藥理學15抗精神失常藥課件

Antipsychoticdrugs

是指在生物、心理、社會環(huán)境因素影響下，以精神活動失調(diào)或紊亂為主要特征的一類疾病。表現(xiàn)為認知、情感、意志等精神活動和相應(yīng)的行為出現(xiàn)不同程度障礙。

精神失常包括:精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥等。概述精神分裂癥〔Schizophrenia〕：病人的精神活動，即思維、情感、行為之間的互不協(xié)調(diào)，以及精神活動脫離現(xiàn)實環(huán)境，即“精神分裂〞現(xiàn)象。可表現(xiàn)為：陽性病癥〔I型〕陰性病癥〔II型〕。精神失常分類躁狂抑郁性精神?。阂卜Q情緒型精神病，是一組以情感活動過度高漲或低落為根本病癥的精神病。可分為:躁狂癥(Mania)抑郁癥(Depression)躁狂抑郁癥(Manic-depressivepsychosis〕焦慮癥〔Anxiety)：以發(fā)作性或持續(xù)性情緒焦慮、緊張、恐懼為根本特征的一種精神疾患。其焦慮或恐懼的事由往往是不存在的。嚴重者可開展為恐怖癥〔相應(yīng)藥物已在鎮(zhèn)靜催眠藥中介紹〕抗精神失常藥抗精神病藥(Antipsychonicdrugs)，又稱神經(jīng)安定藥〔Neuroleptics)?？乖昕袼帯睞ntimanicdrugs)抗抑郁藥〔Antidepressivedrugs)抗焦慮藥〔Antianxietydrugs)精神失常的治療，上世紀50年代以前主要采用鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥或采用電及胰島素休克療法。History50年代初氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，對精神失常的治療具有劃時代意義

。第一個試用氯丙嗪是Paraire

和Sigwald(1951,Paris)抗抑郁藥:

抗精神失常藥物分類：1.抗精神病藥：2.抗躁狂抑郁藥：3.抗焦慮藥：吩噻嗪類：氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜硫雜蒽類：氯普噻噸

丁酰苯類：氟哌啶醇抗躁狂藥:三環(huán)類：丙米嗪

碳酸鋰

苯二氮卓類

非典型抗精神病藥：氯氮平、奧蘭扎平

antipsychoticdrugschlorpromazine又名體內(nèi)過程1.吸收:口服,胃腸道吸收不規(guī)那么2.分布:約90%與血漿蛋白結(jié)合3.代謝:肝臟4.排泄:腎臟5.長期應(yīng)用6W-6M后尿檢呈陽性,有蓄積性1〕抗精神病及安定作用：一.中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神病患者服用后可迅速控制興奮躁動；繼續(xù)用藥可使幻覺，妄想，躁狂等病癥逐漸消失，情緒安定，理智恢復，生活自理。本品顯效慢，需連續(xù)用藥六周至六個月前方充分顯效。無耐受性。再連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受。正常人一次口服100mg，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情冷淡,安靜環(huán)境中易入睡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)吐作用強大，可對抗去水嗎啡引起的嘔吐。小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學感受區(qū)〔CTZ〕,大劑量直接抑制嘔吐中樞。對頑固性呃逆有效。對刺激前庭引起的嘔吐無效。2.鎮(zhèn)吐作用：中樞神經(jīng)系統(tǒng)3.對體溫調(diào)節(jié)的影響：

抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨外界環(huán)境溫度的變化而升降。4.加強中樞抑制藥的作用:二.植物神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷外周α受體抑制心血管運動中樞直接擴張血管平滑肌阻斷M膽堿受體

引起口干、便秘、視力模糊血管擴張直接抑制心臟ECG改變〔Q-T↑,P-R↑,T低平,S-T下降)三.內(nèi)分泌系統(tǒng)：促進催乳素引起乳房腫大和泌乳(抑制催乳素釋放抑制因子〕抑制促性腺激素

