試驗新藥研究進展

2022非酒精性脂肪性肝炎在研III期臨床試驗新藥研究進展非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界上發(fā)病率最高的慢性肝臟疾病，全球患病率約為25%［1］。臨床上，單純性肝脂肪變性大多為良性，很少引起肝臟相關并發(fā)癥，但肝脂肪變性合并代謝異常易引起并發(fā)癥和合并癥，且代謝異常又與非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)生密切相關，因此當前相關藥物研發(fā)主要聚焦于NASH［2］，在研新藥2余種，其中我國在研新藥30余種。全球范圍內(nèi)處于臨床I期的NASH新藥現(xiàn)有8種另有2種已終止I期臨床試驗)，臨床II期包括臨床I/II期)60余種，臨床I期60種。我國NASH新藥最高在研狀態(tài)為臨床II期，共3種，其中TERN-101、HTD1801為法尼醇X受體(FXR)激動劑，ZSP-1601為新型磷酸二酯酶抑制劑。目前，全球僅有印度批準上市首款也是唯一一款NASH治療藥物SaroglitazarNASH的致病機制復雜，多種因素共同作用引發(fā)NASH的認識受到廣泛認可［3］。由于過量飲食攝入和胰島素抵抗，肝臟中脂質(zhì)積聚，代謝處理超負荷，游離脂肪酸增多，進而引起脂質(zhì)沉積，過多的脂肪酸積聚引發(fā)脂肪毒性，誘發(fā)肝細胞炎癥損傷一一線粒體障礙與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等［4］。此外，腸道菌群也參與NASH的發(fā)生發(fā)展［5-6］。因此，NASH的藥物治療靶點多樣，大多針對于糖脂代謝紊亂、炎癥、細胞凋亡及纖維化，還有改善胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)腸道生物菌群藥物。1.已上市NASH治療藥物2020年3月，印度藥品管理局批準Saroglitazar用于NASH的治療［該適應證尚未通過美國食品藥品管理局(FDA)和歐盟藥品管理局的審批］。此前，Saroglitazar先后2個適應證在印度獲批，用于他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常(2013年9月)和2型糖尿病(T2DM)(2020年1月)的治療。該藥物靶點為過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)，是PPARa/丫雙重激動劑，以激活PPARa受體為主oPPARa和PPARY屬于核受體，主要參與肝臟、肌肉和心臟等組織的脂肪酸代謝，血漿脂蛋白代謝，以及炎癥反應過程［7LPPARa激動劑主要作用是促進脂肪酸在線粒體和過氧化物酶體的氧化分解，減少TG的生成和分泌，以降低血清TG濃度。同時，PPARa還可降低低密度脂蛋白膽固醇水平，并提升高密度脂蛋白膽固醇水平，一定程度上降低心血管疾病風險［7-8］。PPARY激動劑主要作用是增加胰島素敏感性，降低血糖和糖化血紅蛋白水平。在臨床前動物實驗中，Saroglitazar可顯著降低ALT水平，并有效改善肝脂肪變性、氣球樣變以及小葉炎癥。目前，一項對比Saroglitazar維生素E和改善生活方式3種治療方案對NAFLD/NASH患者治療效果的III期臨床試驗(NCT04193982)正在開展中，尚未公布試驗結果。在II期臨床試驗(NCT03061721)［8］中，相較于安慰劑對照組，Saroglitazar4mg治療組ALT、肝脂肪浸潤、胰島素抵抗以及動脈粥樣硬化相關血脂異常均明顯改善，同時二?；视土字Ｄ憠A、神經(jīng)酰胺、甘油二酯、膽汁酸等脂毒性物質(zhì)減少，NASH患者代謝異常獲得有效緩解。然而，該試驗也提示Saroglitazar對肝細胞損傷和纖維化的治療效用有限，且部分患者體質(zhì)量輕度增加。另一項I期臨床試驗［9］觀察Saroglitazai對T2DM患者血糖、血脂和心血管疾病風險的影響，結果表明，Saroglitazar可有效控制T2DM患者的血糖、血脂水平，并有效減少心血管疾病發(fā)生風險。2.已進入111期臨床試驗的NASH在研新藥Lanifibranor(IVA377)Lanifibranor是美國InventivaPharma公司自主研發(fā)的一種服小分子制劑，是一種非選擇性PPAR受體激動劑，可同時激活a、6、M種受體［10］。PPAR。/6在肝臟中高表達，參與脂質(zhì)與碳水化合物代謝、炎癥反應等過程。PPAR6與PPARa相似，均可降低心血管疾病風險，還可促進肝糖原的生成和葡萄糖的利用，并可減少肝臟中炎癥因子的表達和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，減少Kupffer細胞和巨噬細胞的激活，改善肝臟中的炎癥反應［11］。lib期臨床試驗(NCT038070)［10］結果顯示，Lanifibranor因其受體的非選擇性，可同時解決糖脂代謝異常，并抑制炎癥反應和纖維化的發(fā)生。