內(nèi)分泌科成人腺垂體功能減退癥診療規(guī)范2023版

成人腺垂體功能減退癥診療規(guī)范2023版腺垂體功能減退癥(hypopituitarism)指各種病因?qū)е碌南虑鹉X、下丘腦-垂體柄通路、腺垂體本身病變而引起一種或多種腺垂體激素分泌不足的疾病。成人多因后天獲得性疾病如鞍區(qū)腫瘤、創(chuàng)傷、炎癥、手術(shù)或放射治療引起，部分患者是先天性發(fā)育異常所致垂體功能減退，但至成年才能得以診斷?！静∫蚺c發(fā)病機制】腺垂體功能減退癥病因見表18-3-8-1o表18-3-8-1成人腺垂體功能減退癥常見病因鞍區(qū)占位性病變（腫瘤或囊腫）繼發(fā)性垂體炎垂體腫瘤結(jié)節(jié)病顱咽管瘤韋格納（Wegener）肉芽腫鞍旁占位（腦膜瘤、生殖細血色病胞瘤等）其他：Langerhans組織細胞Rathke's囊腫增生癥下丘腦錯構(gòu)瘤，神經(jīng)節(jié)細血管性疾病胞瘤席漢氏綜合征垂體轉(zhuǎn)移癌（孚1＞癌、肺癌等）垂體卒中血液系統(tǒng)惡性腫瘤：淋巴動脈瘤瘤等低血壓損傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)損傷動脈炎輻射損傷感染性疾病顱腦外傷垂體膿腫炎癥/浸潤性疾病真菌（組織胞漿菌病、曲霉原發(fā)性垂體炎菌）淋巴細胞性寄生蟲（弓形蟲?。┤庋磕[性病毒（巨細胞病毒）黃色瘤樣結(jié)核IgG4相關(guān)（一）鞍區(qū)占位性病變（腫瘤或囊腫）常見的有垂體大腺瘤、顱咽管瘤、Rathke囊腫、鞍區(qū)腦膜瘤、生殖細胞瘤、室管膜瘤、鞍區(qū)膠質(zhì)瘤、下丘腦神經(jīng)節(jié)細胞瘤、垂體轉(zhuǎn)移瘤（乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌）、淋巴瘤等。所有占位性病變可因嚴重壓迫正常垂體組織而致腺垂體功能減退。部分病例阻斷垂體柄和/或破壞下丘腦功能，使下丘腦釋放激素作用減弱而致腺垂體功能減退，常伴尿崩癥。（—）損傷性包括顱腦外傷（traumaticbraininjury，TBI）、鞍區(qū)手術(shù)損傷、放射治療損傷等。TBI后腺垂體功能減退癥率報道從5.4%至90%不等，與所報道人群顱腦損傷的嚴重程度、垂體功能評估的時間及功能評估的方法不同有關(guān)。Schneider等薈萃分析發(fā)現(xiàn)匯總患病率為27.5%o垂體瘤術(shù)后腺垂體功能減退癥的發(fā)生及嚴重程度與腫瘤的大小、侵襲程度、手術(shù)方式及手術(shù)醫(yī)師的熟練度等因素有關(guān)。近年來，開展內(nèi)鏡經(jīng)蝶手術(shù)和垂體瘤亞專業(yè)分工后，手術(shù)導致垂體功能減退的發(fā)生率明顯減少。另外，垂體大腺瘤手術(shù)切除后由于占位效應解除，部分患者術(shù)后可有不同程度的恢復。針對鞍區(qū)各種腫瘤和鼻咽癌進行放射治療容易導致腺垂體功能減退的發(fā)生。功能減退的發(fā)生率及程度與垂體局部接受的放射治療劑量、患者的年齡有關(guān)。劑量越大，功能減退發(fā)生得越早、程度越重；兒童、青春期患者對放射線更為敏感，更易發(fā)生功能減退。立體定向放射外科手術(shù)（即丫刀）后功能減退的發(fā)生率明顯低于常規(guī)放射治療。（三） 炎癥/浸潤性、感染性包括各種原發(fā)性和繼發(fā)性垂體炎，以淋巴細胞性垂體炎多見。淋巴細胞性垂體炎，女性較多見，好發(fā)于妊娠晚期或產(chǎn)后。病變可累及腺垂體、垂體柄、神經(jīng)垂體，可合并自身免疫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病。患者常表現(xiàn)為突發(fā)性頭痛、垂體功能減退和高催乳素血癥，偶有視野視力改變，少數(shù)患者神經(jīng)垂體受損出現(xiàn)尿崩癥。