周?chē)匝炁c焦慮障礙的神經(jīng)機(jī)制

周?chē)匝炁c焦慮障礙的神經(jīng)機(jī)制

頭暈是最常見(jiàn)的臨床綜合征之一。據(jù)neuhauuuhaur報(bào)道，一年內(nèi)的頭暈發(fā)病率約為4.9%，發(fā)病率約為1.4%。周?chē)^暈是頭暈的重要組成部分，約占頭暈診所的20.5%。眩暈癥同焦慮障礙密切相關(guān),臨床工作中發(fā)現(xiàn)許多周?chē)匝灮颊甙橛薪箲],同時(shí)焦慮障礙的發(fā)生又加重患者眩暈,二者常常相互促進(jìn),形成惡性循環(huán),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。為了有效地優(yōu)化和簡(jiǎn)化周?chē)匝炗绕涫穷B固性眩暈合并情緒障礙的治療方案,改善這類患者的預(yù)后,有必要對(duì)周?chē)匝炁c焦慮障礙相互作用機(jī)制進(jìn)行深入研究。1焦慮障礙患者臨床療效情況:對(duì)于常在組眩暈與情緒的相互關(guān)系極其復(fù)雜,自古希臘起歷代醫(yī)師對(duì)此十分關(guān)注,并做了大量研究工作,其中大量臨床資料證實(shí)眩暈癥尤其是周?chē)匝炁c焦慮障礙密切相關(guān):首先前庭功能受損的患者,其焦慮程度較正常對(duì)照組明顯升高:Lea等對(duì)30例急性前庭功能障礙(眩暈)患者和35例前庭功能正常的其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行了焦慮評(píng)估后發(fā)現(xiàn),眩暈患者焦慮程度明顯提高,并推測(cè)這與前庭同邊緣系統(tǒng)的聯(lián)系有關(guān)。其次焦慮障礙患者出現(xiàn)周?chē)匝灪?或平衡功能異常的幾率也較正常人群增高:Ereza等對(duì)20例焦慮障礙兒童行詳細(xì)的頭暈問(wèn)卷調(diào)查及平衡功能測(cè)試后發(fā)現(xiàn),這20例兒童的平衡功能較正常對(duì)照組差。最后,對(duì)這部分患兒進(jìn)行認(rèn)知行為治療(如前庭功能恢復(fù)治療)或藥物治療(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等)可以不同程度的改善焦慮癥狀,從而提高患者的平衡功能。2焦慮相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境因子上述臨床研究成果促使研究人員進(jìn)一步從神經(jīng)生物學(xué)角度探究周?chē)匝灪徒箲]障礙密切相關(guān)的機(jī)制。目前,對(duì)于控制眩暈的解剖結(jié)構(gòu)(前庭器官和前庭神經(jīng)核)同焦慮控制相關(guān)結(jié)構(gòu)之間的具體神經(jīng)環(huán)路如何構(gòu)建,各環(huán)路相應(yīng)遞質(zhì)是什么,已經(jīng)有了初步的認(rèn)識(shí),前庭神經(jīng)核團(tuán)(vestibularnucleus,VN)與許多情緒相關(guān)的核團(tuán)有神經(jīng)纖維聯(lián)系,主要有臂旁核(神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素,5-羥色胺以及多巴胺等)、藍(lán)斑核(遞質(zhì)主要是去甲腎上腺素)、中縫背核(5-羥色胺)、杏仁中央核/下邊緣皮質(zhì)(多巴胺)等。同時(shí)前庭神經(jīng)核團(tuán)與海馬、大腦額葉,齒狀回等也有聯(lián)系。2.1藍(lán)斑核與前發(fā)生核的聯(lián)系藍(lán)斑核(locuscoeruleus,LC)是焦慮密切正相關(guān)遞質(zhì)—去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)的重要來(lái)源,且同前庭神經(jīng)核團(tuán)有密切的雙向纖維投射。