2022血管性血友病診斷與治療中國(guó)指南解讀主要內(nèi)容

2022血管性血友病診斷與治療中國(guó)指南解讀主要內(nèi)容

血管性血友病(vonWillebranddisease,VWD)是由于血管性血友病因

子(vonWillebrandfactor,VWF)質(zhì)或量的異常導(dǎo)致的臨床以出血表現(xiàn)

為主的遺傳性疾病。近年來(lái)有關(guān)VWD高危人群篩選、臨床診斷、治療措

施有了明顯改變，為了推動(dòng)國(guó)內(nèi)VWD診治的規(guī)范化發(fā)展，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血

液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組更新了《血管性血友病診斷與治療中國(guó)指南

(2022年版)》(簡(jiǎn)稱指南)0在本文中，筆者對(duì)指南中的重要更新點(diǎn)作出

詳細(xì)說(shuō)明。

一、正確使用出血評(píng)分工具

對(duì)于有出血癥狀的一般患者，指南推薦先使用國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)出血評(píng)

分工具(ISTH-BAT)進(jìn)行篩查，確定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查。

指南中納入的ISTH-BAT項(xiàng)目包括鼻出血、皮膚出血、輕微外傷出血、口

腔出血、胃腸道出血、血尿、拔牙出血、手術(shù)后出血、月經(jīng)出血、產(chǎn)后出

血、肌肉出血、關(guān)節(jié)出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血和其他出血癥狀，一共14

項(xiàng)。每一項(xiàng)又根據(jù)出血程度，積分0~4分不等。ISTH-BAT是一個(gè)開(kāi)放的

出血評(píng)分工具，最后一項(xiàng)是其他出血癥狀，這意味著如果患者發(fā)生的出血

事件不能歸入前面13項(xiàng)，如咯血、腎上腺出血等，仍有相應(yīng)的積分標(biāo)準(zhǔn)

參照。對(duì)于反復(fù)多次出血的患者，每一項(xiàng)以最嚴(yán)重的出血癥狀計(jì)分，不同

項(xiàng)目計(jì)分累加得到總積分⑴。男性總積分23分或女性總積分25分，即可

判斷為異常出血口］。對(duì)于有多項(xiàng)出血表現(xiàn)和嚴(yán)重出血的患者，不容易漏診。

但是，對(duì)于病程短、出血次數(shù)少或出血癥狀輕的兒童，因ISTH-BAT積分

不高，有漏診VWD的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生需謹(jǐn)慎評(píng)估⑵。因此，ISTH-BAT

更適合成人出血患者的篩查。多項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，ISTH-BAT診斷

的敏感性為特異性為

VWD75%(66%~83%),54%(29%~77%)[3]0

VWD的診斷需要在ISTH-BAT篩選基礎(chǔ)上，進(jìn)一步行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢杳。

二、VWD的實(shí)驗(yàn)室檢查

為了有效和準(zhǔn)確診斷與分型診斷VWD,指南納入了更多的實(shí)驗(yàn)室檢查。

在VWD的診斷試驗(yàn)中，指南推薦血漿VWF血小板結(jié)合活性測(cè)定而非單

一的VWF瑞斯托霉素輔因子活性(VWF:RC。)，用于反映VWF與血小

板之間的結(jié)合活性。在VWD的分型診斷試驗(yàn)里，增加了去氨加壓素

(l-deamino-8-D-argininevasopressin,DDAVP)試驗(yàn)、VWF前導(dǎo)肽

(VWFpropeptide,VWFpp)測(cè)定和VWF基因測(cè)序。

1,血漿VWF血小板結(jié)合活性測(cè)定：

指南推薦的血漿VWF血小板結(jié)合活性測(cè)定包括以下3種：①VWF與野生

型小細(xì)胞膜糖蛋白lb(GPIb)結(jié)合測(cè)定(VWF:GPIbR);②VWF

與GPIb突變體結(jié)合測(cè)定(VWF:GPIbM);③VWF瑞斯托霉素輔因

子活性(VWF:RCoX

VWF:GPIbR和VWF:GPIbM由于變異系數(shù)小，檢測(cè)閾值更低等優(yōu)

