高血壓治療的進(jìn)展

高血壓治療的進(jìn)展

2007年公布的歐洲高血壓防治指南總結(jié)了高血壓臨床和藥物研究的最新情況，更新了高血壓治療策略、高血壓目標(biāo)和藥物選擇。這是自過去半個世紀(jì)以來高血壓治療成就的高度總結(jié)，同時提出了許多新問題和挑戰(zhàn)。2008年美國心臟病學(xué)會(AmericanCollegeofCardiology,ACC)會議公布了三項重要臨床試驗,即長期單獨使用替米沙坦及聯(lián)合應(yīng)用雷米普利的全球終點試驗(ONTARGET);聯(lián)合降壓治療避免收縮期高血壓患者心血管事件(ACCOMPLISH)以及高齡老年高血壓臨床研究(HYVET)。這三項試驗進(jìn)一步充實并豐富了高血壓的治療。本文將參照上述最新研究成果,對高血壓治療的成就作一回顧,并提出一些挑戰(zhàn),以饗讀者。1高血壓治療的輝煌成就1.1高血壓前期高血壓病人的降壓效果19世紀(jì)50年代以前,人們認(rèn)為高血壓是機(jī)體的代償反應(yīng),是器官老化的必然反應(yīng),血壓升高有助于保持臟器的血液灌注,不應(yīng)進(jìn)行積極降壓治療。此觀點曾困惑了臨床工作者數(shù)十年。19世紀(jì)50年代開始,一系列臨床試驗證實,降壓治療能有效地降低高血壓病人的心、腦、腎等重要臟器損害及死亡的危險性。1990年以來,許多流行病學(xué)資料及大規(guī)模臨床干預(yù)試驗顯示,血壓從115/75mmHg(1mmHg=0.133kPa)開始,每升高20/10mmHg,心血管病危險增加一倍。收縮壓(SBP)每降低10~12mmHg和(或)舒張壓(DBP)每降低5~6mmHg,腦卒中風(fēng)險減少38%,冠心病減少16%,總的主要心血管事件減少20%。研究顯示,這種益處還延伸至高血壓前期(血壓120~139/80~89mmHg),因為高血壓前期常合并代謝異常,亞臨床病變。亞太心血管病隊列研究協(xié)作組織(APCSC),報告約有1/3(38%)的被調(diào)查者血壓達(dá)到了高血壓前期水平,在心血管病死亡者中約有1/4(25%)為高血壓前期狀態(tài)。處于高血壓前期狀態(tài)的人,發(fā)生心血管病的死亡率是血壓正常的1.36倍。據(jù)血壓水平進(jìn)一步將高血壓前期分為:120~129/80~84mmHg和130~139/85~89mmHg兩大類,這二類發(fā)生心血管病死亡率分別是正常血壓者(<120/80mmHg)的1.78倍和2.20倍。另外對高齡老年(年齡≥80歲)人,降壓治療能否降低心腦血管病的危險,一直有爭議。1997年薈萃分析1670例高齡老年人的降壓效益,發(fā)現(xiàn)降壓治療可降低腦卒中危險36%(P<0.01),但總死亡率增加14%(P=0.05)。2008年ACC會議上公布了HYVET(TheHypertensionintheVeryElderlyTrial)研究,該研究是一個國際多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗[NEJM,2008,358(18):1887-1898.]。入選3845例年齡≥80歲,SBP160~199mmHg,DBP<110mmHg的老年病人,隨機(jī)分為2組,積極治療組接受吲噠帕胺緩釋片(1.5mg)±培哚普利(2~4mg),安慰劑組接受安慰劑治療。目標(biāo)血壓150/80mmHg,一級終點為致死和非致死性腦卒中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于安慰劑組,積極治療組的血壓進(jìn)一步降低15/6mmHg,腦卒中危險下降30%,致死性卒中下降39%,總死亡率下降21%,心力衰竭下降64%,且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。其絕對效益為每治療94例,40例高齡老年高血壓病人2年可分別避免1例腦卒中,1例死亡。研究結(jié)果進(jìn)一步擴(kuò)展了特殊高血壓病人的治療范圍,奠定了積極控制血壓的基本觀念,強(qiáng)調(diào)高血壓病人獲益與血壓降低程度密切相關(guān),降壓達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵。長期一直有關(guān)降壓與降壓外作用的爭論可宣告停止。降壓與降壓外作用對心血管結(jié)局的影響約為9∶1,降壓外作用被降壓的益處所掩蓋。因此,高血壓的治療應(yīng)回歸至降壓本身的獲益。