毒理學(xué)第三章化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化

第三章

化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)（ADME）

生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransportation）

化學(xué)毒物穿越生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化吸收分布排泄生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）

又稱代謝轉(zhuǎn)化，化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過(guò)程。（p40）

又稱代謝轉(zhuǎn)化，化學(xué)毒物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過(guò)程。（p50)

研究外源化學(xué)物的數(shù)量在ADME過(guò)程中隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型，計(jì)算求出各項(xiàng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以定量描述機(jī)體對(duì)于外源化學(xué)物進(jìn)行處置的特征。毒物動(dòng)力學(xué)（Toxicokinetics

）內(nèi)容概要第三節(jié)毒物動(dòng)力學(xué)第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)第一節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、吸收三、分布四、排泄一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)組成特點(diǎn)功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障磷脂雙分子層

——脂質(zhì)鑲嵌蛋白

——受體、酶、載體、離子通道等膜孔

——生物膜上水通道——流動(dòng)鑲嵌模型生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)吞噬作用（phagocytosis)和胞飲作用(pinocytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)（二）外源化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(specialtransport)

脂溶擴(kuò)散，化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止。1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(1)簡(jiǎn)單擴(kuò)散

1)定義大部分化學(xué)物，

脂溶性、小的不帶電分子1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

能通過(guò)的脂溶性、小的不帶電分子(非極性氣體分子如O2、CO2、N2、小的不帶電極性分子如尿素、乙醇）不能通過(guò)的大的不帶電的極性分子（如葡萄糖）和帶電分子。(1)簡(jiǎn)單擴(kuò)散

2)對(duì)象小且不帶電3）簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)順濃度梯度，不需要消耗能量不需要載體不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響

4）影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素濃度梯度；脂溶性；化學(xué)物的解離狀態(tài)R為擴(kuò)散速率，K為特定外源化學(xué)物的擴(kuò)散常數(shù)，A為生物膜的面積，c1－c2為生物膜兩側(cè)的濃度梯度，對(duì)擴(kuò)散速率的影響最為重要。d為生物膜的厚度。

擴(kuò)散速率可用Fick定律表示

R＝K×A（c1－c2）/d濃度梯度影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散

當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度

脂溶性影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散

解離態(tài)物質(zhì)極性大，脂溶性差，不易通過(guò)脂相擴(kuò)散；而非解離態(tài)物質(zhì)情況與之相反。弱有機(jī)酸在酸性環(huán)境中、弱有機(jī)堿在堿性環(huán)境中多處于非解離態(tài)，易透過(guò)生物膜。R-COOHR-COO-+H+R-OHR++OH-解離狀態(tài)影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散

在pKa和pH值已知時(shí)，可根據(jù)Henderson-Hasselbalch公式計(jì)算解離態(tài)和非解離態(tài)比例

弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿解離態(tài)和非解離態(tài)比例取決于解離常數(shù)pKa（該物質(zhì)50%解離時(shí)的pH值）和體液pH值。有機(jī)酸：pKa－pH＝log（非解離態(tài)HA）/（解離態(tài)A－）有機(jī)堿：pKa－pH＝log（解離態(tài)BH＋）/（非解離態(tài)B）

解離的影響因素外源化學(xué)物通過(guò)生物膜上親水性孔道(2)濾過(guò)

水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)水、尿素、乙醇等親水性孔道----水通道蛋白（Aquaporin,AQP）1)定義2)對(duì)象

水通道蛋白4對(duì)膠質(zhì)遞質(zhì)D-絲氨酸傳遞及其功能的調(diào)節(jié)，國(guó)家自然科學(xué)基金:南京醫(yī)科大學(xué),胡剛,38萬(wàn),2009年,批準(zhǔn)號(hào)：30973517

2003年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)彼得·阿格雷和羅德里克·麥金農(nóng)，表彰發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜水通道以及對(duì)離子通道結(jié)構(gòu)和機(jī)理研究。表彰在細(xì)胞膜通道方面做出開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)

關(guān)于水通道主要是化學(xué)物質(zhì)分子量大小。分子量小，直徑小于膜孔、極性大、不帶電荷的小分子物質(zhì)，如水、乙醇、尿素、氣體分子等，可以通過(guò)孔徑為4?的通道。分子量小于白蛋白（＜60000），可通過(guò)40?的通道。3）影響濾過(guò)的因素2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)

外源化學(xué)物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)吞噬作用（phagocytosis)和胞飲作用(pinocytosis)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)（1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

外源化學(xué)物在載體的參與下,逆濃度梯度通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。脂溶性低的化學(xué)物1)定義2)對(duì)象

帶電離子、脂溶性低的化學(xué)物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于化學(xué)物質(zhì)在各器官的不均勻分布，以及毒物的排泄有特別重要的意義。3）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)①特異選擇性對(duì)結(jié)構(gòu)有特異選擇性，具備某種結(jié)構(gòu)特征；②飽和性載體有一定容量，底物達(dá)到一定濃度后，轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)飽和，存在轉(zhuǎn)運(yùn)極限；③競(jìng)爭(zhēng)性抑制使用同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)化學(xué)物競(jìng)爭(zhēng)性抑制；④逆濃度梯度，需要消耗能量代謝抑制劑可以阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。表細(xì)胞膜對(duì)外源化學(xué)物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)名稱縮寫(xiě)功能ATP-結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多藥耐受蛋白（P-糖蛋白）mdr減少胃腸道吸收，血-腦屏障，膽汁分泌，胎盤(pán)屏障多耐受藥物蛋白mrp尿排泄，膽汁排泄乳腺癌耐受蛋白Bcrp將化學(xué)毒物代謝后的硫酸結(jié)合物排出細(xì)胞以溶質(zhì)為主轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽oatp肝攝取有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白o(hù)at腎攝取肽類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白pept胃腸道吸收Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神經(jīng)保護(hù)的新靶標(biāo)，國(guó)家自然科學(xué)基金:南京醫(yī)科大學(xué),胡剛,240萬(wàn),2010,批準(zhǔn)號(hào)：81030060

不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體由高濃度向低濃度處移動(dòng)的過(guò)程（2）易化擴(kuò)散水溶性分子葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞2）對(duì)象

水溶性小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等1）定義不消耗代謝能量由于利用載體，存在對(duì)底物的特異選擇性、飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制

3）特點(diǎn)吞噬作用(phagocytosis)固態(tài)顆粒物質(zhì)與細(xì)胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，使其外包或內(nèi)陷，將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞（3）其他轉(zhuǎn)運(yùn)——膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用(pinocytosis)液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)也可經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。