藍(lán)斑核位于腦橋被蓋部,它內(nèi)含同質(zhì)而密集的去甲腎上腺素細(xì)胞群,這些細(xì)胞群發(fā)出的纖維幾乎支配所有神經(jīng)通路:藍(lán)斑核向外側(cè)巨細(xì)胞旁核、延髓背內(nèi)側(cè)頭端、視上核背側(cè)視前區(qū)、下丘腦后部、KF核以及中腦網(wǎng)狀系統(tǒng)有較多纖維投射;此外在中縫背核、內(nèi)側(cè)中縫核、中央灰質(zhì)背部、去甲腎上腺素A5核團(tuán),外側(cè)臂旁核等有少量纖維投射。這些聯(lián)系提示藍(lán)斑核的神經(jīng)元同覺(jué)醒、警覺(jué)和活動(dòng)狀態(tài)的維持和調(diào)節(jié)密切相關(guān)。LC既引起焦慮反應(yīng)和驚恐發(fā)作,還調(diào)節(jié)前庭功能,LC與前庭核團(tuán)的聯(lián)系是雙向的。LC向前庭的投射主要起源于LC尾部和毗鄰的藍(lán)斑下核。其中前庭神經(jīng)上核(superiorvestibularnucleus,SVN)和前庭神經(jīng)外側(cè)核(lateralvestibularnucleus,LVN)接受的投射密度最大;前庭神經(jīng)內(nèi)側(cè)核(medialvestibularnucleus,MVN)接收的投射密度較多;前庭神經(jīng)下核(inferiorvestibularnucleus,IVN)接受的投射密度最少。LC主要接受來(lái)自同側(cè)前庭核團(tuán)的支配(約90%)。四個(gè)前庭核的支配密度最大的是外側(cè)核,其次依次是內(nèi)側(cè)核、上核和下核。這些聯(lián)系的介質(zhì)主要是去甲腎上腺素(NA)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)中NA含量的增加同應(yīng)激狀態(tài)下焦慮和恐懼的激發(fā)密切相關(guān),藍(lán)斑核是CNS中NA的主要來(lái)源之一。而藍(lán)斑核與前庭系統(tǒng)的密切聯(lián)系提示NE系統(tǒng)對(duì)前庭功能的調(diào)節(jié)作用。藍(lán)斑-前庭通路在焦慮和警覺(jué)時(shí)可以調(diào)節(jié)姿勢(shì)的擺動(dòng)和前庭誘發(fā)的眼動(dòng)。2.2中縫背核束腹內(nèi)誤射入mvn中縫背核(dorsalraphenucleus,DRN)向前庭核團(tuán)亦有豐富的纖維投射,神經(jīng)遞質(zhì)主要是與情緒密切相關(guān)的5-羥色胺(serotonin,5-HT)。中縫核群向前庭核團(tuán)也有豐富的投射:中縫背核腹內(nèi)側(cè)和中縫隱核主要投射至SVN和MVN內(nèi)側(cè)面;中縫背核背內(nèi)側(cè)、外側(cè)中縫背核、內(nèi)側(cè)縱束和中縫蒼白核發(fā)出纖維投射入MVN頭側(cè)、SVN尾端外側(cè)、LVN外側(cè)和Y細(xì)胞群;而前庭核尾側(cè)和內(nèi)側(cè)幾乎沒(méi)有任何中縫核投射;同時(shí)DRN還投射入臂旁核內(nèi)外側(cè)、下邊緣皮質(zhì)、前皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)、終紋床核、杏仁核中央核等調(diào)節(jié)情緒的結(jié)構(gòu),其中DRN投射至VN的神經(jīng)元中約有1/4還投射入杏仁中央核。中縫背核向前庭投射的纖維可以是5-HT能的也可以是非5-HT能的,非5-HT能纖維僅僅支配MVN靠近腦室的區(qū)域,而5-HT能纖維分布更為廣泛;5-HT能和非5-HT能的雙向投射共同調(diào)節(jié)可能是調(diào)節(jié)情緒及前庭反應(yīng)及相互關(guān)系的基礎(chǔ)。2.3pbn與kn前庭神經(jīng)核團(tuán)向臂旁核(parabrachialnuleus,PBN)有較密的上行投射。