NCCN成人癌痛臨床實踐指南更新匯總

NCCN成人癌痛臨床實踐指南更新匯總引發(fā)出一個疑問：因治療癌癥引起的疼痛、其他疾病引起的疼痛是否屬于癌痛？我在溝通的時候，發(fā)現(xiàn)杭州專家和專家之間，存在不同的理解。預(yù)計這個問題是全世界普遍存在的問題，因此NCCN成人癌痛指南2012版第一次新增了“疼痛”的定義，引用的是1994年國際疼痛研究會的定義：疼痛是與現(xiàn)實或潛在的組織損傷相關(guān)，感覺/情緒不愉快的體驗，或與這些損傷相關(guān)的表述。既然疼痛是患者的主管感受，痛不問出處。強調(diào)了疼痛的主觀性，要充分尊重并相信患者的主訴。2新增疼痛定義:疼痛是與現(xiàn)實或潛在的組織損傷相關(guān)，感覺/情緒不愉快的體驗，或與這些損傷相關(guān)的表述(International

Association

for

the

Study

of

Pain

,IASP)1994腫瘤患者可能會經(jīng)歷多種類型的疼痛：癌癥直接引起的疼痛是癌痛因治療癌癥引起的疼痛或其他疾病引起的疼痛要點1：首次增加疼痛定義癥狀控制，注重提出疼痛管理的重要性，對于生活質(zhì)量和治療的積極意義。要點2：首次明確癌痛管理原則癌痛管理原則1.越來越多詢證證據(jù)證實癌癥患者生存期與癥狀控制相關(guān)，并且疼痛管理有助于提高生活質(zhì)量。疼痛管理是腫瘤治療中的重要部分所有的患者,每次隨訪時都必須進行疼痛篩查(See

PAIN-2);疼痛控制的目的是提高舒適度和功能患者如果出現(xiàn)疼痛，就必須進行疼痛綜合評估(See

PAIN-C);由于大部分患者合并有多重的病理生理發(fā)病機制,因此他們需要進行綜合的疼痛管理;鎮(zhèn)痛治療方案的確定需要結(jié)合考慮患者癥狀(多重或系列癥狀),以及癌癥治療本身復(fù)雜的藥物治療方案;疼痛強度必須量化，疼痛的性質(zhì)必須由患者進行特征描述;固定明確的隨訪間隔對患者進行疼痛強度再評估,以確保選擇的鎮(zhèn)痛方案有最大的臨床獲益和最小的副作用;持續(xù)性癌痛通常需要規(guī)則的基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥和處理爆發(fā)痛的額外鎮(zhèn)痛藥可能需要多學(xué)科團隊必須提供心理支持(See

PAIN-H);具體的教育材料必須提供給患者和患者家屬(See

PAIN-I);考慮到疼痛對患者及其家人造成的多方面”痛苦”,在解決這些問題時,需要尊重文化差異;優(yōu)化綜合干預(yù)（見Pain-J）明確早期姑息治療的意義2013年NCCN成人癌痛指南和2012年有一個最大的變化就是在輕度疼痛（1-3分）的治療中移除了NSAIDs或?qū)σ阴０被舆x項，僅保留短效阿片類藥物的滴定。這個改變有兩個方面的原因：1、考慮到NSAIDs或?qū)σ阴０被釉谔弁粗委熤械慕砂Y以及出現(xiàn)的較為明顯的副作用，對于有NSAIDs或?qū)σ阴０被咏砂Y或者是用藥后鎮(zhèn)痛效果不佳的輕度疼痛患者，也需要使用阿片類藥物。2、早期使用強阿片類藥物用于癌痛的治療，可以使患者的獲益更大，這一點已經(jīng)得到了廣泛的認可和臨床實踐的證明。這個改變主要有兩個方面的原因：1、考慮到。。。在疼痛治療中的禁忌癥以及出現(xiàn)的較為明顯的副作用，新增輕度疼痛(1-3)項移除NSAIDs或?qū)σ阴０被舆x項，僅保留短效阿片類藥物的滴定選項將NSAIDs或?qū)σ阴０被邮褂梅旁谌魏纬潭鹊奶弁矗ˋll

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of

pain）要點3：未使用過阿片類藥物患者的疼痛管理：提倡早期使用強阿片類藥物

可待因本身無鎮(zhèn)痛作用，發(fā)揮作用需代謝為嗎啡，嗎啡-6-葡糖苷酸等

相當一部分人群不進行此代謝，可待因無法發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；對于這類人群應(yīng)避免使用可待因要點4：弱化二階梯用藥，提示癌痛患者避免使用可待因、曲馬多新增癌痛患者的疼痛治療往往是一個長期的過程，伴隨著藥物的耐受以及患者病情的進展，我們往往不可避免的由曲馬多更換為強阿片類藥物。從中度疼痛起始使用強阿片類藥物，在疼痛進展之后不用進行藥物的更換，只是進行劑量的調(diào)整，就成為癌痛治療最佳的選擇方案。所以在這里也向各位老師推薦鹽酸羥考酮緩釋片——奧施康定，從中度疼痛起始，簡單有效，持續(xù)使用，不用換