化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過(guò)生物膜進(jìn)入血液的過(guò)程。主要途徑胃腸道呼吸道皮膚

其他特殊的染毒途徑，如腹腔注射、靜脈注射、皮下注射和肌肉注射等

二、吸收(absorption)

吸收部位胃腸道的任何部位，但主要在小腸（一）胃腸道吸收

吸收方式

主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、濾過(guò)、胞飲或吞噬

吸收對(duì)象

進(jìn)入食物鏈的化學(xué)毒物，口服的藥物和毒物。HE染色40倍HE染色400倍

如苯甲酸，易在胃內(nèi)和十二指腸吸收

胃液為酸性，pH值約為2左右，弱酸性物質(zhì)呈非解離態(tài)，脂溶性高

弱堿性物質(zhì)呈解離態(tài)，難在胃內(nèi)吸收

弱酸性物質(zhì)吸收小腸絨毛

如苯胺，在堿性環(huán)境中以非解離態(tài)存在，易在小腸吸收，而弱酸性情況正好相反。但事實(shí)是弱有機(jī)酸也可在小腸吸收。原因：小腸表面積大（絨毛和微絨毛使表面積增加約600倍），血流將吸收物質(zhì)由小腸固有層移除，保持一定濃度梯度。

弱堿性物質(zhì)吸收

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化學(xué)毒物結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與營(yíng)養(yǎng)素相似，借助其轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收

鉛------鈣5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）------嘧啶鈷、錳------鐵影響胃腸道吸收的因素

（1）胃腸道酸堿度弱有機(jī)酸在胃吸收。弱有機(jī)堿在腸道吸收。影響因素（2）消化道內(nèi)容物數(shù)量和性質(zhì)、蠕動(dòng)和排空速度、腸道菌叢等。

芳香硝基化合物還原成芳香胺（致癌）

化學(xué)毒物進(jìn)入體循環(huán)之前即消除的現(xiàn)象，使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的化學(xué)毒物數(shù)量減少，影響毒效應(yīng)性質(zhì)和強(qiáng)度。首過(guò)消除（firstpasselimination）（二）經(jīng)呼吸道吸收吸收對(duì)象氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）氣溶膠（煙、霧、粉塵）主要的吸收器官

——肺吸收的方式——簡(jiǎn)單擴(kuò)散。

（1）肺泡數(shù)量多、表面積大、肺泡氣與血液之間距離短、肺內(nèi)血液灌注量大，經(jīng)肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射。（2）不經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身

經(jīng)肺吸收的特點(diǎn)

（1）脂（水）溶性和濃度影響其吸收部位

水溶性（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收;但濃度過(guò)大，可能深入下呼吸道和肺泡造成肺化學(xué)性灼傷、局灶或廣泛性肺水腫。脂溶性較好（二氧化氮、氯仿）不易引起上呼吸道刺激癥狀，也不易被吸收。進(jìn)入呼吸道深處，由肺泡吸收入血。

1.氣體和蒸汽吸收

（2）肺泡和血液中物質(zhì)濃度（分壓）差。濃度（分壓）差越大，吸收速率越快。

（3）血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）隨吸收進(jìn)行，血濃度增加，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，分壓差為零，吸收不再進(jìn)行。呼吸道兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度（mg/L）與在肺泡氣中的濃度（mg/L）之比。血／氣分配系數(shù)越大，血液中溶解度越高，越易被吸收。乙烯的血/氣分配系數(shù)為0.14，二硫化碳為5，苯為6.85，乙醚和氯仿為15，乙醇為l300，甲醇為l700。

氣體和蒸汽吸收通氣限制呼吸頻率和深度影響物質(zhì)到達(dá)肺泡氣濃度。血/氣分配系數(shù)大的，肺通氣量越大越有利于吸收。（4）肺通氣量和血流量

灌注限制肺血流量決定物質(zhì)吸收后被移走的速度。血/氣分配系數(shù)小的，血流量越大越有利于吸收。≥5μm

慣性沖擊沉積于鼻咽部直徑大小影響沉積部位2～5μm

靠重力沉降于氣管、支氣管≤1μm

肺泡吸收入血，或巨嗜細(xì)胞吞噬移行至細(xì)支氣管末端，粘液纖毛系統(tǒng)清除，或在淋巴系統(tǒng)長(zhǎng)期存留。2.煙和粉塵吸收化學(xué)毒物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺血液（三）經(jīng)皮膚吸收多層細(xì)胞化學(xué)毒物經(jīng)皮吸收分為兩個(gè)階段穿透階段化學(xué)毒物通過(guò)角質(zhì)層過(guò)程，方式—簡(jiǎn)單擴(kuò)散吸收階段由角質(zhì)層進(jìn)入真皮，并吸收入血

（1）化學(xué)物溶解性

既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸收。僅有水溶性或脂溶性吸收困難

（2）皮膚條件

1）角質(zhì)層厚度：陰囊>手臂、后背、腿部、腹部>手掌、腳掌

2）表皮損傷促進(jìn)吸收

3）皮膚潮濕，促進(jìn)吸收

4）充血和炎癥經(jīng)皮吸收主要影響因素

2.腹腔注射

腹腔血液豐富、表面積大，受試物吸收快，吸收后經(jīng)門(mén)靜脈到達(dá)肝臟，再進(jìn)入體循環(huán)。（四）其它途徑1.靜脈注射

受試物直接入血，不存在吸收，導(dǎo)致最迅速、明顯毒效應(yīng)。

3.皮下、肌肉注射

易受局部血液量和毒物劑型影響，吸收速度相對(duì)較慢，但可直接進(jìn)入體循環(huán)。概念

化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過(guò)程。

特點(diǎn)三、分布(distribution)

化學(xué)毒物在體內(nèi)分布不均勻，到達(dá)各組織器官速度也不相同。鉛、氟在骨質(zhì)，苯在骨髓及類脂質(zhì)影響分布的主要因素（1）

組織器官血流量

初期，影響因素是組織器官血流量。血液灌注高如心、肝、腎、腎上腺、甲狀腺、肺、小腸等分布多，血液灌注量低如皮膚、結(jié)締組織、脂肪、靜止骨胳肌等分布少。

（2）化學(xué)毒物與不同組織親和力

受化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率及器官親和力影響，發(fā)生再分布。（一）化學(xué)毒物在組織中的貯存

化學(xué)毒物吸收速度超過(guò)代謝與排泄速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積(accumulation)，包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積。毒物蓄積部位是貯存庫(kù)（storagedepot）。毒物與血漿游離型保持動(dòng)態(tài)平衡。