在PBN接受VN投射的區(qū)域也有部分細(xì)胞發(fā)出較為稀疏但廣泛的纖維投射至前庭神經(jīng)核團(tuán),有動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)向VN的投射主要來(lái)源于PBN尾部的中間,中間外側(cè)以及腹外側(cè)部等,主要投射入SVN,其次依次是MVN頭部背側(cè)、尾部、LVN和IVN。在此雙向聯(lián)系的基礎(chǔ)上,VN同孤束核、疑核/副疑核、延髓背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等控制自主神經(jīng)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)有密切聯(lián)系,而PBN同杏仁中央核,下邊緣皮質(zhì),下丘腦等控制情緒的結(jié)構(gòu)有顯著的雙向聯(lián)系。鑒于PBN在條件化恐懼和焦慮反應(yīng)形成中的重要作用,PBN被認(rèn)為是驚恐和焦慮障礙的基礎(chǔ)之一。而其和VN的密切聯(lián)系提示異常前庭刺激可引發(fā)的恐懼,焦慮等情緒改變,而這部分情緒變化可反修飾部分前庭神經(jīng)元,從而改變其電活動(dòng)。VN與PBN之間通路的遞質(zhì)較多,5-HT、多巴胺以及NA均可能參與其中。2.4治療嘴唇第三方問(wèn)題臨床研究發(fā)現(xiàn)H1受體阻斷劑和多巴胺D1受體阻斷劑治療前庭功能障礙有效,還發(fā)現(xiàn)氯硝西泮治療眩暈有效的同時(shí)還影響中樞多巴胺系統(tǒng)功能。有人推測(cè)VN以及中腦邊緣系統(tǒng)向杏仁中央核和下邊緣皮質(zhì)的投射是D2介導(dǎo)的多巴胺影響焦慮和前庭功能通路的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。但該通路的研究還有待進(jìn)一步證明。3周?chē)跃氲『徒箲]的相互作用目前周?chē)匝灪徒箲]障礙相互聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路已有較為清晰的輪廓,那么周?chē)匝灪徒箲]主要通過(guò)什么途徑相互作用?如何作用?受哪些因素影響?如何干預(yù)?這些問(wèn)題均值得研究。3.1對(duì)大鼠情緒相關(guān)系統(tǒng)的影響目前國(guó)際上制作周?chē)匝災(zāi)Ｐ偷闹匾侄沃皇峭庵芮巴スδ軗p傷(包括鼓室內(nèi)慶大霉素注射,前庭神經(jīng)切斷和迷路切除術(shù)等)。單側(cè)外周前庭損傷將會(huì)使兩側(cè)前庭器官向前庭神經(jīng)核團(tuán)的神經(jīng)傳入不平衡;雙側(cè)外周前庭功能損傷使患者對(duì)直線和旋轉(zhuǎn)刺激喪失反應(yīng),均可產(chǎn)生眩暈,并進(jìn)一步造成前庭神經(jīng)核團(tuán)形態(tài)及功能的改變,同時(shí)也能造成LC,DRN以及其它情緒相關(guān)核團(tuán)形態(tài)及功能的改變。Cransac等發(fā)現(xiàn)在對(duì)大鼠行單側(cè)迷路切除術(shù)(UL)后6小時(shí),大白鼠雙側(cè)MVN中NA代謝物MHPG(3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol)和同側(cè)MVN多巴胺含量增加,對(duì)側(cè)LC中去甲腎上腺素和多巴胺代謝物DOPAC(3,4-dihydroxyphenylaceticacid)含量增加,提示去甲腎上腺素和多巴胺系統(tǒng)的激活;但是在有色大鼠同側(cè)LC中卻發(fā)現(xiàn)NA含量減少,提示NE系統(tǒng)更早的激活,快速釋放了大量NE。