藥。弱化二階梯用藥，提示癌痛患者避免使用曲馬多、可待因

曲馬多為弱阿片受體激動劑，有部分去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛為避免中樞毒性，推薦的日劑量上限400mg/天即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如嗎啡新增劑量轉(zhuǎn)化表中刪除曲馬多的換算率2013年NCCN指南用較大篇幅為我們詳細介紹了NSAIDs和對乙酰氨基酚的相關(guān)副作用，提示我們再使用此類藥物的時候必須謹慎考慮。

對于有腎臟、消化道(上消化道手術(shù)、放療)、心臟毒性、血小板減少或血液系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)當慎用NSAIDs藥物

同時使用NSAIDs可能增加化療藥物(特別是抗血管生成藥物)的潛在風(fēng)險，例如血液學(xué)、腎臟、肝臟以及心血管等多種毒性對于某些患者來說，使用阿片類藥物替代NSAIDs安全、有效要點5：非阿片類鎮(zhèn)痛藥—NSAIDs風(fēng)險作用機制與他的不良反應(yīng)有沒有相關(guān)性呢，NASIDS藥物的作用機制是抑制環(huán)氧化酶，使花生四烯酸不能生成前列腺素，環(huán)氧化酶有兩種亞型，COX-1和COX-2，COX-1是結(jié)構(gòu)酶，是對機體有益的酶，它可以。。。。。。。，COX-2是誘導(dǎo)酶，他對機體有益的是。。。。，有害的是。。。。。，，非選擇性NSAIDS藥物在抑制COX-2的同時，也抑制了COX-1，因此，在產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用的同時，會產(chǎn)生。。。。等副作用，選擇性的COX-2抑制劑則會出現(xiàn)心血管副作用。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NASIDs)藥理作用：解熱/鎮(zhèn)痛/抗炎/抗風(fēng)濕臨床應(yīng)用：炎癥/發(fā)熱/疼痛，對癥治療作用機制：磷脂(細胞受損，提供大量磷脂)磷脂酶A2COX-1心血管保護前列腺素PG保護胃黏膜維持腎血流量調(diào)節(jié)血小板凝聚調(diào)節(jié)外周血管阻力前列腺素PG參與炎癥反應(yīng)提高疼痛的敏感性花生四烯酸AA環(huán)氧酶（COX）非選擇性NSAIDS抗炎鎮(zhèn)痛胃腸道潰瘍和出血腎功能減低阻滯血小板凝集選擇性COX2抑制劑COX-2副作用臨床作用心血管副作用副作用進一步明確了對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能的患者根據(jù)FDA的更新，對乙酰氨基酚的最大日劑量上限為3g/天。（之前為4克）

考慮到存在肝臟毒性，為了避免對乙酰氨基酚過量，應(yīng)慎用對乙酰氨基酚，或不使用阿片類藥物-對乙酰氨基酚復(fù)方制劑See

the

FDA

website非阿片類鎮(zhèn)痛藥—對乙酰氨基酚新增量化覆蓋兩個點：1

劑量2

使用時間阿片類藥物耐受的患者，在使用鎮(zhèn)痛藥治療的時候就需要更大的劑量，10要點6：量化阿片類藥物非耐受和阿片類藥物耐受未使用過阿片類藥物(Opioid

Na?ve):包括沒有長期將阿片類藥物作為每天基礎(chǔ)用藥的患者，因此也沒有表現(xiàn)出明顯的耐受。FDA將每日至少接受60mg嗎啡，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類藥物達到一周或更長時間視為耐受；阿片類藥物耐受（Opioid

Tolerant）：包括長期將阿片類藥物作為每天基礎(chǔ)用藥的患者。FDA將每日至少接受60mg嗎，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口服8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類藥達到一周或更長時間視為耐受。11當阿片類藥物被用于治療癌痛時，成癮性是一個很少見的問題，除非在癌痛之前就已經(jīng)存在成癮問題有處方史、違禁藥物史或者酒精依賴/藥物濫用史的患者，將會明顯增加鎮(zhèn)痛藥誤用和濫用的風(fēng)險（見PAIN-L）有阿片類藥物使用/濫用史的患者，更有可能發(fā)生耐藥，這將需要更高的劑量來優(yōu)化疼痛的控制（見PAIN-L）阿片類藥物使用成癮性和耐受患者需更大劑量PIAN-D和PAIN-E對影響芬太尼透皮貼劑吸收的因素，在2012版NCCN癌痛指南：“發(fā)熱或局部熱療(如烤燈、電熱毯等)可加速芬太尼透皮貼劑的吸收，是使用芬太尼透皮貼劑的禁忌”基礎(chǔ)上，新增”extreme

exertion”：“極度用力(極端的擠壓)”的使用禁忌要點7：芬太尼透皮貼劑特別注意事項10/30/2019爆發(fā)痛：報道的發(fā)生率19-95%不等要點8：首次明確爆發(fā)痛的定義2013新增爆發(fā)痛：持續(xù)的鎮(zhèn)痛方案中未被控制的偶發(fā)疼痛Episodic