蓄積部位就是靶器官，如百草枯蓄積于肺，肺組織充血、水腫、發(fā)炎、壞死及纖維化。

蓄積部位只是化學(xué)物單純的存積地點(diǎn)

如DDT在脂肪含量最高，但靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)等組織。

化學(xué)毒物在貯存庫(kù)蓄積，減少靶器官中毒物的量，毒效應(yīng)強(qiáng)度降低。對(duì)急性中毒有保護(hù)作用

貯存庫(kù)是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機(jī)體作用時(shí)間延長(zhǎng)，并引起毒性反應(yīng)。貯存庫(kù)是慢性毒性作用發(fā)生物質(zhì)基礎(chǔ)化學(xué)毒物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義體內(nèi)的主要貯存庫(kù)1.血漿蛋白；2.肝、腎；3.脂肪組織；4.骨骼

血漿蛋白能結(jié)合化學(xué)毒物，清（白）蛋白結(jié)合量最高。

游離型是發(fā)揮毒作用形式；結(jié)合型由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，無(wú)生物效應(yīng)，可緩解毒效應(yīng)；延長(zhǎng)消除時(shí)間，增加在體內(nèi)的時(shí)間。1.血漿蛋白作為貯存庫(kù)血漿蛋白作為貯存庫(kù)的特點(diǎn)結(jié)合型游離型（1）化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合是暫的、可逆的結(jié)合型與游離型維持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)后者血漿濃度降低，結(jié)合型與血漿蛋白分離為游離型。（2）血漿蛋白結(jié)合能力具有飽和性血漿蛋白數(shù)量有限，結(jié)合能力飽和時(shí)，繼續(xù)接觸毒物，血漿中游離型濃度大增，毒效應(yīng)增強(qiáng)。

（3）化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合，會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合力更強(qiáng)毒物使結(jié)合力較弱毒物成為游離型。DDE置換膽紅素，使其游離，黃疸。

例1肝細(xì)胞中一種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽能與有機(jī)酸結(jié)合，使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。

2.肝和腎作為貯存庫(kù)

肝和腎具有與許多化學(xué)毒物結(jié)合能力。

與肝代謝、腎排泄有關(guān)

例2肝、腎中還有一種巰基含量很高的可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白(metallothionein)，能與鎘、汞、鋅、鉛等金屬結(jié)合。

脂溶性的易分布和蓄積在體脂內(nèi)，

如有機(jī)氯農(nóng)藥（DDT、六六六）等。肥胖者體脂占體重50％，消瘦者占20％。肥胖者對(duì)毒物的耐受力強(qiáng)。

但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中游離型毒物濃度突然增高而引起中毒。3.脂肪組織作為貯存庫(kù)DDT、HCH等禁止使用多年后（1983），依然可在脂肪中檢出

4.骨骼組織作為貯存庫(kù)

骨骼組織某些成分與化學(xué)毒物有特殊親和力，因此骨骼濃度很高，骨骼是某些化學(xué)毒物主要貯存庫(kù)。如氟離子可替代骨質(zhì)中－OH，使骨氟含量增加;而鉛和鍶則替代了骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。(二)特殊屏障受動(dòng)物種屬、年齡、生理狀態(tài)等因素影響

有些器官或組織生物膜具有特殊結(jié)構(gòu)和功能，可阻止或延緩某些化學(xué)毒物進(jìn)入，為屏障

血腦屏障胎盤(pán)屏障星形(神經(jīng))膠質(zhì)細(xì)胞基底膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接點(diǎn)1.血腦屏障（bloodbrainbarrier，BBB）（1）組成血管內(nèi)皮細(xì)胞（含緊密連接）完整的基底膜神經(jīng)膠質(zhì)膜（星形膠質(zhì)細(xì)胞胞突末端擴(kuò)大形成腳板）毛細(xì)血管中血液與腦組織間的結(jié)構(gòu)（2）血腦屏障使物質(zhì)不能轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的原因1）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間結(jié)合緊密，可有效阻止極性物質(zhì)通過(guò)。

2）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將陽(yáng)離子、陰離子等物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回血液。

3）毛細(xì)血管大部分被星形膠質(zhì)細(xì)胞所包圍，維持屏障的完整性，并分泌某些化學(xué)因子來(lái)調(diào)節(jié)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性。

新生動(dòng)物血—腦脊液屏障還沒(méi)發(fā)育完全，是嗎啡、鉛等化學(xué)物質(zhì)對(duì)新生兒毒性較成人大的原因之一。

增加脂溶性可以加快毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度，而解離則會(huì)降低速度。甲基汞——水俁病影響血腦屏障的因素由分隔母體和胎兒血液循環(huán)的一層或幾層細(xì)胞構(gòu)成。2.胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）

胎盤(pán)屏障作用較弱，藥物、農(nóng)藥、重金屬、有機(jī)溶劑等多種化學(xué)毒物都可經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒體內(nèi)。

化學(xué)毒物通過(guò)胎盤(pán)屏障主要方式是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，

胚胎發(fā)育所必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，則通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎。內(nèi)源性嘌呤和嘧啶載體可將與其結(jié)構(gòu)類似的抗代謝物從母體轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，而某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白則可排除某些毒物使胎兒免受傷害。胎盤(pán)屏障特點(diǎn)

化學(xué)毒物經(jīng)由不同途徑排出機(jī)體的過(guò)程。是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。四、排泄（excretion）

最重要的途徑是經(jīng)腎臟隨尿液排泄，其次是隨糞便排泄，經(jīng)肺排出的主要是氣態(tài)物質(zhì)。此外，還可隨腦脊液、乳汁、汗液、唾液等分泌物以及毛發(fā)和指甲排泄。

腎臟是排泄化學(xué)毒物最重要的器官，主要機(jī)理有腎小球?yàn)V過(guò)

腎小管分泌(主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))

（一）經(jīng)腎臟排泄1.腎小球?yàn)V過(guò)

腎臟血液供應(yīng)豐富，約為心搏出量25%，其中約80%通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)。腎小球毛細(xì)血管有較大的膜孔（70nm），分子量小于白蛋白（60000）物質(zhì)，只要未與血漿蛋白結(jié)合，都可在腎小球?yàn)V過(guò)?！镫S尿液排出體外——

水溶性高的毒物

濾入腎小管腔的毒物有兩條去路★經(jīng)腎小管重吸收——

脂/水分配系數(shù)高毒物，簡(jiǎn)單擴(kuò)散；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