勢(shì)，有替代VWF:RC。的趨勢(shì)⑷。但鑒于國(guó)內(nèi)大部分單位還不能開(kāi)展VWF:

GPIbR和VWF:GPIbM檢測(cè)，指南仍保留了VWF:RCoo有些醫(yī)療

中心采用VWF活性檢測(cè)法［5］(檢測(cè)試劑為識(shí)別VWFA1區(qū)上與GPIb

結(jié)合肽段的單克隆抗體)替代VWF血小板結(jié)合活性測(cè)定。但基于指南的

規(guī)范化，不推薦VWF活性檢測(cè)法。

2.VWD的分型診斷試驗(yàn)：

指南推薦部分VWD患者輕度出血時(shí)可使用DDAVP止血。推薦的前提是

這部分患者需經(jīng)過(guò)DDAVP試驗(yàn)證實(shí)有效⑹。DDAVP試驗(yàn)通過(guò)比較用藥

前和用藥后1h患者凝血因子VDI(FVDI)促凝活性(FVDI:C)和VWF水平

的變化，初步判斷是否有效。用藥后4h再次檢測(cè)患者FVDI:C和VWF水

平，判斷患者是否存在VWF代謝過(guò)快、半衰期縮短。例如1C型患者，

用藥后1hVWF水平升高達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，但用藥后4hVWF水平下降幅

度超過(guò)30%,提示用藥后臨床上達(dá)不到穩(wěn)定止血效果，因此這類患者不推

薦使用DDAVP治療。DDAVP試驗(yàn)用藥和操作并不復(fù)雜，筆者單位在門(mén)

診可實(shí)施，但禁用于2歲以下的嬰幼兒、妊娠婦女、癲癇及有活動(dòng)性心腦

血管疾病的老年患者［6］。

VWFpp和成熟VWF等比例地從細(xì)胞內(nèi)分泌出來(lái)進(jìn)入血循環(huán)。VWFpp在

體內(nèi)的半衰期是2h,成熟VWF的半衰期是8~12h0所以，VWFpp和

VWF抗原(VWF:Ag)之間的比值可以反映體內(nèi)VWF合成、分泌及清

除的狀況。由于VWFpp不含ABO血型抗原，所以VWFpp的清除不受

血型影響［7］。VWFpp與VWF:Ag在體內(nèi)代謝途徑不同，因此

VWFpp/VWF:Ag增加提示VWF清除增快。VWFpp和VWF:Ag均采

用ELISA方法檢測(cè)正常血漿中含有1U的VWFpp和1U的VWF:Ag,

兩者比值為"8］。在1C型VWD和獲得性vonWillebrand綜合征中，

VWFpp/VWF:Ag明顯增高［9］。

目前VWF基因測(cè)序越來(lái)越廣泛應(yīng)用于VWD的診斷。VWF某些特定的外

顯子突變與VWD分型密切相關(guān)對(duì)于VWD的鑒別診斷也具有重要價(jià)值。

但是，不可否認(rèn)的是仍有部分VWD患者找不到VWF的基因突變，這些

患者可能還存在VWF細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌、調(diào)控、代謝等其他因素的異常

［10］,因此不能僅依據(jù)VWF基因檢測(cè)結(jié)果正常即排除VWD0此外，如患

者沒(méi)有明顯的出血表現(xiàn)或VWF水平的異常即使檢測(cè)到VWF基因異常，

臨床醫(yī)生還需根據(jù)患者既往是否有出血病史和出血性家族史，慎重鑒別是

VWF的基因多態(tài)性還是致病性的VWF基因突變，診斷或排除VWD0

三、VWD的診斷

本版指南新增了VWD的診斷流程圖。由于DDAVP試驗(yàn)的引入，首次提

出了1C型VWD的診斷。為了避免漏診，指南明確將VWF血小板結(jié)合活

性/VWF:Ag比值＜0.7作為2型VWD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］,而非之前的

0.5~0.7o3型VWD患者的VWF水平通常低于檢測(cè)閾值，VWF多聚體

缺如［4,11］。因國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院無(wú)法常規(guī)開(kāi)展VWF多聚體檢測(cè)，所以需要

明確界定VWF:Ag和VWF:RCo閾值。兼顧VWF:RCo檢測(cè)下限的準(zhǔn)