影像學表現(xiàn)為垂體增大且均勻強化。感染性則以垂體膿腫多見。（四） 血管性垂體卒中多因垂體大腺瘤瘤體內(nèi)梗死或出血，瘤體突然增大，壓迫正常垂體和鄰近神經(jīng)組織所致?？勺园l(fā)或因多巴胺受體激動劑、內(nèi)分泌功能檢查用藥、抗凝藥等誘發(fā)。表現(xiàn)為突發(fā)頭痛嘔吐、上瞼下垂和復視、垂體功能減退，影像學可清楚識別。垂體卒中也可發(fā)生在正常垂體內(nèi)，因冠脈手術(shù)、高/低血壓波動、腦外傷、抗凝治療等誘發(fā)。產(chǎn)后大出血所致者又稱希恩綜合征，近年來發(fā)病率已明顯下降?！九R床表現(xiàn)】腺垂體功能減退癥多數(shù)呈慢性隱匿性起病，垂體卒中和垂體炎可呈急性或亞急性起病。臨床表現(xiàn)取決于腺垂體分泌激素缺乏的種類、程度和速度。不同促激素缺乏影響相應下游靶腺功能，缺乏程度不同則靶腺功能受損程度輕重不一，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化且缺乏特異性，首診科室常為非內(nèi)分泌科，臨床識別較為困難，易致診斷延誤。尤其是繼發(fā)于腫瘤、各種創(chuàng)傷時，原發(fā)疾病的癥狀常掩蓋其臨床表現(xiàn)而被患者或醫(yī)護人員忽略。各靶腺受累時相應的典型臨床表現(xiàn)見表18-3-8-2。其中以GH/IGF-1和性腺軸較易受累（擴展閱讀18-3-8-1）。少數(shù)患者表現(xiàn)為孤立性單軸激素缺乏，如孤立性ACTH缺乏。表18-3-8-2成人腺垂體功能減退癥的臨床特征受累激素受累靶腺臨床表現(xiàn)ACTH腎上腺皮質(zhì)慢性：乏力，食欲缺乏，蒼白，虛弱，體重下降，血壓偏低急性危象：惡心嘔吐，低血鈉，低血壓、低血糖；重者昏迷TSH甲狀腺畏寒，疲乏，便秘，毛發(fā)脫落，皮膚干燥，聲音嘶啞，反應遲鈍，記憶力減退，體重增加FSH/LH性腺女性：卵巢男性：睪丸性欲減退，不孕不育，骨量降低女性：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，不育，乳房萎縮男性；陽痿，睪丸萎縮，肌肉減少，代謝綜合征等GH肌肉減少，力量減退，腹型肥胖，易疲勞，精力不足PRL產(chǎn)后無乳

生長激素部分病因可累及后葉，可同時或先后出現(xiàn)口干、多飲、多飲等尿崩癥狀。部分占位性病變患者可伴有頭痛、視力視野變化或腦積水等癥狀。垂體腎上腺皮質(zhì)軸功能減退而未診斷的患者在感染、手術(shù)、外傷等應激下易誘發(fā)垂體危象，表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、低血糖、低血鈉、神志改變等。已診斷并接受治療的患者在應激狀況下未及時增加糖皮質(zhì)激素的替代劑量也可誘發(fā)垂體危象。建議有明確垂體瘤、顱咽管瘤等各種鞍區(qū)腫瘤病史、中重度顱腦外傷史、顱內(nèi)腫瘤和鼻咽癌放射治療史、產(chǎn)后大岀血等高危人群定期進行垂體功能的隨訪評估，以早發(fā)現(xiàn)、早治療；對不明原因反復乏力、食欲缺乏、嘔吐、低血鈉、低血糖、體重下降等應警惕該病可能；對性腺功能減退者對癥治療前先行定位診斷，中樞性者全面評估垂體功能并進行病因診斷?！鞠俅贵w功能實驗室評估】腺垂體功能的評估主要依據(jù)垂體及相應靶腺激素水平。外周靶腺激素水平降低而垂體促激素水平未相應升高提示腺垂體功能減退。部分需行激發(fā)（興奮）試驗，相應垂體/靶腺軸所用的功能試驗名稱、方法和正常結(jié)果匯總見表18-3-8-3，參見本篇第二章“內(nèi)分泌功能試驗”。