尿PH高有利于酸性毒物排出（一般為6-6.5）。尿PH低有利于堿性毒物排出；在苯巴比妥中毒時(shí)，可服用碳酸氫鈉使尿呈堿性而促進(jìn)排泄。2.腎小管分泌

腎小管上皮細(xì)胞可以逆濃度梯度將化學(xué)毒物從近曲小管毛細(xì)血管中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到小管液中

兩套主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。均位于腎小管近曲小管，可轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)結(jié)合物。存在化學(xué)物質(zhì)通過(guò)同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時(shí)的競(jìng)爭(zhēng)。

腎臟排泄主要的機(jī)理是（E）。

A．腎小球簡(jiǎn)單擴(kuò)散

B．腎小球主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

C．腎小球?yàn)V過(guò)

D．腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

E．以上都是1.混入食物中的毒物經(jīng)胃腸道攝入、未被吸收毒物與沒(méi)被消化吸收食物混合，隨糞便排泄

2.隨膽汁排出的毒物

3.腸道排泄的毒物

4.腸壁和菌群

（二）糞便排泄

膽汁排泄是經(jīng)尿排泄補(bǔ)充途徑，小分子經(jīng)腎排泄，較大分子經(jīng)膽汁排泄。

膽汁是很多結(jié)合產(chǎn)物（如谷胱甘肽和葡萄糖醛酸結(jié)合物）的主要排泄途徑。經(jīng)膽汁排泄的分子量存在物種差異。2.隨膽汁排出的毒物

——胃腸道排泄的主要機(jī)制

葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸結(jié)合物可為腸道菌群水解，脂溶性增強(qiáng)后被腸道重吸收，返回肝臟，形成腸肝循環(huán)（enterohepaticirculation），化學(xué)毒物腸道排泄速度減慢，生物半減期延長(zhǎng)，毒作用時(shí)間延長(zhǎng)。

肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞化學(xué)毒物及代謝后結(jié)合產(chǎn)物，主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁，隨膽汁排入十二指腸。

一部分可隨糞便排出；

甲基汞主要通過(guò)膽汁從腸道排出，由于腸肝循環(huán)，生物半減期達(dá)70天。甲基汞中毒者口服巰基樹(shù)脂，與甲基汞結(jié)合以阻止其重吸收，促進(jìn)從腸道排出。例如HgCH3肝臟

腸道門(mén)靜脈

膽管（1）被動(dòng)擴(kuò)散；（2）在小腸粘膜經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后排入腸腔；（3）小腸細(xì)胞快速脫落（4）大腸存在有機(jī)酸和有機(jī)堿主動(dòng)排泌系統(tǒng)。

3.腸道排泄的毒物化學(xué)物質(zhì)直接從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到小腸內(nèi)。

腸內(nèi)排泄是較緩慢過(guò)程，僅對(duì)于那些生物轉(zhuǎn)化速度低和（或）腎或膽汁清除少的化合物，腸內(nèi)排泄才成為主要排泄途徑。4.腸壁和菌群

腸道菌群可以攝取外源化學(xué)物并對(duì)其進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，糞便中的許多化學(xué)物質(zhì)是細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。(三)經(jīng)肺排泄

在血液中溶解度低的乙烯被快速排泄，其排出速度受灌注限制而溶解度高的氟烴類麻醉劑則排泄速度緩慢。其排出速度受通氣限制。（1）體溫下以氣態(tài)存在的物質(zhì)（2）揮發(fā)性液體如乙醇1.可經(jīng)肺排泄的物質(zhì)2.排出方式

簡(jiǎn)單擴(kuò)散，排出速度與吸收速度呈反比。對(duì)于呈氣體狀態(tài)或易揮發(fā)的化學(xué)毒物的排泄，下列哪一項(xiàng)描述是正確的DA．通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式經(jīng)肺泡壁排出氣體B．排出的速度與吸收的速度成正比C．血液中溶解度低可減緩其排除速度D．肺通氣量加大可加速其排除速度

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性等各種化學(xué)毒物都可隨腦脊液通過(guò)蛛網(wǎng)膜離開(kāi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

1.腦脊液簡(jiǎn)單擴(kuò)散化學(xué)毒物DDT、多氯聯(lián)苯TCDD等隨脂肪從血液進(jìn)入乳腺，經(jīng)乳汁由母體轉(zhuǎn)運(yùn)給嬰兒

2.乳汁簡(jiǎn)單擴(kuò)散非解離態(tài)、脂溶性毒物。汗液排泄毒物可引起皮炎，唾液排泄毒物被咽下經(jīng)胃腸道吸收。3.汗液唾液砷、汞、鉛、錳等富集毛發(fā)和指甲，脫落時(shí)，毒物排出。毛發(fā)和指甲重金屬含量可作為生物監(jiān)測(cè)指標(biāo)。4.毛發(fā)指甲

(四)其他排泄途徑化學(xué)毒物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程

第二節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化的意義二、生物轉(zhuǎn)化酶三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型

生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，化學(xué)毒物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過(guò)程一、生物轉(zhuǎn)化的意義（兩重性）定義意義生物轉(zhuǎn)化毒物

生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物處置重要環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)主要機(jī)制。多數(shù)化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，毒效應(yīng)減弱，水溶性增加，易于排泄一些化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用(一)代謝解毒與代謝活化1.代謝解毒（metabolicdetoxication）

化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或無(wú)毒的代謝物（metabolite）的過(guò)程多數(shù)外源化學(xué)物代謝后毒性降低，毒效應(yīng)減弱

生物轉(zhuǎn)化=?代謝解毒2.代謝活化（metabolicactivation）或生物活化（bioactivation）

一些化學(xué)毒經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用。

活性中間產(chǎn)物（reactiveintermediate）代謝活化產(chǎn)物多數(shù)不穩(wěn)定，僅在短時(shí)間內(nèi)存在，故稱為活性中間產(chǎn)物對(duì)氧磷對(duì)硫磷致癌作用代謝物氯乙烯、苯并(a)芘缺電子，通過(guò)共享電子對(duì)與富含電子生物大分子反應(yīng)。苯并(a)芘代謝產(chǎn)物7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧化物

①親電子劑共價(jià)鍵均裂形成含奇數(shù)電子原子、分子或離子。四氯化碳、醌等均可經(jīng)代謝形成自由基②自由基少見(jiàn)，苦杏仁苷經(jīng)腸道菌群酶作用生成氰化物，二鹵代甲烷經(jīng)氧化脫鹵形成CO等③親核劑少見(jiàn)，抗壞血酸可將Cr6＋還原為Cr5＋，后者又可催化生成HO·。

