炎癥與動脈粥樣硬化

炎癥與動脈粥樣硬化

動脈硬化（as）病機(jī)的研究已經(jīng)經(jīng)歷了一個(gè)半世紀(jì)，主要集中在三種理論：脂質(zhì)潤合理論、血栓形成理論和損傷反應(yīng)理論。Virchow曾提出As是一種炎癥的觀點(diǎn),但一直未被廣泛接受。隨著研究逐步深入,一些化學(xué)因子和細(xì)胞因子不斷檢出,近年來又重新提出了As是炎癥的觀點(diǎn),認(rèn)為As的表現(xiàn)符合炎癥表現(xiàn)的普遍規(guī)律。RossR教授較系統(tǒng)全面地綜述了近年文獻(xiàn),以新的論據(jù)在他的損傷反應(yīng)學(xué)說的基礎(chǔ)上,明確提出“As是一種炎癥性疾病”。他指出在As形成中的細(xì)胞間相互作用與肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球硬化、肝纖維化和慢性胰腺炎等慢性炎癥纖維增生性疾病無明顯不同。所不同的是各種組織器官各具有不同的表現(xiàn)形式。像其他炎癥一樣,As的病理表現(xiàn)也具有炎癥病理的基本表現(xiàn)形式,即變質(zhì)、滲出和增生。在炎癥過程中最具標(biāo)志性的因子C-反應(yīng)蛋白,被認(rèn)為是As發(fā)生發(fā)展中極具敏感性的檢測指標(biāo)。而這些變化都是因各種損傷而引起的機(jī)體的反應(yīng)。致?lián)p傷因素是多種多樣的,以往研究得最多的是脂質(zhì)代謝異常,在As發(fā)生發(fā)展中是損傷內(nèi)皮和平滑肌的主要因素。氧化型低密度脂蛋白(oxidativelowdensitylipoprotein,ox-LDL)對單核細(xì)胞具有趨化性,能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞刺激因子(MCSF)和單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)。使單核巨噬細(xì)胞募集增殖,并使巨噬細(xì)胞分化成泡沫細(xì)胞。此外還可使一些細(xì)胞成分活化,分泌化學(xué)因子和細(xì)胞因子以及一些致炎癥因子,參與As的形成和發(fā)展。文獻(xiàn)報(bào)道,炎癥可誘導(dǎo)LDL的氧化修飾。而修飾的LDL可進(jìn)一步導(dǎo)致動脈內(nèi)膜的炎癥過程。高甘油三酯低HDL病人血漿中細(xì)胞間粘附分子(ICAM)、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)和可溶性選擇素水平明顯增高,這將使單核巨噬細(xì)胞粘附于內(nèi)皮并移行增殖于內(nèi)膜下增加。NoferZR等發(fā)現(xiàn)HDL3通過減少IP3生成,抑制凝血酶,導(dǎo)致血小板聚集,血栓形成。而活化的血小板所釋放的P-選擇素又可使白細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜下,參與斑塊形成?？梢娧装Y也可加速脂蛋白促As形成作用。高血壓是As形成的重要危險(xiǎn)因素。高血壓病人血管緊張素II增高,它通過刺激血管平滑肌生長而參與As的形成。高血壓時(shí)血漿中過氧化氫、超氧陰離子和羥基等自由基增高,內(nèi)皮生成NO減少,增加白細(xì)胞粘附和外周阻力,促進(jìn)炎癥反應(yīng)。感染作為As的重要發(fā)病原因,近年來有不少報(bào)道。基于在斑塊中找到諸如肺炎衣原體、皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒等病原體,以及C-反應(yīng)蛋白和熱休克蛋白等這些標(biāo)志著炎癥的蛋白增高,因而有人建議用抗生素來治療冠心病。為此,1998年12月法國衛(wèi)生研究院及Merieux基金會在法國的Annecy組織了一次感染與As研討會。初步得出了15點(diǎn)結(jié)論,對感染學(xué)說作了恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)?；居^點(diǎn)是:“As過程是炎癥反應(yīng)過程。