pain

not

controlledwith

existing

pain

regimen2013年NCCN：爆發(fā)痛治療患者持續(xù)需要阿片藥物按需給藥，或按時給藥在藥物峰效應(yīng)或劑量間期末端時仍無法緩解疼痛，可增加緩釋藥片類藥物劑量突發(fā)痛（incident

pain）：也稱誘發(fā)痛，疼痛由特殊活動或事件引發(fā)事先給予短效阿片類藥物藥物劑量末期疼痛(end-of-dosefailurepain):疼痛反復(fù)發(fā)生在按時阿片類藥方案的劑量間期末端增加按時給藥阿片藥物劑量未控制的持續(xù)疼痛（uncontrolledpersistentpain）：疼痛總是不能被按時阿片類藥物方案控制增加按時阿片類藥物劑量在便秘里面提到，單獨使用軟便劑（多庫酯）對水分充足的病人可能不能提供幫助，大便軟化劑的作用機制是通過抑制腸道重吸收水分，使大便軟化，易于排出。那么大便軟化劑對于糞便干結(jié)堅硬的患者能起到一個很好的治療效果，而對于水分充足的患者可能不能提供幫助；關(guān)于胃復(fù)安，胃復(fù)安和嗎叮嚀一樣，都屬于胃腸動力藥，長期使用會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，，，，，15便秘：

單獨使用軟便劑（多庫酯）對水分充足的病人可能不能提供幫助；

修改：甲氧氯普胺，10-15mg口服，每天

4次；長期使用會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（遲發(fā)性運動障礙），特別是在身體虛弱、老年患者，建議使用不要超過3個月惡心：預(yù)防措施：明確患者是否有規(guī)律持續(xù)的排便；修改：甲氧氯普胺，10-15mg

每天四次按需給藥；或者氟哌啶醇，0.5-1

mg口服，每6-8小時。長期使用這些藥物會引發(fā)遲發(fā)性運動障礙，特別是在身體虛弱的、老年患者中。新增：考慮奧氮平，2.5-5mg，特別是對于腸梗阻要點9：阿片類藥物不良反應(yīng)管理的更新-1PAIN-F，譫妄，譫妄可選的藥物有氟哌啶醇、奧氮平、利培酮，這三個藥物都屬于抗精神類藥物，都具有很強的鎮(zhèn)靜和止吐的作用，因此在臨床上可以用于惡心嘔吐的治療，以及譫妄的治療；對于呼吸抑制要注意兩點，第一點是阿片類藥物的半衰期比納洛酮長，用納洛酮來緩解阿片類藥物所引起的呼吸抑制的時

候，要做好重復(fù)給藥的準備，第二點是在逆轉(zhuǎn)的過程中，由于阿片類藥物被代謝，我們需要嚴密監(jiān)視疼痛再度發(fā)生的情況，這也要求小心滴給予額外阿片類藥物；心肺儲備功能較差的患者更為敏感；高碳酸血癥發(fā)生于缺氧之前；

如果出現(xiàn)呼吸問題或者由阿片類藥物引起的鎮(zhèn)靜，出現(xiàn)急性精神狀態(tài)改變，考慮使用納洛酮，但要謹慎使用拮抗劑；如果逆轉(zhuǎn)一個半衰期長的阿片類藥物（如美沙酮）或者阿片類引起的持續(xù)性鎮(zhèn)靜，建議輸注納洛酮?！痹谀孓D(zhuǎn)過程中，由于阿片類藥物被代謝，需要嚴密監(jiān)視疼痛再度發(fā)生的情況，這也要求小心地給予額外阿片類藥物。譫妄：考慮起始使用氟哌啶醇滴定，0.5-2mg口服或者每4-6小時靜脈注射；或者奧氮平，2.5-5mg

PO或者6-8小時舌下含服；或者利培酮，呼吸抑制：0.25-0.5mg，每天1-2次。由于這些藥物半衰期很長，長期使用時有必要減小劑量阿片類藥物不良反應(yīng)管理的更新-2PAIN-F，關(guān)于鎮(zhèn)靜，那么首先需要區(qū)分的是，是藥物引起的過度鎮(zhèn)靜，還是患者疼痛得到緩解的一個補睡的情況，如果是與疲勞有關(guān)，雖然需要一些努力，但患者會逐漸被完全喚醒；17鎮(zhèn)靜：在初始或者明顯加量的劑量滴定以后，如果嚴重或非預(yù)期的鎮(zhèn)靜加重持續(xù)，觀察時間由一周變成超過2-3天如果病人因為疼痛控制情況差而影響睡眠，調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物以改善疼痛控制狀況也許會發(fā)生病人2-3天的“補睡”。因此，可能很難區(qū)分出究竟是過度疲勞引起的嗜睡還是阿片類藥物引起的鎮(zhèn)靜。如果是與疲勞有關(guān)，雖然需要一些努力，但病人會逐漸被完全喚醒阿片類藥物不良反應(yīng)管理的更新-3關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛的更新，