④氧化還原物活性中間產(chǎn)物分類(二)化學(xué)毒物溶解度的變化大部分水溶性顯著增加，易于排泄

Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)，葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、甲基化，谷胱甘肽結(jié)合、氨基酸結(jié)合。Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原和水解反應(yīng)二、生物轉(zhuǎn)化酶(一)生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性1.生物轉(zhuǎn)化酶通常具有廣泛底物特異性

一類或一種酶可代謝幾種毒物，還可代謝內(nèi)源性化學(xué)物。2.生物轉(zhuǎn)化酶包括結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶。結(jié)構(gòu)酶在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)；誘導(dǎo)酶被外源化學(xué)物刺激（誘導(dǎo)）合成。

3.某些生物轉(zhuǎn)化酶具有多態(tài)性酶結(jié)構(gòu)（氨基酸）存在個(gè)體差異，致代謝活性不同。生物轉(zhuǎn)化酶多態(tài)性，造成同一毒物在不同個(gè)體出現(xiàn)代謝速率差異。

4.某些手性化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化具有立體選擇性某些化學(xué)毒物具有手性中心，即存在立體異構(gòu)體。一種立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化速率可能快于另一立體異構(gòu)體。(二)生物轉(zhuǎn)化酶的命名(三)生物轉(zhuǎn)化酶的分布

肝臟含生物轉(zhuǎn)化酶最多，主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）和胞液，在線粒體、細(xì)胞核和溶酶體中分布較少。

胃腸道、皮膚、肺等毒物接觸部位也有生物轉(zhuǎn)化酶。其他腎臟、腎上腺、胰、脾、心臟、腦、睪丸、卵巢、胎盤(pán)、血漿、血細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞等也能代謝。腸道菌群對(duì)某些毒物代謝起重要作用。氧化反應(yīng)

脂肪族羥化、芳香族羥化、環(huán)氧化、雜原子氧化和N-羥化、雜原子脫烷基等Ⅰ相反應(yīng)還原反應(yīng)

硝基和偶氮、羰基、含硫基團(tuán)、醌、脫鹵還原水解反應(yīng)

酯酶、酰胺酶、環(huán)氧化物水化酶三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）Ⅰ相反應(yīng)

1.氧化反應(yīng)(oxidation)

化學(xué)毒物代謝第一步。部位微粒體為主，也發(fā)生在微粒體外。微粒體（microsome）是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片，而非獨(dú)立細(xì)胞器。

1.氧化反應(yīng)(oxidation)

（1）細(xì)胞色素P-450酶系cytochromeP450enzymesystem，CYP

（2）黃素加單氧酶flavin-containingmonooxygenase,FMO

（3）微粒體外的氧化反應(yīng)催化酶1.氧化反應(yīng)(oxidation)

（1）細(xì)胞色素P-450酶系(cytochromeP450enzymesystem，CYP450)

細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合形成的復(fù)合體在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶（mixedfunctionoxidase,MFO）或單加氧酶(monoxygenase)。1）概念

血紅蛋白類黃素蛋白類

磷脂?細(xì)胞色素P450

最重要，活性中心?細(xì)胞色素b5?

NADPH（輔酶II）-細(xì)胞色素P450還原酶?

NADH（輔酶I）-細(xì)胞色素b5還原酶固定蛋白成分（1）細(xì)胞色素P-450酶系

2）組成部分<40%不同家族>55%同一亞家族40~55%同一家族不同亞族氨基酸序列同源性CYPs是超家族，根據(jù)重組DNA技術(shù)測(cè)定的氨基酸序列，進(jìn)行分類和命名。3）命名CYP1D61:家族D:亞家族6:某基因CYP2A13在代謝活化AFB1及其致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中的作用，2008，國(guó)家自然科學(xué)基金，王守林黃曲霉毒素B1CYP3A在BDE-47的生物轉(zhuǎn)化及其所致精子發(fā)生障礙中的作用及其機(jī)制研究，2011，國(guó)家自然科學(xué)基金，王守林（BDE-47，四溴聯(lián)苯醚）

人類有18個(gè)家族和43個(gè)亞家族。與化學(xué)毒物代謝有關(guān)CYP450主要涉及3個(gè)家族，即CYP1、2和3。細(xì)胞色素P450酶種類

4）催化的基本反應(yīng)是單加氧反應(yīng)

反應(yīng)中，O2起了“混合”作用，一氧原子摻入到底物(RH)中，另一氧原子與NADPH提供的質(zhì)子結(jié)合還原為水。

RH+O2+NADPH+H+

→

ROH+H2O+NADP+底物產(chǎn)物①處于氧化態(tài)的CYP450與底物結(jié)合形成復(fù)合物；

②Fe3＋接受NADPHCYP450還原酶從NADPH轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)的1個(gè)電子，還原為Fe2＋；

③1個(gè)O2與還原型CYP450結(jié)合，與底物形成三元復(fù)合物；

④復(fù)合物接受第2個(gè)電子和1個(gè)H＋,成為Fe2＋OOH復(fù)合物；

⑤第2個(gè)H＋加入使該復(fù)合物裂解為水和(FeO)3＋復(fù)合物；

⑥(FeO)3＋復(fù)合物將O轉(zhuǎn)移到底物,形成氧化ROH產(chǎn)物；

⑦釋放ROH產(chǎn)物，CYP450從還原態(tài)恢復(fù)為氧化態(tài)，又可與底物結(jié)合，開(kāi)始新一輪的循環(huán)。具體過(guò)程5）細(xì)胞色素P450酶系催化的主要反應(yīng)類型

①

脂肪族羥化——形成醇R—CH2—CH3＋[O]→R—CH2—CH2OH5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的主要反應(yīng)類型②芳香族羥化——形成酚C6H6＋[O]→C6H5OH

③環(huán)氧化（雙鍵）——形成環(huán)氧化物苯在體內(nèi)的代謝④

雜原子（S-、N-、I-）氧化和N-羥化

R—S—R’＋[O]→R—SO—R’＋[O]→R—SO2—R’

硫醚鍵亞砜砜二甲基亞砜（DMSO）細(xì)胞凍存保護(hù)劑N氧化N-羥化

N-羥化反應(yīng)常見(jiàn)的化合物是（

）

A．苯

B．苯胺及2-乙酰氨基芴

C．黃曲霉毒素B1

D．苯酚

E．羥甲基八甲磷

【答案】B2-乙酰氨基芴芴（二苯并五環(huán)）黃曲霉毒素B1N-羥化反應(yīng)是苯環(huán)外的N原子⑤雜原子（O-、S-、N-）脫烷基R-（NH·O·S）-CH3＋[O]→