確性，及VWF多聚體缺如的3型VWD患者的VWF水平，指南最終將3

型VWD的VWF抗原和VWF:RCo閾值劃為小于3%0在2A和2B型

VWD的鑒別中，更推薦采用基因測(cè)序而非低劑量瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小

板聚集試驗(yàn)，原因在于后者需要患者新鮮血小板進(jìn)行檢測(cè)，臨床普及性不

及VWF基因測(cè)序［4］,并非低劑量瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)診斷

2B型VWD準(zhǔn)確性低。

四、VWD的預(yù)防及治療

中重度出血或擬行手術(shù)的VWD患者，需替代治療。目前國(guó)內(nèi)替代治療可

選擇人血源性FVID制劑、血漿和冷沉淀。近期人血源性VWF制劑將開(kāi)展

臨床試驗(yàn)。劑量標(biāo)定以制劑的VWF:RCo為準(zhǔn)每公斤體重1U的VWF:

RCo平均使血漿VWF:RCo提高2U/dl0針對(duì)不同程度出血和擬行手術(shù)

類型，不同版本國(guó)內(nèi)外指南推薦首次用藥、維持用藥劑量和療程均不相同

［11,12,13］,因此本指南列出了替代治療的推薦范圍。具體到每例VWD

患者，則應(yīng)兼顧用藥后出血情況、VWF和FVm水平以及替代治療制劑的選

擇進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整口4］。重組VWF制劑未來(lái)也將在國(guó)內(nèi)上市，需注意的

是，與血源性VWF制劑不同，重組VWF制劑不含有FVin0在嚴(yán)重出血或

手術(shù)時(shí)，首次應(yīng)用為了能迅速提升患者體內(nèi)的FVID水平而達(dá)到止血效果，

應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充1劑Fvm,隨后可單用重組VWF制劑維持［15］。

指南針對(duì)女性VWD患者的月經(jīng)過(guò)多、出血性卵巢囊腫、妊娠和分娩等問(wèn)

題均提出了明確的治療措施。正常女性妊娠期VWF和Fvm:C水平增加

2~3倍，1型VWD孕婦也有類似表現(xiàn)。因此，在妊娠后期應(yīng)監(jiān)測(cè)VWF

水平，如能達(dá)到正常范圍，分娩時(shí)可不予以干預(yù)。分娩后患者的VWF水

平迅速下降，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。研究顯示，即便分娩時(shí)VWF水平處于正常

范圍，仍有22%的VWD患者因產(chǎn)后異常出血需要輸血［16］?？估w溶藥物

氨甲環(huán)酸在女性VWD治療中占重要地位，無(wú)論是月經(jīng)出血、出血性卵巢

囊腫還是預(yù)防產(chǎn)后出血均可使用，可單藥應(yīng)用，也可聯(lián)合替代治療。值得

一提的是，產(chǎn)婦服用氨甲環(huán)酸，母乳中雖然可以檢測(cè)到氨甲環(huán)酸，但僅有

血液濃度的百分之一［1刀，因此相對(duì)安全，可用于哺乳期VWD患者。VWD

產(chǎn)婦除了需預(yù)防產(chǎn)后大出血，同樣也面臨產(chǎn)后血栓的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于合并血栓

高風(fēng)險(xiǎn)的患者，可用彈力襪預(yù)防，必要時(shí)也可考慮低分子肝素［6］。

指南將手術(shù)分為大手術(shù)和小手術(shù)兩種類型并加以定義。對(duì)于擬行大手術(shù)的

VWD患者，在替代治療的同時(shí)，需檢測(cè)FVDI和VWF水平，兩者均需達(dá)到

0.50IU/ml并至少維持到術(shù)后3d0僅FVID或VWF水平達(dá)標(biāo)，術(shù)中及術(shù)

后仍有出血的風(fēng)險(xiǎn)［6］。VWD患者合并心血管疾病或血栓性疾病而需要抗

血小板或抗凝治療時(shí)，建議行抗血小板或抗凝治療，如治療后合并出血,

可加用預(yù)防治療。

當(dāng)然，除了指南中推薦的VWD治療制劑外，新的VWD治療策略也層出

不窮。VWD基因治療、VWF-FVDI融合