使卵泡刺激素和黃體生成釋放減少，引起排卵延遲。生長激素

影響生長發(fā)育促皮質(zhì)激素

皮質(zhì)激素減少

1．在研究精神病發(fā)病機制中發(fā)現(xiàn)正常人出現(xiàn)精神障礙精神病患者病情惡化多巴胺受體阻斷學說2.實驗依據(jù)氯丙嗪能提高動物腦內(nèi)DA主要代謝產(chǎn)物香草酸〔HVA〕生成率可與3H-DA競爭腦內(nèi)DA受體，競爭力強弱與其抗精神病作用強度平行。能對抗去水嗎啡通過興奮延腦CTZD2受體引起的嘔吐。現(xiàn)將DA受體分為D1～D5五個亞型其中D1、D5藥理學特征相似，稱為D1樣受體(D1-likereceptor)D2、D3、D4藥理學特征相似，稱為D2樣受體〔D2-likereceptor)D1樣受體與Gs蛋白偶聯(lián),激活腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP增加,產(chǎn)生興奮性效應(yīng)。D2樣受體與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP減少，阻斷鈣通道開放鉀通道。黑質(zhì)-紋狀體通路:D1樣和D2樣DA受體中腦-邊緣系統(tǒng)通路:主要存在D2樣受體中腦-皮質(zhì)通路:存在D1樣和D2樣DA受體結(jié)節(jié)-漏斗通路：存在D2樣受體5.氯丙嗪抗精神病作用機制：吩噻嗪類主要是通過阻斷

中腦－邊緣系統(tǒng)和中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮治療作用。RRRRMAOHVADOPICACATPcAMPK+K+MAOCOMTGiGiHVAHVAHVADOPICDOPICDOPIC多巴胺能突觸突觸后膜多巴胺代謝產(chǎn)物氯丙嗪用途:1.治療精神病

可治療各型精神分裂癥，對急性患者療效較好.對陽性病癥〔I型〕效果較好：控制躁狂、興奮，緩解幻覺、妄想，改善某些思維聯(lián)想障礙和運動抑制病癥。對陰性病癥〔II型〕無效，甚至加重病癥。無根治作用，必須長期服用以維持療效、減少復發(fā)3.止吐

2.治療神經(jīng)官能癥對焦慮、緊張、不安和失眠等病癥有效劑量不宜過大用于:尿毒癥、胃腸炎、放射病時的嘔吐洋地黃等藥物引起的嘔吐妊娠嘔吐頑固性呃逆對刺激前庭引起的嘔吐無效4．人工冬眠：

降低根底代謝率和機體的應(yīng)激反響提高組織對缺氧的耐受力增加器官血供，改善微循環(huán)氯丙嗪配合物理降溫，可使患者體溫降至34oC或以下臨床常用氯丙嗪與哌替啶、異丙嗪組成冬眠合劑用于嚴重感染、中毒性高熱、甲狀腺危象和低溫麻醉等情況。

氯丙嗪平安范圍大但長期大量應(yīng)用不良反響多神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)其他不良反響可分為1)錐體外系反應(yīng)：帕金森綜合征(Parkinsonism):肌張力增高,面容呆板,動作緩慢，肌肉震顫，流涎等急性肌張力障礙(Acutedystonia)：多在用藥后的1～5天，出現(xiàn)強迫性張口，伸舌，斜頸,呼吸運動障礙及吞咽困難靜坐不能(Akathisia)：表現(xiàn)坐立不安，反復徘徊