R-（NH2·OH·SH）＋HCHO

烷基被氧化，發(fā)生裂解重排，形成醛或酮CYP450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用,O取代其他的原子或基團(tuán)

P=SP=O

⑥氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移

酯裂解，與細(xì)胞色素P450催化循環(huán)中(FeO)3＋復(fù)合物的氧合并為1個(gè)殘基，生成1分子醛。

R1COOCH2R2＋[O]→R1COOH＋R2CHO

酸醛CYP450可催化許多化學(xué)毒物脫氫反應(yīng)。如乙酰氨基酚脫氫后形成N-乙酰苯醌亞胺，有肝毒性，其他如地高辛、煙堿、丙戊酸等均可發(fā)生脫氫反應(yīng)。⑦酯裂解⑧脫氫(2)黃素加單氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)

主要存在于肝、肺、腎等組織的微粒體，以黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）為輔酶，催化反應(yīng)時(shí)需要NADPH和O2。也稱為FAD氧化酶。①FMO的輔酶FAD接受NADPH提供的H＋而被還原成FADH2，但氧化態(tài)的NADP＋仍然結(jié)合在酶分子上，并不脫落；

1②FADH2與氧結(jié)合形成穩(wěn)定的過(guò)氧化物FADHOOH（即4a-羥基過(guò)氧化黃素）③與底物結(jié)合將其氧化，F(xiàn)ADHOOH轉(zhuǎn)變?yōu)镕ADHOH（4a-羥基黃素）

④FADHOH恢復(fù)為氧化態(tài)FAD，釋放出NADP＋，準(zhǔn)備進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)234具體過(guò)程①醇脫氫酶（ADH）

一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟（含量最高）、腎臟、肺臟及胃粘膜。參與乙醇和維生素A的代謝，將乙醇氧化成乙醛。(3)微粒體外的氧化反應(yīng)

②醛脫氫酶(ALDH)

以NAD+為輔助因子將乙醛氧化成乙酸。有遺傳多態(tài)性,日本、中國(guó)、韓國(guó)和越南人45%～53%點(diǎn)突變(Glu487→Lys487賴氨酸)缺乏ALDH2活性或活性降低。乙醛堆積，局部血管因兒茶酚胺而擴(kuò)張。C2H5OHC2H5OC2H4O2

③鉬水解酶包括醛氧化酶和黃嘌呤氧化酶

醛氧化酶主要在肝臟，氧化許多取代基團(tuán)如吡咯、吡啶、嘧啶、喋啶和碘離子等，還能將芳香醛（如苯甲醛）氧化為羧酸，對(duì)脂肪醛無(wú)催化作用。甲萘醌是醛氧化酶的強(qiáng)抑制劑。

黃嘌呤氧化酶(XO)

胞液酶，全身各組織均有很高活性。主要作用促進(jìn)如6-巰基嘌呤和2,6-二硫代嘌呤等嘌呤衍生物排泄,限制這些抗癌藥治療作用。還參與某些抗腫瘤、抗病毒藥物的活化。與醛氧化酶相似，XO也可催化芳香醛氧化。④單胺氧化酶和二胺氧化酶

單胺氧化酶(MAO)，在肝、腎、腸和神經(jīng)等組織的線粒體中二胺氧化酶(DAO)在肝、腎、小腸和胎盤(pán)的細(xì)胞胞液中。催化伯胺、仲胺、叔胺的氧化脫氨反應(yīng)。其中，伯胺氧化脫氨生成仲胺和醛，仲胺氧化脫氨生成氨和醛。腸道腐敗作用胺類（組胺、尸胺、酪胺）RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2⑤過(guò)氧化物酶依賴的共氧化反應(yīng)

過(guò)氧化物酶催化的反應(yīng)包括氫過(guò)氧化物還原和其他底物氧化為脂質(zhì)氫過(guò)氧化物，故稱為共氧化(co-oxidation)。下列反應(yīng)不由MFO催化的是（）

A、N-脫烷基反應(yīng)

B、N-羥化反應(yīng)

C、環(huán)氧化反應(yīng)

D、氧化脫氨基反應(yīng)

E、醇脫氫反應(yīng)屬于非微粒體混合功能氧化酶的A.細(xì)胞色素P-450氧化酶B.FAD氧化酶C.輔酶II-細(xì)胞色素P-450還原酶D.黃嘌呤氧化酶E.NADH-細(xì)胞色素b5還原酶2.還原反應(yīng)(reduction)

腸道菌群催化，但細(xì)胞色素P450、醛氧化酶和NADPH醌氧化還原酶也可催化。R—N=N—R′

催化酶主要是細(xì)胞色素P450、黃素蛋白酶，腸道菌群還原酶活性較高。(1)偶氮還原和硝基還原

羰基還原酶是NADPH依賴酶，分布于血液及肝、腎、腦等胞液伯醇仲醇

羰基（C=O)。是醛，酮，羧酸，羧酸衍生物等官能團(tuán)的組成部分（2）羰基還原作用(3)醌還原

分子有不飽和環(huán)二酮結(jié)構(gòu)（醌式結(jié)構(gòu)）氫醌催化酶是輔酶II（NADPH)-細(xì)胞色素P-450還原酶

醌經(jīng)何作用可形成半醌自由基，發(fā)生自氧化(A)A．NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶

B．NADPH-細(xì)胞色素P-450氧化酶C．FDA氧化酶D．黃嘌呤氧化酶E．醛脫氫酶

有三種機(jī)制涉及脫鹵素反應(yīng)，即還原脫鹵反應(yīng)、氧化脫鹵反應(yīng)和脫氫脫鹵反應(yīng)。(4)脫鹵反應(yīng)

e-+CC14—→·CCl3+Cl-得電子的反應(yīng)3.水解反應(yīng)(hydrolysis)

水與另一化合物反應(yīng)，該化合物分解為兩部分，氫原子加到一部分，羥基加到另一部分，得兩種或兩種以上新化合物水解酶包括酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧化物水化酶，廣泛存在于血漿、肝、腎、腸和神經(jīng)組織。

水解含羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺甾內(nèi)酯）及磷酸酯（對(duì)氧磷）等功能基團(tuán)的化學(xué)物。酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯被分解為羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶

有機(jī)磷農(nóng)藥在人體內(nèi)發(fā)生的主要為水解反應(yīng)，在昆蟲(chóng)體內(nèi)發(fā)生的主要為氧化反應(yīng)。

許多有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑在體內(nèi)的主要代謝方式（C）A．氧化反應(yīng)B．還原反應(yīng)C．水解反應(yīng)D．結(jié)合反應(yīng)E．氧化和結(jié)合(2)肽酶肽--由2到100個(gè)氨基酸組成的分子