該試驗以SAF活動評分減少＜2分且CRN纖維化評分未見惡化為主要觀察終點，以NASH組織學改善情況、血清學指標血清炎癥標志物、葡萄糖代謝和血脂)為次要終點，最終僅Lanifibranor12mg治療組達到主要觀察終點(8mg治療組和安慰劑對照組未達終點)，證實Lanifibranor可在一定程度上延緩甚至逆轉NASH的組織學進展。目前正在進行中的III期臨床試驗(NATiV3)旨在觀察Lanifibranor在NASH合并肝纖維化2/3級患者中的療效，主要終點為NASH進程延緩或逆轉和肝纖維化改善，次要終點為肝臟NASH組織學特征改善，肝功能指標、糖脂代謝血清學指標改善。MSDC-0602KMSDC-0602K是美國CiriusTherapeutic公司研制的一種胰島素增敏劑，與第一代胰島素增敏劑噻唑烷二酮具有相似的藥理效果，其作用機制是與線粒體丙酮酸載體特異性結合，調(diào)節(jié)丙酮酸進入線粒體，最終達到改善胰島素抵抗、糖脂代謝，減輕炎癥并改善血清學指標的目的。臨床前動物實驗［12-13］顯示，MSDC-0602K可通過促進脂質(zhì)氧化分解，減少糖脂合成，抑制肝星狀細胞活動，以減緩NASH進展和逆轉肝纖維化。然而，在Hb期臨床試驗(NCT02784444)［14］中，MSDC-0602K治療組未達到主要臨床終點，即對NASH肝組織學改善效果不理想，但在T2DM合并肝損傷的患者中，通過非侵入的方式檢測肝損傷和糖代謝，MSDC-0602K展示出其安全性和潛在的效能。目前一項關于MSDC-0602K在NASH合并T2DM患者中血糖控制和心血管風險的III期臨床試驗(NCT039731)正在進行中。Aramchol(花生四烯基酰胺基膽酸)Aramchol是以色列GalmedPharmaceuticals公司研制的一種膽酸與花生酸結合物，主要作用為抑制肝星狀細胞中硬脂酰輔酶A去飽和酶1的活性，同時可誘導PPARY受體增加。丙二酰輔酶A1參與纖維化相關基因的表達過程，并調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇水平［15］。此外，有動物實驗［16］證實，Aramchol也通過促進AMPK通路、抑制mTORC1通路，以促進脂肪酸的0氧化及氧化磷酸化，抑制糖脂合成，同時改善糖代謝，降低糖化血紅蛋白水平。II期臨床試驗(NCT01094158)［17］證實，Aramchol可顯著降低患者肝脂肪含量，但對轉氨酶升高和胰島素抵抗改善效果不甚理想。IIb期臨床試驗(NCT02279524)結果顯示，Aramchol可有效降低肝脂肪浸潤，但治療組(4mg，1次/d與6mg，1次/d)在改善或逆轉肝纖維化與NASH進展方面與對照組比較無統(tǒng)計學差異。關于Aramchol的III期臨床試驗(ARMOR)正在進行中，旨在評估Aramchol3mg，2次/d，治療72或120個星期后，在NASH患者中的安全性、療效以及治療動力學，主要終點是肝臟NASH和纖維化的改善程度。Resmetirom(MGL-3196)Resmetirom是美國MadrigalPharmaceuticals公司研制的一種服小分子肝臟靶向甲狀腺激素受體0(THR0)激動劑。THR。是肝臟中表達最多的THR，可促進膽固醇代謝并減少脂肪生成，從而改善NASH患者的脂質(zhì)異常。過高的甲狀腺激素不但可與肝臟中的THR0特異性結合，還可與THRa結合，引起心臟和骨骼的不良反應。因此，特異性THR0激動劑既能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，又能夠一定程度上避免甲狀腺激素對心臟和骨骼的副作用［18］。關于Resmetirom的2項II期臨床試驗［19-20］均證實其可顯著降低NASH患者的肝脂肪含量，有效降低血液中LDL、TG水平?；谏鲜鼋Y果，正在進行的III期臨床試驗(NCT039429)旨在觀察Resmetirom治療NASH合并肝纖維化患者52個星期的療效，主要終點是經(jīng)活檢證實NASH改善且至少NAS評分下降2分，不伴有纖維化的惡化；次要終點是纖維化分級下降至少1級且不伴有NASH的惡化與LDL水平升高。Semaglutide(司美格魯肽)Semaglutide是丹麥NovoNordisk公司研發(fā)的一種以胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)為靶點的長效GLP-1類似物。GLP-1是一種腸促胰島素激素，主要參與控制血糖的生理反應過程，可有效改善胰島素抵抗，且減少動脈粥樣硬化的發(fā)生［21］。2017年，F(xiàn)DA已批準Semaglutide用于成年T2DM。由于胰島素抵抗與脂肪肝的發(fā)病互為因果，該公司隨后考慮將Semaglutide的適應證擴大至NASH?；仡櫺耘R床研究［22］證實Semaglutide可降低NASH患者ALT水平，減輕肝臟炎癥反應并降低患者體質(zhì)量，但對纖維化程度影響不大。