可用膽堿受體阻斷藥安坦緩解1.神經(jīng)系統(tǒng)不良反響遲發(fā)性運動障礙(Tardivedyskinesia)：為口－面部不自主、有節(jié)律的刻板運動，如口-舌-頸三聯(lián)癥，舔舌，咀嚼等，也可表現(xiàn)為手足徐動癥。早期發(fā)現(xiàn)及時停藥可以恢復，也有停藥后難以恢復者。與DA-R增敏或DA釋放有關(guān)，抗DA藥〔如氯氮平〕可使之減輕。應(yīng)用膽堿受體阻斷藥反使之加重2)神經(jīng)系統(tǒng)其他不良反響藥源性精神失常:陽性、陰性病癥均可引起，注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征：劑量過大，多藥合用→體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂:高熱、肌僵直、妄想、意識不清、循環(huán)衰竭，可致死。處理:停藥、DA沖動劑溴隱亭、肌松藥丹曲林和其他對癥治療2.心血管系統(tǒng)不良反響直立性低血壓持續(xù)性低血壓休克心電圖異常心律失常3.內(nèi)分泌系統(tǒng)長期用藥導致內(nèi)分泌紊亂:乳腺增大、泌乳月經(jīng)紊亂兒童生長緩慢過敏反響：皮疹、光敏性皮炎、急性粒細胞缺乏、血小板減少再生障礙性貧血肝損害：肝細胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸眼損害：眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁過量中毒亦可致死4.其他不良反響氟奮乃靜(Fluphenazine)：類似氯丙嗪，抗精神分裂癥陽性病癥效果明顯，作用更強，錐體外系不良反響也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。奮乃靜(Perphenazine):作用較氯丙嗪緩和。對幻覺、妄想、冷淡、木僵效果較好。毒性較小，適合老年或伴有重要器官疾病的患者。門診常用作首選藥物治療急、慢性精神分裂癥。硫雜蒽類：氯普噻噸(Chlorprothixene)〔泰爾登〕：抗幻覺、妄想的作用弱，但調(diào)整情緒、抗焦慮抑郁等作用強。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥。同類藥：氟哌噻噸：適合于治療抑郁病癥，禁用于躁狂癥.替沃噻噸非典型抗精神病藥氯氮平〔Clozapine):新型抗精神病藥。廣譜神經(jīng)阻斷藥。為5-HT－DA受體阻斷藥(SDA:Serotonin-dopamineantagonist):阻斷5-HT2A、D2受體用于：精神分裂癥，特別是其中的陽性病癥躁狂癥遲發(fā)性運動障礙主要不良反響為粒細胞減少奧蘭軋平〔Olanzepine):第二代非典型抗精神病藥，療效與Clorzapine相似，而無粒細胞減少的不良反響。舒必利〔Sulpiride):適用于緊張型精神分裂癥五氟利多〔Penfluridol〕：適用于慢性患者躁狂抑郁癥發(fā)病機制躁狂或抑郁病癥單相型：兩者之一反復發(fā)作，即表現(xiàn)為躁狂癥或抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥5-HT↓NA↑→

躁狂NA

↓→抑郁抗躁狂癥藥antimanicdrugs碳酸鋰lithiumcarbonate藥理作用：主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用，治療劑量對躁狂癥患者有效，但不影響正常人的精神行為。特別是對急性躁狂和輕度躁狂療效較好。對躁狂抑郁癥也有效〔起到“穩(wěn)定情緒劑〞mood-stabilizingagent〕。長期應(yīng)用可以減少躁狂癥和抑郁癥的復發(fā).作用機制抑制去極化抑制腦內(nèi)NA、DA釋放，促進其再攝取.抑制AC、PLC總的效果:突觸間隙NA、DA濃度下降：“來路↓、去路↑〞不良反響胃腸道反響乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加抗甲狀腺作用平安范圍小、易中毒：中毒時表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，如意識障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射亢進、震顫、驚厥、死亡。應(yīng)定期復查血鋰濃度(最適濃度，>2.0mM,即中毒)。三環(huán)類抗抑郁癥藥(非選擇性抑制NA、5-HT再攝取抑制藥〕：丙咪嗪，多塞平，阿米替林，氯米帕明等〔選擇性〕NA再攝取抑制藥：地昔帕明〔選擇性〕5-HT再攝取抑制藥：氟西汀其他抗抑郁藥：曲唑酮，安非色林，苯乙肼一、三環(huán)類抗抑郁藥：丙米嗪阿米替林多塞平imipramineamitriptylinedoxepin丙咪嗪(Imipramine)藥理作用及應(yīng)用對CNS作用:正常人出現(xiàn)抑制性作用,但抑郁癥病人出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象.(2-3W后才起效,不適用于急性用藥).對植物神經(jīng)系統(tǒng):阻斷M-R作用心血管系統(tǒng)的作用:BP↓,心律失常(心動過速).丙米嗪非選擇性抑制突觸前膜再攝取NA、5-HT，使NA、5-HT在突觸間隙濃度增高，促進突觸傳遞。臨床應(yīng)用治療抑郁癥:內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥效果較好，已可用于強迫癥的治療。小兒遺尿癥：療程<3M.焦慮癥和恐怖癥：伴有焦慮的抑郁癥病人有效。二、NA攝取抑制藥選擇性的抑制NA的再攝取，用于腦內(nèi)以NA缺乏為主的抑郁癥〔尿中MH-PG(3-甲－4羥苯乙醇〕減少〕。作用特點是：奏效快、不良反響比三環(huán)類少。地昔帕明(Desipramine)：選擇性抑制NA再攝取，其效率為抑制5－HT攝取的100倍。主要用于輕、中度的抑郁癥。同類藥：馬普替林〔Maprotiline)、去甲替林(Nortriptyline)普羅替林(Protriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)