激素評估試驗血標本釆集正常反應ACTHITT激素評估試驗血標本釆集正常反應ACTHITT：短效胰島素（0.05~在-30、0、30、60、90分鐘測血糖和皮血糖＜2.2mmol/L，皮質(zhì)醇峰值〉18-20|ig/dl0.15IU/kgIV）質(zhì)醇或升高幅度＞7^dl標準ACTH興奮試驗：ACTH吻0.25mgIM或IV在0，30，60分鐘測定血皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇峰fi＞18p，g/dl小劑量ACTH興奮試驗：ACTH?lpcgIV在0，30，60分鐘測定血皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇峰值＞18pi^dlTSH基礎(chǔ)甲狀腺功能檢驗：T4、T3、TSH基礎(chǔ)值測定LH.FSHLH/FSH、睪酮/雌激素基礎(chǔ)值測定LHRH興奮試驗：LHRH（100憾）IV在0、30、60分鐘測定LH和FSHLH升高2-3倍或絕對值升高10IU/L，F(xiàn)SH升高1.5~2倍或絕對值增加2IU/LGHrrr：短效胰島素（0.05~在-30、0、15、30、60、120分鐘測血糖血糖谷值＜2.2mmol/L0.15U/kgIV）和GH，可同時評估皮質(zhì)醇GH峰值＞5.0p.g/L胰高血糖素興奮試驗0、60、90、120、150、180、210、240分鐘BMI＜25kg/m2，GH峰值＞3.Opug/Llmg（＞90kg使用1.5mg）IM或IH測定血糖和GHBMI25~30kg/m2GHD高可能性，GH峰值＞3.Op，g/LGHD低可能性，GH峰值＞1.Ojjig/LBMI^30kg/m2，GH峰值＞1.O^g/L馬昔瑞林激發(fā)試驗空腹8小時以上口服馬昔瑞林0.5mg/kg，服用后30、45、60、90分鐘采血測定血GH水平GH峰值＞2.9?g/LGHRH+精氨酸興奮試驗GHRH（l|xg/kg，最高100|xg）IV后精氨酸（0.5#kg，最高35g）靜脈滴注30分鐘，0、30、45、60、75、90、105、120分鐘采血測GHGH峰值＞4.lfig/L精氨酸興奮試驗：O.5g/kg（最高35g）靜脈滴注30分鐘在0、30、60、90、120分鐘測定GHGH峰值＞0.4（ig/L（應根據(jù)BMI調(diào)整）表18-3-&3評估成人腺垂體功能的功能試驗注：IM.肌內(nèi)注射；IV.靜脈注射；IH.皮下注射。（一）ACTH對于有腎上腺皮質(zhì)功能不全臨床表現(xiàn)的患者，先測定晨8時基礎(chǔ)血皮質(zhì)醇水平^lOOnmol/LOixg/dl）可診斷為腎上腺皮質(zhì)功能減退，^500nniol/L（18|xg/dl）可排除。2016年美國內(nèi)分泌學會指南建議基礎(chǔ)晨血皮質(zhì)醇＞410nmol/L（15^1）可排除。急重癥應激情況下，血皮質(zhì)醇＜400nmol/L（14.5|ig/dl）即提示腎上腺皮質(zhì)儲備功能不足?；A(chǔ)血皮質(zhì)醇為100~410nmol/L（3~15|j，g/dl）者建議行低血糖興奮試驗（insulintolerancetest，ITT）或ACTH興奮試驗明確診斷。參見本篇第二章“內(nèi)分泌功能試驗”。（一）TSH中樞性甲狀腺功能減退者FT^TT；水平降低，嚴重者血清FT3和TT3均降低，但其幅度低于TT4和FT。，而TSH水平多數(shù)正常或偏低，也可輕微升高（＜10mIU/L）0不能依據(jù)TSH水平判斷是否存在TSH分泌缺乏。結(jié)合鞍區(qū)疾病史通常診斷不難，需與低Ts綜合征鑒別。（三） LH/FSH（GnH）絕經(jīng)期女性雌激素水平低下而FSH和LH無相應升高；育齡期女性閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，雌激素水平低下而FSH和LH無相應升高，或無黃體酮撤退性出血；男性晨空腹睪酮水平降低而FSH和LH無相應升高，可以診斷GnH缺乏。