正在進行的I期臨床試驗(NCT04822181)主要終點是脂肪型肝炎的改善且不伴有肝纖維化的惡化，或肝纖維化的改善且不伴有肝炎的惡化，或首次出現(xiàn)復合終點的時間(0~240個星期)；次要終點是NASH組織學、糖脂代謝血清學指標和體質(zhì)量改善。CenicrivirocCenicriviroc是日本Takeda公司和美國TobiraTherapeutics公司聯(lián)合開發(fā)的一種趨化因子受體(CCR)2/CCR5雙重拮抗劑。該藥最初應用于艾滋病的抗病毒治療，后發(fā)現(xiàn)與NASH相似的免疫信號通路，遂將適應證擴大至NASHoCC2R+巨噬細胞可促進炎癥發(fā)生、血管新生和肝星狀細胞的活化，促使NASH和纖維化進展；CCR5主要由肝星狀細胞表達，引起肝纖維化［23］。動物實驗［24］證實，Cenicriviroc在NASH小鼠模型中可有效發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用?；仡櫺耘R床研究［25］顯示，Cenicriviroc在NASH患者中可有效改善胰島素抵抗、肝臟炎癥和肝纖維化進展°Hb期臨床試驗(CENTAUR)［26］表明，應用Cenicriviroc治療1年后，受試者肝纖維化程度改善，且NASH未惡化的人數(shù)增加了兩倍。接續(xù)開展的III期臨床試驗(AURORA)旨在評估Cenicriviroc在NASH合并肝纖維化的患者中的療效和安全性，目前該試驗已結束，但相關結果尚未公布。Belapectin(GR-MD-02)Belapectin是美國GalectinTherapeutics公司研制的一種半乳糖凝集素-3(Gal-3)抑制劑，主要適應證是NASH合并肝硬化或晚期肝纖維化。Gal-3是一種阮半乳糖苷結合蛋白，與肝臟的慢性炎癥和纖維化有關，但其確切作用機制尚不清楚［27］。Gal-3基因敲除大鼠模型研究［28］發(fā)現(xiàn)，Gal-3可激活肌成纖維細胞，進而引起肝纖維化。雖然Belapectin治療NASH合并晚期肝纖維化的II期臨床試驗［29］未達到主要臨床終點，但另一組無食管靜脈曲張患者的亞組分析顯示，應用Belapectin2mg/kg可降低肝靜脈壓力梯度和新生食管靜脈曲張的發(fā)展［27］?；谏鲜鼋Y果，關于Belapectin預防NASH肝硬化食管靜脈曲張的有效性和安全性的IIb/III期臨床試驗(NAVIGATE)正在進行中。奧貝膽酸(OCA)OCA是美國InterceptPharmaceuticalsInc公司研發(fā)的一種FXR激動劑。FXR主要調(diào)控膽汁酸代謝過程，參與膽汁酸的合成和運輸，并具備一定的組織特異性［30］。此外，F(xiàn)XR在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制肝臟炎癥方面也發(fā)揮著重要作用。2017年底，OCA被批準用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化。2019年，OCA針對2~3級肝纖維化NASH患者的III期臨床試驗(REGENERATE)［31］中期第18個月)分析取得陽性結果，肝纖維化程度至少改善1級且NASH未惡化的患者比例在高劑量組(25mg/d)達到顯著統(tǒng)計學意義。但由于OCA治療組患者的不良反應瘙癢癥、肝膽事件以及低密度脂蛋白膽固醇水平升高)情況不理想，因此FDA拒絕批準OCA用于治療NASH。目前，針對OCA治療NASH的安全性和有效性的I期臨床試驗(REVERSE)正在進行中，預計2022年完成。Elafibranor(GFT505)由法國Genfit公司研發(fā)的Elafibranor與Lanifibranor同為PPAR受體激動劑，其主要靶點為PPARa/6。2011年，Cariou等［32］研究證實Elafibranor可用于代謝綜合征相關脂質(zhì)和葡萄糖代謝異常的治療，在降低TG、空腹血糖，升高HDL，改善胰島素抵抗方面具有顯著效果。隨后，在Elafibranor的II期臨床試驗(NCT01694849)［33］中，相較于80mg治療組和安慰劑對照組，120mg治療組NASH緩解且肝纖維化未進展的患者占比更高。然而遺憾的是，2020年5月，Elafibranor的III期臨床試驗(RESOLVE-IT)［34］被宣布以失敗告終，有顯著肝纖維化的成年NASH患者應用Elafibranor120mg/d治療72周后，未能達到NASH緩解且纖維化不惡化這一主要終點。目前，Elafibranor針對NASH適應證的臨床試驗已終止，其治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的I期臨床試驗正在進行中。Selonsertib(GS-4997)Selonsertib是由美國Gilead公司研發(fā)的一種服凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)抑制劑。肝細胞腫瘤壞死因子受體相關