在有色大鼠DRN,同側(cè)LC及雙側(cè)MVN中5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid,5-HIAA,5HT代謝物)/5-HT比值升高,提示UL引發(fā)5-HT利用率增高。Kuruma等給大鼠鼓室內(nèi)注射順鉑兩周后卻發(fā)現(xiàn)注藥側(cè)DRN外側(cè)部、LC、腦橋腹外側(cè)部以及下丘腦等處NA、5-HT以及DA等遞質(zhì)相關(guān)標(biāo)記抗體標(biāo)記的神經(jīng)元活性降低,提示外周前庭破壞較長(zhǎng)時(shí)間后這些腦區(qū)遞質(zhì)含量的減低引起了前庭代償,導(dǎo)致這些遞質(zhì)受體的上調(diào)。單側(cè)外周前庭破壞還會(huì)引起邊緣系統(tǒng)諸多結(jié)構(gòu)焦慮相關(guān)遞質(zhì)含量的改變。Zheng等發(fā)現(xiàn)對(duì)豚鼠行單側(cè)前庭破壞后10小時(shí)海馬CA2區(qū)去甲腎上腺素含量顯著升高;Goddard等也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前庭破壞后6個(gè)月,大鼠額葉酪氨酸羥化酶表達(dá)量減少,額葉和海馬CA1區(qū)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)量也減少;色氨酸羥化酶在額葉、海馬CA2/3區(qū)以及齒狀回表達(dá)量增加,而在內(nèi)嗅區(qū)表達(dá)下降。綜合目前的研究來(lái)看,在外周前庭功能損傷較短時(shí)間內(nèi),可見(jiàn)去甲腎上腺素、5-羥色胺以及多巴胺等遞質(zhì)在情緒相關(guān)核團(tuán)含量增加,隨著時(shí)間推移,這些遞質(zhì)在相應(yīng)區(qū)域含量減少,提示前庭與情緒相關(guān)結(jié)構(gòu)之間的通路大體上經(jīng)歷了先激活后抑制的過(guò)程。NA含量的增加與焦慮或恐懼等情緒的激發(fā)密切相關(guān),NA在單側(cè)前庭功能破壞早期含量的升高可能是患者焦慮水平增高的重要因素之一。5-HT與情緒障礙的關(guān)系較為復(fù)雜,5-HT含量的降低同抑郁癥狀有一定關(guān)系,短期大量給予大鼠5-羥色胺再攝取抑制劑(serotoninselectivereuptakeinhibitor,SSRI)可以引發(fā)焦慮癥狀,而長(zhǎng)期慢性服用(每日1次,持續(xù)7至8周)卻可以緩解焦慮。有人認(rèn)為焦慮以及抑郁水平的升高或者降低不僅僅由相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)含量的增減決定,Castren提出假說(shuō)認(rèn)為抗抑郁藥改進(jìn)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)加工,它通過(guò)啟動(dòng)自我修復(fù)的機(jī)制,通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及化學(xué)遞質(zhì)傳遞的可塑性逐漸改善了情緒。聯(lián)系焦慮和平衡控制的環(huán)路有調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、前庭-自主神經(jīng)相互作用和調(diào)節(jié)焦慮的通路參與,該環(huán)路的核心就是臂旁核,它與下邊緣皮質(zhì)、下丘腦和杏仁核中央都有聯(lián)系,它是前庭信息加工、軀體和內(nèi)臟感覺(jué)信號(hào)加工的部位。這些信號(hào)的傳入通路和焦慮、條件恐懼及回避條件反射有關(guān)。單胺能遞質(zhì)對(duì)這些通路的影響可能是警惕、焦慮對(duì)平衡控制和焦慮、驚恐發(fā)生的調(diào)節(jié)劑。3.2安定性型心肌病患者ssri的應(yīng)用眩暈癥可引發(fā)或加重焦慮癥狀,焦慮情緒的改善或惡化同樣也會(huì)影響平衡功能。