多種合成羥亞胺下游產(chǎn)品工藝方案機(jī)理的分析研究

產(chǎn)品背景介紹:該產(chǎn)品其化學(xué)名為2-鄰氯苯基-2-甲胺基環(huán)己酮，屬于苯丙胺類化合物的衍生物。該產(chǎn)品是靜脈全身麻醉藥，臨床上用作手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑，具有一定的精神依賴性；并有支氣管擴(kuò)張作用，故適用于哮喘病人的治療。同時(shí)，作為可用于腦血管的擴(kuò)張劑?，F(xiàn)有該產(chǎn)品的合成一般是先制備1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮，但通過1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽的重排反應(yīng)，得到該產(chǎn)品鹽酸鹽。方案一:以鄰氯苯甲酰氯為原料，以無水三氯化鋁作為催化劑、環(huán)己烷與二氯乙烷(一類溶劑)作為溶劑、戊烷和苯(一類溶劑)作為基團(tuán)轉(zhuǎn)換劑，與環(huán)戊烯發(fā)生加成反應(yīng)，然后經(jīng)蒸餾提純而得到鄰氯苯基環(huán)戊基酮，然后鄰氯苯基環(huán)戊基酮經(jīng)α溴化，再與甲胺反應(yīng)生成α-羥基亞胺（1-羥基環(huán)戊基-（鄰氯苯基）-酮-N-甲基亞胺）。加熱該亞胺，通過新的α-羥亞胺重排反應(yīng)生成下游產(chǎn)品。該合成方案產(chǎn)物中實(shí)際含有較多的(2-氯苯基)-1-環(huán)戊烯-1-基甲酮，所述的收率81.62％包含了很多的(2-氯苯基)-1-環(huán)戊烯-1-基甲酮。而且使用一類有機(jī)溶劑，毒性較大。方案二:環(huán)戊烷基溴化鎂格氏試劑與鄰氯苯腈發(fā)生加成反應(yīng)三天，然后加入氯化銨進(jìn)行水解，得到鄰氯苯基環(huán)戊基酮，然后鄰氯苯基環(huán)戊基酮經(jīng)α溴化，再與甲胺反應(yīng)生成α-羥基亞胺（1-羥基環(huán)戊基-（鄰氯苯基）-酮-N-甲基亞胺）。加熱該亞胺，通過新的α-羥亞胺重排反應(yīng)生成下游產(chǎn)品。該合成qq3147906689方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率不高；而且使用一類有機(jī)溶劑，毒性較大。方案三:(1)環(huán)戊酸與酰氯化試劑進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，得到環(huán)戊甲酰氯；所述環(huán)戊甲酰氯的制備為：將環(huán)戊酸和酰氯化試劑，任選地在非質(zhì)子性溶劑體系中，進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，轉(zhuǎn)移濃縮去除過量酰氯化試劑得到環(huán)戊甲酰氯。(2)鄰氯溴苯與格氏試劑進(jìn)行金屬化反應(yīng)，得到式(ii)化合物；這里，式(ii)化合物中x為氯或溴。所述式(ii)化合物的制備為：在惰性氣體例如氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，鄰氯溴苯與格氏試劑在醚類有機(jī)溶劑中進(jìn)行金屬化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，得到式(ii)化合物溶液，備用。(3)環(huán)戊甲酰氯與式(ii)化合物進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到酮體；所述格氏反應(yīng)具體操作為：在惰性氣體例如氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，將環(huán)戊甲酰氯加入所述式(ii)化合物溶液內(nèi)，反應(yīng)完畢后，加入稀鹽酸淬滅，分液保留有機(jī)相，以氯化鈉水溶液(例如13重量％氯化鈉水溶液)洗滌，經(jīng)濃縮去除溶劑，再蒸餾得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。然后鄰氯苯基環(huán)戊基酮經(jīng)α溴化，再與甲胺反應(yīng)生成α-羥基亞胺（1-羥基環(huán)戊基-（鄰氯苯基）-酮-N-甲基亞胺qq1903004211）。加熱該亞胺，通過新的α-羥亞胺重排反應(yīng)生成下游產(chǎn)品。該方案不僅收率高、純度高，而且反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短，安全性高，重復(fù)性好，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。方案四:本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，本發(fā)明專利技術(shù)公開一種合成羥亞胺下游產(chǎn)品的中間體化合物，其具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：通過包括如下步驟：(i)鄰溴氯苯與烷基鋰反應(yīng)得到鄰氯苯基鋰；(ii)在路易斯酸的作用下，鄰氯苯基鋰與氧化環(huán)己烯反應(yīng)得到。該中間體化合物可經(jīng)過氧化，硝化，硝基還原，胺甲基化生成羥亞胺下游產(chǎn)品。該路線中使用的氧化劑容易使六元環(huán)開環(huán)，且氧化反應(yīng)的條件苛刻，不易控制，后處理操作困難；所使用的硝化試劑易產(chǎn)生爆炸，使用的硝酸可引起急性中毒、休克或腎功能衰竭等，使用過程中要非常小心才行，同時(shí)產(chǎn)生的廢水易污染環(huán)境；使用的還原劑為鐵粉之類的金屬還原劑，按照該專利的實(shí)施例反復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)該類催化劑特別容易中毒，存放時(shí)間稍長(zhǎng)，催化反應(yīng)效果就很差，硝基總反應(yīng)不完，即使補(bǔ)加還原劑也不能使反應(yīng)進(jìn)行徹底；且反應(yīng)后產(chǎn)生的廢鐵粉和酸水易污染環(huán)境。因此，該路線和工藝條件也極不適合工業(yè)化生產(chǎn)。方案五:將化合物酮溶解于溶劑中，在qq1393802308℃下加入氧化劑和疊氮試劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)15-20h后，將體系溫度升至室溫，反應(yīng)液用水洗滌，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)干燥，濃縮，得化合物2-鄰氯苯基-2-疊氮基環(huán)己酮?；衔?-鄰氯苯基-2-疊氮基環(huán)己酮在醋酸碘苯和疊氮三甲基硅烷作用下，一步反應(yīng)直接合成?；衔锝?jīng)2-鄰氯苯基-2-疊氮基環(huán)己酮過兩步合成氯胺酮：1)疊氮還原為氨基；2)氨甲基化反應(yīng)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的產(chǎn)品的HPLC純度可達(dá)97％以上。同時(shí)，本發(fā)明方法制備的氯胺酮，工業(yè)化程度高，產(chǎn)品的質(zhì)量相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)也有很大的提高，不存在中間體雜質(zhì)；工藝路線操作簡(jiǎn)單，成本低廉、條件溫和。方案六:目前最新合成方法：以新興原料“類K他命”（K他命變種，N甲酸叔丁基酯去甲基愷他命，化學(xué)分子式：C17H22CLNO3）為原料還原制作。最近發(fā)現(xiàn)在國(guó)內(nèi)首次被合成，尚未被聯(lián)合國(guó)和任何國(guó)家列為管制。由于類K他命的迷幻效果與K他命（化學(xué)分子式：C13H16CLNO）相近，屬于統(tǒng)一化學(xué)家族，可以簡(jiǎn)單的還原成K他命。NBOC一般會(huì)用在香蕉催熟上，因?yàn)樵铣煞譀]有問題，經(jīng)分析，未發(fā)現(xiàn)毒品成分，但