從現(xiàn)有的流行病學(xué)、病理學(xué)和動物模型的研究資料來看,感染與As之間是否存在著必然的因果關(guān)系,還不能作出最后判斷。As病變中發(fā)現(xiàn)的病原體是直接引起病理變化還是通過免疫反應(yīng)起作用尚未明確?？赡芘c其他危險(xiǎn)因子共同起作用”。其他如血流切變應(yīng)力、免疫復(fù)合物和同型半胱氨酸等也與As發(fā)生有關(guān)。而這些因素的致As作用也不同程度上與致炎癥作用有關(guān)。既然As可以認(rèn)為是一種慢性炎癥,一種機(jī)體對損傷的反應(yīng)。那么它是怎樣發(fā)生和發(fā)展起來的?對引起反應(yīng)的一些化學(xué)因子、細(xì)胞因子及一些免疫因子的闡明,使得為解決As炎癥機(jī)制開辟了一條更為明確的途徑。這些因子將As灶內(nèi)各種細(xì)胞間通過自分泌與旁分泌,相互聯(lián)系,相互影響,才使得病變得以發(fā)展。所以認(rèn)識細(xì)胞間相互作用的機(jī)制并加以阻斷,將結(jié)束這一炎癥過程,達(dá)到防治As的目的。這為今后研究As的方向提出了一條新的思路。內(nèi)皮細(xì)胞損傷(多半是功能性損傷)是As發(fā)生的啟動步驟。其功能降低主要表現(xiàn)在正常的抗凝、抗細(xì)胞粘附和抗氧化機(jī)能減弱。與此同時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表達(dá)的粘附分子(主要是P-選擇素和ICAM-1)和MCP-1增高。ox-LDL及一些炎性因子,如IFN-γ、TNFα、IL-1均可刺激MCP-1表達(dá)上調(diào),導(dǎo)致單核細(xì)胞移行至內(nèi)膜下并增殖。其他一些細(xì)胞,如平滑肌細(xì)胞(SMC)和巨噬細(xì)胞也能產(chǎn)生MCP-1,使單核-巨噬細(xì)胞在內(nèi)膜下不斷增殖并分化成泡沫細(xì)胞,使病灶逐步發(fā)展。高血漿膽固醇、ox-LDL及一些炎性因子也參與這一過程。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的MCSF/GMCSF使單核-巨噬細(xì)胞增殖。PDGF使SMC增殖并移行至內(nèi)膜下。As斑塊中MCP-1高度表達(dá)是內(nèi)膜單核一巨噬細(xì)胞募集的主要因素,而ox-LDL除對單核細(xì)胞有趨化作用外,尚能抑制單核-巨噬細(xì)胞移動,從而使單核巨噬細(xì)胞在局部集中并發(fā)展成粥樣斑塊。平滑肌細(xì)胞(SMC)的增殖是As形成中的重要環(huán)節(jié)。它與一些生長因子的作用有關(guān)。血小板和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的PDGF和平滑肌自分泌的PDGF樣生長因子,均可促進(jìn)SMC增殖。IL-8可吸引T淋巴細(xì)胞。它也是血管生長因子,能誘導(dǎo)SMC增殖、移行?；罨腟MC和巨噬細(xì)胞分泌的VFGF、bFGF、TGF-β、IGF及IL-1、TNFα與SMC增殖、趨化也有一定關(guān)系。關(guān)于各種細(xì)胞產(chǎn)生的化學(xué)因子、細(xì)胞因子及生長因子及炎癥介質(zhì)見表1。免疫過程一直被認(rèn)為是炎癥的標(biāo)志。在As灶區(qū)同樣存在大量的T-淋巴細(xì)胞。它與白細(xì)胞一樣被趨化進(jìn)入內(nèi)膜下?；罨木奘杉?xì)胞可表達(dá)HLA-DR等Ⅱ類組織相容性抗原。T細(xì)胞與這種抗原結(jié)合就被活化,分泌出各種細(xì)胞因子(TNFαβ和INFγ),增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。INFγ的主要作用是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和SMC表達(dá)產(chǎn)生Ⅱ類HLA分子,也可能對T細(xì)胞活化有影響。表中:氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)可能成為一種抗原。另外,由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的熱休克蛋白60,也可引起自家免疫反應(yīng)。