冠心病抗血小板策略之抵抗

冠心病抗血小板策略之抵抗抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象一直存在爭議普遍理解的抗血小板藥物抵抗定義：服用常規(guī)劑量的抗血小板藥物患者，未能達(dá)到預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血時間延長)或未能預(yù)防動脈硬化血栓事件的現(xiàn)象。分為：實驗室抵抗/臨床抵抗目前對于抵抗的定義/名稱均未達(dá)成共識臨床上：更愿意用血小板的低反應(yīng)性來描述

《2013年抗血小板藥物治療中國專家共識》：血小板反應(yīng)多樣性臨床最受重視的抗血小板藥物抵抗阿司匹林抵抗(AspirinResistance,AR)氯吡格雷抵抗(ClopidogrelResistance,CR)有研究證實：阿司匹林抵抗約有10-15%

氯吡格雷抵抗約有29%

兼有兩者抵抗約有9%MusallamKM,etal.IntJLabHematol.2011;33(1):1-18.抗血小板藥物抵抗的臨床意義GumPA,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高CR發(fā)生率及臨床意義——Meta分析25項研究3688例冠脈支架術(shù)后病人

CR發(fā)生率21%(95%CI:17%~25%)亞急性血栓

OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11臨床缺血事件

OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P<0.00001心肌壞死

OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.05所有事件

OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P<0.00001AmHeartJ2007;154:221231常用血小板功能檢測方法的比較優(yōu)點缺點預(yù)測臨床事件ASAClop光學(xué)血小板聚集性測定以往的金標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)備要求低，價格最便宜重復(fù)性差，需血量大，需制備血小板富集血漿，耗時多可可可阻抗法血小板聚集性測定全血測定，簡便易行需血量大，耗時，電極維護(hù)要求高，價格貴可可可血栓彈性圖全血檢測與標(biāo)準(zhǔn)方法的相關(guān)性存在爭議可？可可Verifynow操作簡便，需血量少，全血檢測，無需處理血樣，床旁檢測無調(diào)校方法可可（AA）可（ADP）血管舒張因子刺激磷酸蛋白（VASP）臨床與是實驗室符合率高，P2Y12受體特異需流式細(xì)胞儀可不可可抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制治療反應(yīng)性下降依從性差/劑量不足藥物相互作用基礎(chǔ)血小板高反應(yīng)基因多態(tài)性臨床危險因素藥物吸收的個體差異

布洛芬與阿司匹林NEJM2001;345:1809-17Lancet2003;361:573-4ASA與COX-1不可逆結(jié)合，阻斷AA生成TXA2；布洛芬與COX-1可逆結(jié)合，減弱ASA的作用ASA+布洛芬(存活率下降)ASA藥物相互作用與抗血小板藥物抵抗主要機(jī)制分為兩類：1.由于PPI可以抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH發(fā)生改變，因而影響藥物吸收；2.由于PPI主要通過肝藥酶CYP450代謝，因而能影響經(jīng)CYP450代謝藥物的代謝。PPI對阿司匹林作用的影響主要是與第1種情況有關(guān)/detail/22817.html朱珠，等.藥物不良反應(yīng)雜志.2005;7(2):81-90.與PPI相互作用氯吡格雷CYP2C19活性代謝產(chǎn)物奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑CYP2C19代謝競爭性抑制PPI與氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代謝產(chǎn)物阿托伐他汀辛伐他汀CYP3A4代謝競爭性抑制

他汀與氯吡格雷基因多態(tài)性與抗血小板藥物抵抗COX-1GPIIb-IIIa信號傳導(dǎo)通路TXA2阿司匹林AACOX-2CYP2C19P3A4氯吡格雷代謝產(chǎn)物研究靶點多多為單基因研究目前仍無確切證據(jù)ADP受體P2Y12ADP受體P2Y1臨床危險因素女性糖尿病吸煙代謝綜合征急性冠脈綜合征既往心血管事件肝腎功能異常血液系統(tǒng)疾病抗血小板藥物抵抗炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子血管反應(yīng)性血小板數(shù)量血小板功能臨床危險因素與抗血小板藥物抵抗通過臨床危險因素預(yù)測抗血小板藥物抵抗？面對抗血小板藥物的抵抗現(xiàn)象

我們的應(yīng)對措施是什么？阿司匹林氯吡格雷新型抗血小板藥物抗血小板藥物間的聯(lián)用/替換抗血小板藥物間的聯(lián)用/替換三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑雙聯(lián)三聯(lián)三聯(lián)雙聯(lián)降低P2Y12反應(yīng)單位增加血小板抑制率p=0.011(%)HanYL.TCT2007三聯(lián)抗血小板：1年主要終點事件（減少）新型抗血小板藥物:替格瑞洛比氯吡格雷起效快GurbelPA,etal.Circulation.2009;120(25):2577-85.

替格瑞洛比氯吡格雷顯著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中組成的復(fù)合終點WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-57.