1.2不同降壓藥對同一臟器的保護(hù)作用雖然降壓是硬道理,2007年ESC/ESH高血壓指南提出五大類降壓藥(CCB:鈣離子拮抗劑;ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARB:血管緊張素II受體拮抗劑;β-B:β受體阻滯劑;D:利尿劑),均可以單藥或聯(lián)合治療作為抗高血壓的初始和維持治療。然而,該指南也提出,有證據(jù)表明一些藥物與其他藥物相比,在許多情況下更傾向于作為初始治療或聯(lián)合治療的一部分。一項降壓治療試驗的薈萃分析(BPLTTC)發(fā)現(xiàn),對于主要心血管事件,若血壓下降相似,不同降壓藥物間無顯著性差異,但對于預(yù)防腦卒中:CCB>D>ACEI,β-B;對于預(yù)防冠心病,β-B、ACEI似乎優(yōu)于CCB、D,說明不同降壓藥對不同臟器有不同的保護(hù)作用。即使是同一類降壓藥,因藥物結(jié)構(gòu)、藥物半衰期及對血管親和力的不同,對同一臟器的影響也不完全一致。至于ARB與ACEI之間的異同性也一直備受關(guān)注,前期許多研究提示ARB對腦血管有額外保護(hù)作用,降低腦卒中效果優(yōu)于ACEI,而ACEI減少冠心病,心肌梗死的危險優(yōu)于ARB。2008年ACC公布的一項令人矚目的ONTARGET研究[NEJM,2008,358(15):1547-1559.],共入選25620例高危心血管病或糖尿病而沒有心力衰竭的病人,一組接受10mg雷米普利,一組接受80mg替米沙坦,另一組為雷米普利(10mg)+替米沙坦(80mg)聯(lián)合治療。一級終點為心血管死亡,心肌梗死,腦卒中或心力衰竭住院。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組和替米沙坦治療組血壓下降幅度優(yōu)于雷米普利組(分別為2.4/1.4mmHg和0.9/0.6mmHg),3組間的一級終點均無顯著性差異(16.5%、16.7%和16.3%)。但相對于雷米普利治療組,替米沙坦治療組的咳嗽和血管性水腫發(fā)生率較低,低血壓發(fā)生率較高,聯(lián)合治療組低血壓,血管性暈厥及腎損害(13.5%比10.2%,P<0.001)的發(fā)生率較高。結(jié)果提示,對高危心腦血管病人,替米沙坦(80mg)等效于雷米普利(10mg),但咳嗽及血管性水腫發(fā)生率較低。雙阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)并不能對這類病人產(chǎn)生協(xié)同保護(hù)作用,反而會增加不良反應(yīng),尤其是低血壓和腎臟損害。ARB對腦卒中的預(yù)防以及ACEI在冠狀動脈中的應(yīng)用,二者相比雖未顯示統(tǒng)計學(xué)上的意義,但仍維持原有的有利作用。有關(guān)ARBorACEI是否真能減少心血管高危人群新發(fā)糖尿病發(fā)生,還有待于ONTARGET亞組分析及TRANSCEND結(jié)果揭曉?？傊?要根據(jù)病人合并的危險因素以及哪個器官需重點保護(hù),來首選哪個藥作為初始和維持治療。因此,在我們臨床工作中,需提倡個體化治療。1.3高血壓聯(lián)合治療單藥治療只能使<50%的高血壓病人血壓達(dá)標(biāo),約2/3高血壓病人需聯(lián)合治療。如何優(yōu)化治療方案?目前臨床可將五大類降壓藥分二大陣營,一為抑制交感神經(jīng)及腎素—血管緊張素系統(tǒng):ACEI、ARB和β-B;另一為血管擴(kuò)張劑和利尿:CCB、D。二個陣營之間的聯(lián)合均為合理方案,如CCB+ACEI/ARB、CCB+β-B、ACEI/ARB+D以及CCB+β-B。β-B+D不宜用于治療代謝綜合征或合并糖代謝異常的高血壓病人,但對心率較快(>75次/分)的代謝綜合征或糖尿病病人,可推薦使用高選擇性β-B。HOT研究的治療方案為高血壓治療策略和聯(lián)合治療提供了一個很好的模式,當(dāng)一種降壓藥未能使血壓達(dá)標(biāo)時,不宜片面加大該藥物劑量,而應(yīng)加用另一種藥物如非洛地平緩釋片5mg+倍他樂克25mgBid/ACEI。ASCOT研究提示CCB+ACEI優(yōu)于β-B+D。2008年ACC會上公布的ACCOMPLISH研究是一項獨特的高血壓研究,一開始即以單片復(fù)方降壓藥起始治療高危高血壓病人。一組接受氨氯地平(5~10mg)+苯那普利(20~40mg),另一組接受苯那普利(20~40)mg+雙氫克尿噻(12.5~25)mg,隨訪39個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)二組治療后收縮壓,ACEI+CCB組比對照組多降低0.7mmHg(分別為129.3mmHg比130mmHg,P<0.05),但氨氯地平+苯那普利治療組較苯那普利+雙氫克尿噻組顯著降低復(fù)合心血管發(fā)病率和死亡率20%(P=0.0002),心血管死亡率下降19%,嚴(yán)重心血管終點事件(心血管死亡,非致死性心肌梗死,致死性卒中)降低20%(P=0.007Ρ=0.007。