Staab等報(bào)導(dǎo)在對(duì)60例有各種原因引起眩暈并接受了5-羥色胺再攝取抑制劑(serotoninselectivereuptakeinhibitor,SSRI)的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),SSRI可以有效的改善患者的眩暈癥狀,包括周?chē)匝灥幕颊?部分患者的效果甚至優(yōu)于前庭功能抑制劑及安定類藥物。Black等發(fā)現(xiàn)部分使用SSRI的患者停藥1~3天以內(nèi)出現(xiàn)頭暈,眩暈以及步態(tài)異常等平衡功能失調(diào)癥狀。動(dòng)物試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)給焦慮模型BALB/cByJ小鼠服用安定或SSRI后其在旋轉(zhuǎn)梁試驗(yàn)中平衡能力明顯改善,提示安定或SSRI對(duì)于焦慮相關(guān)平衡障礙有效果,而給低焦慮水平小鼠使用誘導(dǎo)焦慮的苯二氮卓受體反向激動(dòng)劑β-CCM后可見(jiàn)其平衡能力下降。焦慮障礙等情緒改變對(duì)眩暈的影響主要是通過(guò)單胺能(NA)神經(jīng)通路、5-HT能神經(jīng)通路以及多巴胺通路發(fā)揮作用。藍(lán)斑核是前庭神經(jīng)核團(tuán)NA的主要來(lái)源。藍(lán)斑核接受來(lái)自臂旁外側(cè)核,K?lliker-Fuse核、舌下前置核以及前庭神經(jīng)核團(tuán)的前庭傳入信息,投射入杏仁核、大腦皮質(zhì)、下丘腦等情緒密切相關(guān)結(jié)構(gòu),還發(fā)出纖維支配臂旁核和前庭神經(jīng)核團(tuán)尤其是前庭脊髓束起始區(qū)。藍(lán)斑核于是很可能同時(shí)參與焦慮、恐懼等情緒的體驗(yàn)以及行為表達(dá)。中縫背核投射纖維入諸多情緒相關(guān)核團(tuán)也接受來(lái)自它們的投射,從而可以迅速對(duì)焦慮水平變化做出反應(yīng),通過(guò)5-HT和NA等遞質(zhì)調(diào)控VN的活動(dòng)。前庭神經(jīng)元對(duì)內(nèi)源性5-HT和中縫背核受刺激后產(chǎn)生反應(yīng),使得前庭脊髓束興奮,最終增強(qiáng)肢體肌肉活動(dòng)增強(qiáng),表現(xiàn)為焦慮和警覺(jué)時(shí)姿勢(shì)的擺動(dòng)增強(qiáng),前庭誘發(fā)的眼動(dòng)也增加。多巴胺通路目前知之甚少,其具體機(jī)制仍有待闡明。4焦慮障礙與周?chē)匝炑灠Y和焦慮障礙的相互關(guān)系是一個(gè)既古老又嶄新的話題。如上所述,在對(duì)眩暈癥和焦慮障礙相互作用的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)有了較為明確認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上,如何更深入的探討這些神經(jīng)環(huán)路的工作機(jī)制,如何加以有效的干預(yù),是今后面臨的重要課題。以往關(guān)于周?chē)匝瀸?duì)情緒影響的研究主要集中在外周前庭損傷致使前庭神經(jīng)核團(tuán)以及中樞情緒相關(guān)核團(tuán)遞質(zhì)含量的改變,缺乏行為學(xué)研究,目前可查見(jiàn)的唯一一篇關(guān)于前庭功能障礙對(duì)焦慮行為學(xué)影響的研究是選擇了高架十字迷宮模型觀察前庭功能缺陷大鼠的焦慮水平,卻發(fā)現(xiàn)這類大鼠焦慮水平反而較低。更多更為細(xì)致的行為學(xué)研究尚待繼續(xù)開(kāi)展。同時(shí)諸多介導(dǎo)眩暈-焦慮的神經(jīng)通路有無(wú)主次之分?哪些通路起到更為主要的作用?這些通路中神經(jīng)元的電生理活動(dòng)與焦慮水平和眩暈嚴(yán)重程度如何關(guān)聯(lián)?