可行LHRH興奮試驗判斷病變在垂體或下丘腦。（四） GH由于GH晝夜節(jié)律和脈沖式分泌特點，且成人水平較低，隨機測定GH無法區(qū)分GH分泌正常者和GH缺乏（GHD）者。IGF-1主要來自肝臟，主要受GH調(diào)節(jié)，半衰期長，血清水平穩(wěn)定，可作為GH的替代指標，但肝臟疾病、營養(yǎng)不良等干擾IGF-1診斷GHD的特異性，同時IGF-1正常也不能除外GHD。故需結(jié)合垂體基礎(chǔ)疾病、垂體其他軸功能及IGF-1、GH激發(fā)試驗綜合判斷GH儲備功能。明確垂體基礎(chǔ)疾病，同時有腎上腺軸、甲狀腺軸和性腺軸功能減退，IGF-1低于正常參考值下限，無須激發(fā)試驗即可診斷。其他情況需選其中的兩項激發(fā)試驗進行評估，均不能興奮時方可診斷。GH激發(fā)試驗中，ITT是“金標準”，國內(nèi)可行但操作要求高，安全性低；胰高血糖素不易獲得，尚無馬昔瑞林和GHRH供應；精氨酸和左旋多巴刺激GH分泌的作用較弱，目前較少使用。臨床合并其他腺垂體激素分泌不足時，在試驗前須保證腎上腺皮質(zhì)激素和甲狀腺激素替代劑量合適。（五）PRL由于下丘腦對垂體分泌PRL的抑制作用減弱或垂體瘤分泌過多PRL，鞍區(qū)病變患者常表現(xiàn)為PRL升高；垂體損傷嚴重時也可表現(xiàn)為PRL降低。希恩綜合征患者PRL多低于正常?！居跋駥W檢查】確定腺垂體功能減退癥后，可通過詳細詢問病史和鞍區(qū)影像學檢查查找可能病因，如希恩綜合征、手術(shù)或放射治療損傷，或鞍區(qū)腫瘤、垂體炎、空蝶鞍等。MRI分辨率高，能更好地顯示軟組織包括周圍血管、視交叉、垂體柄，是垂體疾病首選的影像學檢查。CT在分辨鈣化上優(yōu)于MRI，也是垂體卒中、顱腦外傷等急危癥患者的首選檢查?！局委煛克贝偌に靥娲に兀ǔＳ脛┝浚┰u估指標ACTH氫化可的松（每天10~20mg，分2~3次服用）臨床評估醋酸可的松（每天12.5~25mg，分2次服用）24hUFC潑尼松（每天2.所缺促激素替代激素（常用劑量）評估指標ACTH氫化可的松（每天10~20mg，分2~3次服用）臨床評估醋酸可的松（每天12.5~25mg，分2次服用）24hUFC潑尼松（每天2.5~5mg，分1~2次服用）應激狀況適當加量血皮質(zhì)醇曲線TSH左甲狀腺素片（每天25~150憾）FT3aFT4aT3^t4FSH/LH男性：第二性征、性功能十一酸睪酮膠囊（每天80~160mg分兩次）或十一酸睪酮注射劑（每月1次250mg肌內(nèi)注射）睪酮育齡女性（周期療法）：月經(jīng)戊酸雌二醇（每天1~2mg，d3~dl6/d28）加甲甕孕酮（每天8~10mg，dl7~d28）或地屈孕酮（每天10mg，dl7~d30）雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通）、戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片（克齡蒙）等雌二醇促生育：HCG、HMG精子、排卵GH生長激素，每晚0.1-0.2mg皮下注射起始IGF-1性別年齡相應正常范圍內(nèi)，無明顯副作用表18-3-8-4成人腺垂體功能減退的替代治療不同病因治療方法各異，不在本章節(jié)詳述。部分垂體炎、垂體膿腫、垂體瘤卒中等患者的垂體功能有恢復可能，替代治療過程中需要隨訪評估，及時調(diào)整治療方案。腺垂體功能減退患者在應激時有發(fā)生危象可能，宜加強患者健康教育，攜帶治療卡。腎上腺糖皮質(zhì)激素首選短效糖皮質(zhì)激素如氫化可的松和醋酸可的松，次選中效激素如潑尼松或甲潑尼龍，不建議選地塞米松。正常成年人每天皮質(zhì)醇分泌量為5~10mg/m2，故成人每天劑量通常為可的松20~25mg，或氫化可的松15~20mg，根據(jù)激素的晝夜節(jié)律宜在晨起給全天量的2/3，下午2-3時給余下1/3，或氫化可的松一天3次給藥（如晨起10mg、中午5mg和傍晚5mg）。