基因編輯治鐮狀細胞病-第二學期高中生物學選擇性必修三

CRISPR-Cas9基因編輯治鐮狀細胞病背景資料：美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）做出了一項真正具有歷史意義的決定——批準了Casgevy上市，這是一款基于CRISPR技術(shù)的開創(chuàng)性基因編輯療法，用于治療12歲及以上伴有復發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細胞?。⊿CD）患者。

CRISPR基因編輯，是一項只有10年歷史的新技術(shù)，而此次獲批的療法卻是用在了治療近75年前被萊納斯·鮑林（LinusPauling）稱為“第一種分子疾病”的遺傳疾病——鐮狀細胞?。⊿CD）。

鐮狀細胞病每兩分鐘，就有一名患有鐮狀細胞病（SCD）的嬰兒出生，這是一種常染色體隱性遺傳疾病，是由表達β-珠蛋白的HBB基因的A·T-to-T·A點突變引起，突變導致β-珠蛋白上第六位原本的谷氨酸被替換成纈氨酸，進而導致紅細胞形態(tài)異常，呈現(xiàn)鐮刀型，因此也叫做鐮刀狀細胞貧血癥。據(jù)推測，這一突變最初出現(xiàn)在大約7000年前的撒哈拉以南的非洲地區(qū)。

鐮狀細胞?。⊿CD）患者會出現(xiàn)包括貧血、嚴重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至過早死亡。異基因造血干細胞移植（骨髓移植）是目前唯一被FDA批準的治療這種遺傳疾病的方法，然而，骨髓移植費用巨大、配型極其困難，因此，絕大多數(shù)患者只能依賴頻繁輸血維持生命，不僅給家庭帶來極大經(jīng)濟負擔，患者的生活質(zhì)量也很低。

120年來，對鐮狀細胞病（SCD）的研究標志著生物醫(yī)學進步的最前沿。

1910年，芝加哥的一名內(nèi)科醫(yī)生JamesHerrick發(fā)表了一篇病例報告，描述了他在1904年治療一名年輕黑人小伙時發(fā)現(xiàn)他有著不同尋常的“奇特的細長鐮刀狀”紅細胞的存在。直到1922年，約翰霍普金斯大學的住院醫(yī)師VerneMason才創(chuàng)造了“鐮狀細胞貧血”這個術(shù)語。

JamesHerrick醫(yī)生1989年，《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）發(fā)表了一篇文章，確認了當年這個首次被報道鐮狀細胞病患者名為WalterClementNoel，他于1884年出生于加勒比海島國格林納達的一個富裕黑人家庭，1904年，他在完成本科學歷后來到芝加哥的一個牙科學校學習，在當年11月，他因呼吸系統(tǒng)疾?。ㄧ牋罴毎〉某Ｒ姴l(fā)癥）前往醫(yī)院治療，醫(yī)院的實習生ErnestIrons發(fā)現(xiàn)了在血液檢查時發(fā)現(xiàn)了他奇怪的紅細胞，并于主治醫(yī)生JamesHerrick討論了這一情況。

1907年，WalterClementNoel回到了家鄉(xiāng)并開設(shè)了自己的牙科診所，1916年，年僅32歲的他去世。他可能并不知道自己是歷史上首個被醫(yī)學文獻記錄的“鐮狀細胞病”患者。

1948年，兒科醫(yī)生JanetWatson觀察到，當患者的胎兒血紅蛋白關(guān)閉時，鐮狀細胞的出現(xiàn)增加，這一發(fā)現(xiàn)為此次獲批的Casgevy療法所使用的上調(diào)血紅蛋白的策略奠定了基礎(chǔ)。

1949年，萊納斯·鮑林（LinusPauling）證明了鐮狀細胞?。⊿CD）是一種隱性遺傳病，是由血紅蛋白的改變引起，這也是人類確定的第一個分子病。

萊納斯·鮑林1956年，卡文迪許實驗室的VernonIngram博士進一步發(fā)現(xiàn)了β-珠蛋白中的一個氨基酸替代導致了鐮狀細胞?。⊿CD）。大約同一時期，AnthonyAllison博士在東非進行的流行病學研究證明，鐮狀細胞?。⊿CD）的發(fā)病率與瘧疾的發(fā)生率一致，這解釋了為什么非洲鐮狀細胞病一直如此盛行。

1970年代，簡悅威和AndreeDozy首次進行了鐮狀細胞?。⊿CD）的產(chǎn)前DNA診斷。

2008年，哈佛醫(yī)學院的

VijaySankaran

博士在

Science

期刊發(fā)表論文，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定了BCL11A是胎兒血紅蛋白（HbF）水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。該論文指出，作為參與γ-珠蛋白表達沉默的階段特異性組分，BCL11A是鐮狀細胞病和地中海貧血中HbF再激活的新的治療靶點。

盡管取得了一系列科學里程碑，但鐮狀細胞病（SCD）患者的治療卻沒有得到實質(zhì)性改善。直到2012年CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)。

治療原理及臨床試驗結(jié)果BCL11A是一種轉(zhuǎn)錄因子，可抑制紅系細胞中的γ-珠蛋白和胎兒血紅蛋白表達。因此，靶向抑制BCL11A在理論上可以重新激活γ-珠蛋白表達，從而治療地中海貧血癥和鐮狀細胞病。

2019年7月，鐮狀細胞?。⊿CD）患者

VictoriaGray

成為第一個接受

Casgevy

療法的人，研究團隊從患者提取了

CD34+

造血干細胞和祖細胞，然后通過電穿孔導入特異性靶向

BCL11A

增強子的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)。

檢測結(jié)果表明該位點的等位基因約有80％被編輯，循環(huán)血液中表達胎兒血紅蛋白HbF的細胞占比達到99%，且沒有脫靶編輯的跡象。該臨床數(shù)據(jù)于2020年12月5日在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)布。

VictoriaGray（右），世界上第一位接受CRISPR基因治療的鐮狀細胞病患者

如今，VictoriaGray

非常健康，不再有疼痛發(fā)作，也不需要再輸血和住院。

在這項臨床試驗結(jié)果發(fā)布后，”基因組編輯”一詞的創(chuàng)造者FyodorUrnov博士盛贊了這一突破，他還建議將VictoriaGray的名字加入“生物醫(yī)學史上的萬神殿”，這一名單包括JamesPhipps（第一個接種牛痘疫苗的人）、AlbertAlexander（第一個使用青霉素的人）、LouiseBrown（第一個試管嬰兒）和EmilyWhitehead（第一個接受CAR-T細胞治療的人）。目前，已有45名鐮狀細胞病患者接受了Casgevy療法的治療，其中有29人的治療時間足以得到