肽酶可水解相鄰氨基酸之間酰胺鍵，故功能上屬于酰胺酶。存在于血液和各種組織中,水解各種肽類。如氨基肽酶和羧基肽酶分別在肽鏈的N-末端和C-末端水解氨基酸，而內(nèi)肽酶則在肽鏈內(nèi)的特定部位裂解肽類。(3)環(huán)氧化物水化酶(epoxidehydrolase,EH)

廣泛存在于全身組織中，可催化環(huán)氧化物水解生成具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。（二）Ⅱ相反應(yīng)（又稱為結(jié)合作用）

Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)即結(jié)合作用conjugation

化學(xué)物原有或Ⅰ相反應(yīng)引入或暴露羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子發(fā)生生物合成反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合乙酰化作用甲基化反應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合氨基酸結(jié)合

最主要結(jié)合反應(yīng)。凡含－OH、－COOH、－NH2、－SH等基團(tuán)化學(xué)物或Ⅰ相反應(yīng)代謝產(chǎn)物都可發(fā)生該反應(yīng)。1.葡糖醛酸結(jié)合UDPGTUDPGA＋ROH—————→R—O—GA＋UDP供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(uridinediphosphateglucuronicacid,UDPGA)

糖代謝產(chǎn)生尿苷二磷酸葡萄糖氧化。葡糖醛酸結(jié)合催化酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridinediphosphateglucuronyltransferase,UDPGT），屬于微粒體酶

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷2.硫酸結(jié)合

SULTPAPS＋ROH—————→R-O-SO3H＋PAP供體：3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulfate,PAPS），來(lái)源于游離半胱氨酸硫酸結(jié)合催化酶：磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase，SULT)。分布于肝、腎、腸、肺、血小板和腦等細(xì)胞液。

3.谷胱甘肽結(jié)合(glutathioneconjugation)

供體：谷胱甘肽（glutathione,GSH）來(lái)源：一種廣泛存在于生物組織中三肽谷胱甘肽結(jié)合催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）。肝臟含量最高，占肝細(xì)胞液蛋白總量10%左右。

4.甲基化反應(yīng)(methylation)

主要涉及內(nèi)源性底物如組胺、氨基酸、蛋白質(zhì)、糖和多胺等甲基化，不是外源化學(xué)物結(jié)合主要方式。

供體：S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosinylmethionine,SAM）甲基化反應(yīng)催化酶：甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase），體內(nèi)分布廣泛，主要定位微粒體和胞液

5.乙酰化作用(acetylation)

是含有芳香胺或肼基團(tuán)的外源化學(xué)物代謝的主要途徑，反應(yīng)產(chǎn)物分別是芳香酰胺和酰肼，水溶性比母體毒物低。供體：乙酰輔酶A(乙基）乙?；饔么呋福篘-乙酰轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase,NAT)，細(xì)胞液6.氨基酸結(jié)合(aminoacidconjugation)

是羧酸和芳香羥胺的主要代謝途徑。

供體：氨基酸，需要ATP和乙酰輔酶A

氨基酸結(jié)合催化酶：?；?CoA合成酶，N-?；D(zhuǎn)移酶(N-acyltransferase)

有關(guān)Ⅱ相反應(yīng)不正確的說(shuō)法是（D）A．就是結(jié)合反應(yīng)B．多數(shù)化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)Ⅱ相反應(yīng)后極性增高、水溶性增強(qiáng)C．主要在肝臟進(jìn)行D．大多數(shù)參與Ⅱ相反應(yīng)的酶類存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與核膜上E．葡糖糖醛酸結(jié)合是最常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽和葡萄糖結(jié)合物排出的主要排泄途徑是（B）A．與未吸收的食物混合B．膽汁排泄C．腸內(nèi)排泄D．腸壁和菌群E．隨汗液排出四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素包括遺傳因素和環(huán)境因素兩類（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏（三）毒物代謝酶的抑制與激活（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性

群體出現(xiàn)DNA序列某位點(diǎn)變異,如頻率大于1%，叫遺傳（基因）多態(tài)性(geneticpolymorphism)，低于1％為突變。遺傳多態(tài)性及影響

毒物代謝酶多態(tài)性，很大程度上決定了不同個(gè)體對(duì)毒物所致毒效應(yīng)易感性差異。

人CYP1A1是芳烴羥化酶，在肝外組織表達(dá)，肺的活性最強(qiáng)，可催化多種芳香烴成為致癌物。15號(hào)染色體，7個(gè)外顯子，6個(gè)內(nèi)含子

目前認(rèn)為CYP1A1存在Msp1多態(tài)和第7外顯子多態(tài)。毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性

Msp1位于CYP1A13’端非編碼區(qū)，限制性內(nèi)切酶作用位點(diǎn)。根據(jù)該位點(diǎn)存在與缺失，分A、B、C3種基因型。

CYP1A1酶Msp1的遺傳多態(tài)性與肺癌

CYP1A1的Msp1多態(tài)增加肺癌易感性。日本肺癌患者，基因型C比例比對(duì)照組高2倍；基因型C個(gè)體患肺癌相對(duì)危險(xiǎn)度比A和B者高7.31倍。

第7外顯子血紅素結(jié)合區(qū)，A→C突變，原編碼的異亮氨酸(Ile)轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸(Val)，也可有三種基因型，Ile/Ile,Ile/Val，Val/Val。CYP1A1第7外顯子多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系

CYP1A1的第7外顯子多態(tài)可增加個(gè)體對(duì)于肺癌的易感性。我國(guó)Val/Val型患肺癌相對(duì)危險(xiǎn)度為其他基因型2.43~2.91倍。(二)毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏

許多化學(xué)毒物可引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）。

具有誘導(dǎo)效應(yīng)毒物為誘導(dǎo)劑(inducer)，分為單功能和雙功能。單功能誘導(dǎo)還原、水解和結(jié)合反應(yīng)酶類，不能誘導(dǎo)CYP450。雙功能誘導(dǎo)還原、水解和結(jié)合反應(yīng)酶類，又能誘導(dǎo)CYP450。1.酶的誘導(dǎo)酶誘導(dǎo)的毒理學(xué)意義經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性降低化學(xué)物，誘導(dǎo)劑作用下，毒作用減弱。酶誘導(dǎo)意義經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性升高化學(xué)物，誘導(dǎo)劑作用下，毒作用增強(qiáng)。①多環(huán)芳烴類：以三甲基膽蒽(3-MC)為代表，可誘導(dǎo)CYP1A1/2、EH和GST；②巴比妥類：以苯巴比妥（PB）為代表，可誘導(dǎo)CYP2B1/2、2C、3A1/2、NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶、EH、UDPGT和GST；③貝特等可誘導(dǎo)CYP4A和UDPGT。④β-萘黃酮等可誘導(dǎo)NQO1、mEH、UDPGT和GST。⑤乙醇、異煙肼可誘導(dǎo)CYP2E1；毒物代謝酶的主要誘導(dǎo)劑