替代劑量應根據(jù)患者皮質(zhì)醇缺乏程度、體重等進行適當調(diào)整。替代不足可使患者生活質(zhì)量降低、易誘發(fā)危象，替代過量則會誘發(fā)骨質(zhì)疏松、體重增加等。評估替代治療是否合適缺乏客觀指標，可根據(jù)患者自身感受、體重變化、血鈉、24小時尿游離皮質(zhì)醇（24hUFC）、服藥后多點采血測定血皮質(zhì)醇曲線來綜合輔助判斷替代劑量是否合適。建議以服藥后24hUFC在正常范圍內(nèi)、日間多點采血測皮質(zhì)醇水平在正常參考范圍內(nèi)且日間低值不低于3.G^g/dl為佳。切不可根據(jù)晨起服藥前血皮質(zhì)醇水平低而盲目加量。感染、手術(shù)等應激狀況下，應根據(jù)應激的嚴重程度和持續(xù)時間相應增加替代劑量以預防腎上腺危象。輕度應激如普通感冒口服替代劑量加倍即可；中等應激如嚴重肺部感染可靜脈滴注琥珀酸氫化可的松或氫化可的松100~200mg/d；重度應激如嚴重創(chuàng)傷、大手術(shù)時，可分次靜脈用琥珀酸氫化可的松或氫化可的松200~300mg/d，并根據(jù)病情隨時調(diào)整劑量。應激緩解后減至原維持劑量。如發(fā)生危象，立即氫化可的松5O~lOOmg加入5%葡萄糖氯化鈉注射液靜脈滴注，需要時可重復給藥；根據(jù)好轉(zhuǎn)情況逐步減量。并監(jiān)測血糖、電解質(zhì)等，尋找和治療誘因。甲狀腺激素選用左甲狀腺激素（LTJ替代，劑量因人而異?？蓮拿刻?5~50p.g開始，逐漸增加至最適當劑量，年老或有缺血性心臟病患者開始劑量宜小。開始用藥或劑量改變后4~6周復查甲狀腺功能，以T4，F(xiàn)T4維持在正常參考范圍中上水平和T3，F(xiàn)T3維持正常范圍內(nèi)為目標。性腺激素育齡期女性有子宮者予雌孕激素周期療法建立人工周期。第1~25天服用雌激素，可選用結(jié)合雌激素（0.625m&/d）或戊酸雌二醇（l~2mg/d），服藥第16-25天加用孕激素（甲輕孕酮5~lOm^d），停藥后可出現(xiàn)撤退性出血；出血第5天開始服用第二個周期。也可采用雌孕激素復合制劑如芬嗎通、克齡蒙。周期療法在治療期間應定期進行婦科檢查。育齡期但無子宮者可單純使用雌激素治療。有生育需求者，需在輔助生育專家指導下，用FSH、LH促排卵，超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況?？蛇x用人類絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，每支含F(xiàn)SH、LH各75IU）、基因重組人FSH促卵泡發(fā)育、大劑量人絨毛膜促性腺激素（HCG）促排卵。更年期后女性則無須替代治療。國內(nèi)常用的男性雄激素替代制劑包括十一酸睪酮膠囊（80~160mg/d分次口服）或十一酸睪酮注射劑（250mg/m肌內(nèi)注射）。老年男性可適當減少劑量以符合生理性的較低水平。睪酮補充治療禁忌證包括前列腺癌、乳腺癌等。有生育需求者，停用雄激素改用HCG（1000-2000U/次，每周2次），治療6個月仍無滿意生精者加用HMG（75IU/次，每周3次）或人重組FSH。針對下丘腦病變引起的性腺軸功能減退如Kallmann綜合征還可選用更符合生理替代的LHRH脈沖泵治療。生長激素對非腫瘤性病因、無活動性腫瘤且明確GHD患者可行GH替代治療；活動性惡性腫瘤患者禁忌使用。用法：<60歲者0.2~0.3mg/d起始，260歲者0.l~0.2mg/d起始。6周評估血清IGF-1水平調(diào)整GH劑量，監(jiān)測臨床反應包括體重、體脂、血壓、腰圍、血糖、血脂和骨密度，監(jiān)測甲狀腺功能和可能的副作用。GH治療副作用包括：體液潴留最常