研究結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月后主要終點事件發(fā)生率顯著降低（9.8%vs.11.7%，P<0.001)對于阿司匹林抵抗的患者，加用氯吡格雷，未見任何心血管事件獲益KrasopoulosG,etal.BMJ.2008;336(7637):195-8.

改善抵抗，

增加服藥劑量或次數(shù)？增加藥物劑量/次數(shù)增加阿司匹林劑量，減少抵抗發(fā)生多項研究證實增加阿司匹林劑量：減少抵抗發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險顯著低于低劑量給予阿司匹林FitzgeraldR,etal.PharmacolTher.2011;130(2):213-25.

對于糖尿病伴CAD患者，

300mg阿司匹林顯著減少抵抗發(fā)生P=0.001血小板聚集率（%）阿司匹林抵抗的ADP通路定義為：平均血小板聚集率≥69%（3mol/LADP）阿司匹林抵抗的膠原蛋白通路定義為：平均血小板聚集率≥70%（2mol/Lcollagen)入組151例常規(guī)服用100mg阿司匹林的2型糖尿病伴CAD門診患者，增加服用劑量至300mg/天顯示，顯著抑制血小板聚集，減少抵抗發(fā)生DuzenliMA,etal.AmJCardiol.2008;102(4):396-400.

LindenMD,etal.CritRevClinLabSci.2012;49(5-6):183-98.

增加服用次數(shù)是否同樣減少抵抗發(fā)生？幾項研究證實：改善糖尿病患者的阿司匹林抵抗，增加服藥次數(shù)優(yōu)于增加單次劑量加強(qiáng)依從性降低抗血小板藥物抵抗加強(qiáng)依從性和增加劑量降低阿司匹林抵抗對急性心肌梗死的患者加強(qiáng)依從性和增加阿司匹林劑量（從100mg增至200-300mg），通過PFA-100血小板功能分析發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗從18.4%降至1.4%Normalrange:non-respondersvonPapeKW,etal.ThrombHaemost.2005;94(4):889-91.心肌梗死患者停用阿司匹林，增加死亡風(fēng)險一項入組1521例急性心肌梗死患者的研究，出院時聯(lián)合給予阿司匹林、他汀和β-受體阻斷劑。多因素分析顯示，停用任何一種藥物，與發(fā)生較高死亡風(fēng)險獨立相關(guān)（HR3.81；95%CI1.88-7.72），獨立分析顯示停用阿司匹林HR1.82（95%CI1.09-3.03）HoPM,etal.ArchInternMed.2006;166(17):1842-7.最新研究證實：

PPI可提高患者應(yīng)用阿司匹林治療的依從性MartínMerinoE,etal.AmJCardiol.2013;112(8):1075-82.

研究共納入35604例新近服用低劑量（75-300mg）阿司匹林的缺血性心臟病或心血管疾病患者數(shù)據(jù)，以末次開具阿司匹林處方后至少90天內(nèi)未再開具定義阿司匹林停藥，評估PPI和基線胃腸道風(fēng)險對阿司匹林停藥的影響結(jié)果顯示：低劑量阿司匹林停藥率為26.8/100人年。對年齡、性別和適應(yīng)證進(jìn)行校正之后，PPI持續(xù)應(yīng)用者的阿司匹林停藥風(fēng)險較PPI非應(yīng)用者低15%（危險比[HR]

0.85）。PPI與氯吡格雷的“是非恩怨”2009200820132010研究證實急性心?；颊咴诼冗粮窭谆A(chǔ)上加用PPI顯著增加再梗死風(fēng)險。另有研究證實ACS患者聯(lián)用氯吡格雷與PPI可能增加心血管事件風(fēng)險美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）對PPI與氯吡格雷聯(lián)用問題發(fā)出安全警報美國心血管造影和介入學(xué)會（SCAI）推薦有胃腸道癥狀的置入支架者改用H-2受體抑制劑，如必須服用PPI需在醫(yī)生指導(dǎo)下TRITON-TIMI38、COGENT研究表明，聯(lián)用氯吡格雷與PPI未顯著增加臨床事件。FDA和EMA對其警告做了更新ESC也在非ST段抬高ACS指南、急性ST段抬高心梗指南中推薦，有消化道出血風(fēng)險者可考慮聯(lián)用PPI但最好除外奧美拉唑美國急性ST段抬高心梗指南指出，由于對消化道出血的顧慮遠(yuǎn)高于對藥物相互作用的擔(dān)憂，從臨床凈效益出發(fā)，可考慮聯(lián)用氯吡格雷與PPI/all/info-news/show-52839_97.html

在體內(nèi)代謝的抗血小板藥物由于其受相關(guān)基因表型的影響而表現(xiàn)出不同的抗血小板效應(yīng)。

通過檢測其基因表型預(yù)測抗血小板藥物抵抗，是未來研究發(fā)展的方向?；蛐秃Y查