對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)同時(shí)可阻遏另一些代謝酶合成，比較少見(jiàn)。如過(guò)氧化物酶體增生劑在誘導(dǎo)CYP4A1、UDPGT、sEH等酶合成的同時(shí)，顯著降低了幾種GST和CYP同工酶的表達(dá)水平。2.毒物代謝酶的阻遏（enzymerepression）(三)毒物代謝酶的抑制與激活

甲醇和乙醇都由醇脫氫酶代謝。甲醇中毒，給予乙醇治療。1.毒物代謝酶的抑制（inhibition）(1)競(jìng)爭(zhēng)性抑制

兩種或兩種以上化學(xué)毒物為同一種酶代謝，一種毒物占據(jù)酶活性中心，其它毒物代謝受阻，發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，不影響酶活性及含量。

酶的抑制(2)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制1)與酶活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合2)破壞酶3)減少酶的合成4)變構(gòu)作用5)缺乏輔因子1)與酶活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合

苯硫磷抑制羧酸酯酶活性使馬拉硫磷水解速度減慢，增強(qiáng)其毒性。

2)破壞酶

四氯化碳、氯乙烯、肼等代謝產(chǎn)物與細(xì)胞色素P450共價(jià)結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)和功能。3)減少酶的合成

鉛抑制δ-氨基酮戊酸脫水酶（ALAD）和血紅素合成酶活性，血紅素合成受阻，抑制細(xì)胞色素P450合成。

4)變構(gòu)作用

CO與細(xì)胞色素P450結(jié)合引起變構(gòu)，阻礙酶與氧結(jié)合而抑制其代謝過(guò)程。(2)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制

5)缺乏輔因子馬來(lái)酸乙二酯可耗竭GSH，使GST因缺乏輔因子而無(wú)法催化親電子劑結(jié)合反應(yīng)。許多毒物對(duì)代謝酶產(chǎn)生抑制作用，CO可與細(xì)胞色素P450結(jié)合，阻礙其與氧的結(jié)合，這種抑制作用可以歸結(jié)為（B）A．與酶的活性中心結(jié)合B．引起酶的變構(gòu)C．減少酶的合成D．破壞酶的結(jié)構(gòu)E．競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶的活性中心

化學(xué)毒物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成，較少見(jiàn)。如異喹啉和克霉唑在體外可使mEH水解苯乙烯氧化物的活性增加5倍;二乙基酮可明顯提高UDPGT代謝2-氨基酚的活性。2.毒物代謝酶的激活（activation）動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics生理毒物動(dòng)力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics第三章生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化第三節(jié)

毒物動(dòng)力學(xué)（P64)速率類型（typeofrate）房室模型（compartmentmodel）一、經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics(一)基本概念1.速率類型

按轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率不同分為一級(jí)速率過(guò)程（firstorderrateprocess）和零級(jí)速率過(guò)程（zeroorderrateprocess）。

（1）一級(jí)速率過(guò)程指毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的一次方呈正比。特點(diǎn)為：毒物的生物半減期恒定；單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量與體存量呈正比；其半對(duì)數(shù)時(shí)－量曲線為一條直線。大多數(shù)毒物的體內(nèi)過(guò)程符合一級(jí)速率。

dc/dt=－KeC(2)零級(jí)速率過(guò)程指毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的零次方呈正比。特點(diǎn)為：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定，相當(dāng)于機(jī)體的最大消除能力，而與體存量無(wú)關(guān)；其半對(duì)數(shù)時(shí)－量曲線為一條曲線。部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過(guò)程符合零級(jí)速率。

dc/dt=－KeC02.房室模型

假設(shè)整個(gè)機(jī)體像一個(gè)彼此相連的房室系統(tǒng)，毒物進(jìn)入體內(nèi)可分布于房室中，凡是轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率相似者，均可視為同一房室。

房室是理論的機(jī)體容積

多房室模型（multi-compartmentmodel）化學(xué)物入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)到平衡前需要有一個(gè)分布過(guò)程。一房室模型（one-compartmentmodel）毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈現(xiàn)出一致的消除過(guò)程中央室（centralcompartment）血液以及供血豐富、血流通暢的組織臟器，如腎、心、肝、肺等組成

周邊室（peripheralcompartment）供血量少、血流緩慢或毒物不易進(jìn)入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)的肌肉等。

房室模型又分為開(kāi)放式和封閉式兩種。如毒物僅在各房室間轉(zhuǎn)運(yùn)，而不從機(jī)體排泄或代謝轉(zhuǎn)化的，稱為封閉式模型；反之，稱為開(kāi)放式模型。絕大多數(shù)化學(xué)物符合開(kāi)放式模型

時(shí)量曲線表示血漿毒物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程

在染毒后不同時(shí)間采血樣，測(cè)定血毒物濃度，以血毒物濃度為縱座標(biāo)，時(shí)間為橫座標(biāo)作圖.

通過(guò)曲線可定量地分析毒物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。(二)房室模型和時(shí)－量曲線1.一房室模型及其時(shí)－量曲線

理論上,符合一房室模型的毒物瞬間即可均勻分布到全身，在血液與組織間達(dá)到平衡。一房室模型的微分方程為：dc/dt=－KeC經(jīng)轉(zhuǎn)換后的指數(shù)方程為：C=C0e-ketC-----時(shí)間為t時(shí)的毒物血漿濃度，C0-----時(shí)間t=0時(shí)的初始血漿濃度，ke-----一級(jí)消除速率常數(shù)，用時(shí)間的倒數(shù)表示（如h－1）圖3-12一次染毒一房室模型時(shí)-量曲線實(shí)線表示靜脈注射染毒的時(shí)－量曲線；虛線表示靜脈外染毒時(shí)吸收過(guò)程對(duì)時(shí)－量曲線的影響。時(shí)量曲線為直線圖3－13一次靜脈注射染毒二房室模型時(shí)-量曲線2.二房室模型及其時(shí)－量曲線

二房室模型由中央室和周邊室組成。毒物首先進(jìn)入中央室，再向周邊室分布，