該研究進(jìn)一步證實了CCB聯(lián)合ACEI治療在心血管保護(hù)方面的優(yōu)勢,為高血壓治療方案的優(yōu)化選擇提供了重要的臨床研究依據(jù),此研究對JNC7高血壓防治指南中利尿劑作為一線用藥的地位提出了挑戰(zhàn)。因此,從目前的臨床試驗結(jié)果提示了CCB+ACEI/ARB是當(dāng)今高血壓治療方案中的“黃金”組合。1.4降低生存血壓近年來推出的幾項高血壓指南(JNC7,ESC/ESH,中國高血壓指南)對高血壓的目標(biāo)值均給予一致的建議:對于普通高血壓病人,應(yīng)將血壓降至140/90mmHg以下。對于高危高血壓病人(高血壓伴糖尿病或其他相關(guān)疾病如卒中、心肌梗死、腎病),由于其危險較大,目標(biāo)血壓應(yīng)降得更低,血壓應(yīng)<130/80mmHg,合并心力衰竭者,血壓應(yīng)<120/80mmHg(ACC/AHA)。1.5冠心病危險發(fā)生情況雖然高血壓與心腦血管病關(guān)系密切,尤其與腦卒中更為密切,但早期控制血壓,高血壓病人發(fā)生冠心病的危險仍比年齡配對的正常血壓者高2倍,發(fā)生腦卒中危險高3倍。因此,對高危人群,需降壓+調(diào)脂+降糖+阿司匹林(POLYPILL)聯(lián)合應(yīng)用,綜合控制各種危險因素,才能最大程度地使心血管病人受益。1.6高血壓的防治現(xiàn)狀心血管病防治并重的策略也是今后高血壓防治的重要模式。美國心腦血管的防治成就給我國心血管防治以很大地啟發(fā)。AHA年度報告稱,1999~2005年,美國冠心病和腦卒中死亡率分別下降了25.8%和24.4%。究其原因發(fā)現(xiàn),2005年與1999年相比,對高血壓不加控制的人數(shù)下降了16%,高膽固醇血癥病人數(shù)下降了19.2%,煙草應(yīng)用下降了15.4%,無體力活動者的比例下降2.5%。這些“里程碑式的進(jìn)步”,原因在于治療水平提高、預(yù)防戰(zhàn)線前移、國家政策支持等。這是高血壓防治最突出成績之一。當(dāng)高血壓發(fā)展到靶器官明顯損害或合并相關(guān)臨床病癥(疾病中下游或下游),血管及臟器的病變不可逆轉(zhuǎn),降壓治療的益處明顯縮小。當(dāng)高血壓處于合并一些危險因素或亞臨床病變(疾病上游或中上游)時,積極降壓可逆轉(zhuǎn)這些亞臨床病變,避免發(fā)展到臨床病變。因此,目前治療重于預(yù)防的醫(yī)療模式將面臨重大的挑戰(zhàn),建立防治并重的防治策略將成為我國今后心血管疾病防治策略的一個轉(zhuǎn)折。2降壓治療的聯(lián)合研究高血壓前期:哪些高血壓前期人群需藥物治療(Who)、何時起動藥物治療(When)、哪一類降壓藥較好(Which)、血壓降至多少(What),降壓治療能否改善心腦血管病預(yù)后(Whether)等,目前仍不清楚。我國正在進(jìn)行的十一五攻關(guān)項目(CHIEF)的子課題將對這些問題進(jìn)行系統(tǒng)前瞻性研究。腦卒中急性期,是否需要降壓:哪些人群要降壓(Which)、何時開始降壓(When)、靶目標(biāo)血壓(Target)、血壓范圍(Range)為何?腦卒中二級預(yù)防中哪一類降壓藥更好(Which),血壓節(jié)律改變時服藥時間選擇(When)等,均為目前爭論的焦點。SCAST研究入選2500例卒中急性期+SBP>140mmHg,比較ARB與安慰劑對心腦血管病死亡率的影響;COSSALS則入選2900例急性腦卒中病人,探討急性期原來降壓藥中止或續(xù)用對心血管病死亡率的影響,PRoFESS則是一個腦卒中二級預(yù)防研究(n=20333),觀察常規(guī)降壓治療和聯(lián)合ARB強(qiáng)化降壓預(yù)防腦卒中再發(fā)的影響。這些臨床試驗的揭曉將有助于回答上述問題。ARB/ACEI真能減少新發(fā)糖尿病?TRANSCEND研究對不能耐受ACEI治療的高危高血壓病人隨機(jī)接受替米沙坦和安慰劑治療,觀察冠心病及糖尿病發(fā)生情況。聯(lián)合降壓方案的比較,好中選優(yōu)。ASCOT研究已證明CCB+ACEI優(yōu)于β-B+D。ACCOMPLISH提示CCB+ACEI優(yōu)于ACEI+D。CHIEF研究比較CCB+ARB和CCB+D對高血壓病人心血管終點事件的影響。降壓治療阻止病情發(fā)展和逆轉(zhuǎn)靶器官損害的策略還處于研究