在As的免疫反應(yīng)中,CD40L(CD154)和CD40的作用是非常重要的,它參與自身免疫反應(yīng)。在斑塊中,許多細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、SMC、T淋巴細(xì)胞、血小板均可表達(dá)CD40L和CD40,而巨噬細(xì)胞是表達(dá)CD40L-CD40的主要細(xì)胞,但正常不表達(dá)。在IL-1β、TNFα、IFNγ等炎癥因子作用下表達(dá)明顯增加。通過CD40L-CD40進(jìn)行細(xì)胞間信息傳遞,對內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、SMC、CD4+T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。在斑塊內(nèi),它是激活淋巴細(xì)胞的重要條件,并可刺激它們表達(dá)和產(chǎn)生與As有關(guān)的活性物質(zhì)。由此證明,在As發(fā)展過程中有免疫反應(yīng)的積極參與,成為炎癥發(fā)展的基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)證明,阻斷CD40L-CD40的接觸,可明顯減輕As的發(fā)展。當(dāng)然同時(shí)也降低了免疫反應(yīng)。在As形成過程中,補(bǔ)體系統(tǒng)也積極參與。在粥樣硬化灶內(nèi)可測得各種補(bǔ)體成分,尤其是C3b-9的終末復(fù)合物。在膽固醇沉積早期即可發(fā)生補(bǔ)體被激活,提示脂質(zhì)可能是激活補(bǔ)體的因素。激活的補(bǔ)體可趨化單核細(xì)胞,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子,并使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。IL-1及TNFα能進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能改變,促進(jìn)SMC增殖。綜上所述,無疑可將As理解為是一種慢性炎癥病理過程。盡管它發(fā)生的原因可以是多方面的,但所導(dǎo)致的是一條相似的發(fā)展途徑,結(jié)果形成As灶。在這一過程中,內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和SMC始終是構(gòu)成As灶的三要素。三者通過化學(xué)因子、細(xì)胞因子和生長因子相互促進(jìn)相互作用,構(gòu)成了一種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),使As發(fā)生發(fā)展。而淋巴細(xì)胞作用是一種重要的輔助細(xì)胞,引起As灶內(nèi)的免疫反應(yīng),更加重了這一網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性。ox-LDL、脂多糖(LPS)作為一種刺激因素,也參與了這一過程的發(fā)展?，F(xiàn)將這些因子的產(chǎn)生與作用以下圖概括:動脈粥樣硬化(As)炎癥學(xué)說的提出,實(shí)質(zhì)上是對As發(fā)病機(jī)理研究的概括和啟示。過去的研究基本上只是從某一方面進(jìn)行深入研究。當(dāng)然在一定程度上還是需要的。但問題是不從疾病本質(zhì)的整體去深入,就不能根本解決問題。所以至今尚不能作出更滿意的解決辦法。而以As是一種炎癥的觀點(diǎn)出發(fā),就必須從解決炎癥發(fā)生發(fā)展的基本環(huán)節(jié)出發(fā),去打斷這一網(wǎng)絡(luò)形成的主要環(huán)節(jié),才能真正達(dá)到防治的目的,當(dāng)然要做到這點(diǎn)還需要進(jìn)行大量深入的研究。在炎癥的表現(xiàn)中有損傷一面,也有抗損傷一面,不能一概而論。但至少炎癥學(xué)說的提出,給予我們一些新的啟示,展現(xiàn)出一種新的研究方向和途徑。相信在這一理論的指導(dǎo)下,對于A