中藥藥劑學課件：第二十章 藥物制劑新技術與新劑型-緩、控釋制劑

緩控釋制劑

中藥學教研室第二十章——傳統(tǒng)藥物劑型血藥濃度

一次給藥血藥濃度成峰谷變化，有效時間短，同時增加了藥品不良反應的發(fā)生機率服用麻煩

常需多次服藥，一旦遺忘影響療效傳統(tǒng)藥物劑型因存在血藥濃度起伏變化大，有效時間短，一天需多次服藥等缺陷，在安全性和方便性上都打了折，亟需一種新的更可靠高效的劑型去解決以上問題需要決定了技術發(fā)展的方向減少服藥次數(shù)起效時間位置可控血藥濃度可控緩控釋制劑應運而生研究人員希望藥品在患者體內(nèi)能夠維持一定的速率釋放，增加藥物的療效，同時降低不良反應的發(fā)生率研究人員希望藥物能在指定的時間和身體部位釋放，增加藥物的利用率患者希望能減少服藥次數(shù)，最好一天一次或多天一次，這對工作繁忙的上班族和老年人很有幫助當代緩控釋制劑的定義緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率有所減少，且能顯著增加患者的順應性的制劑控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應性的制劑同時，還有還有廣義的概念在國內(nèi)學術界使用。廣義上控釋制劑被界定為通過制劑技術控制藥物釋放速率或釋放部位的制劑。這種意義上的控釋制劑實際上包括了緩釋制劑、靶向制劑、遲釋制劑等。廣義的控釋制劑系指一大類制劑，與普通制劑（常釋制劑）相對應。對半衰期短或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，減少不良反應發(fā)生延長藥物有效時間定時定位給藥，提高藥物利用度，避免在胃內(nèi)滅活或對胃的刺激性等緩控釋制劑的特點普通緩控釋制劑現(xiàn)代技術定速、定位、定時是緩控釋制劑的顯著特點，這使得藥物的安全性更高，藥效更強，使用更便利，同時也增加了藥品的生命周期。這些優(yōu)勢特性使得緩控釋技術成為制藥公司研發(fā)和市場競爭的首要目標。緩控釋制劑適用范圍抗哮喘藥茶堿氨茶堿……解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林撲爾息痛鹽酸曲馬多硫酸嗎啡吲哚美辛羥考酮……潰瘍性結腸炎5-氨基水楊酸……其他海苯索丙戍酸鈉鹽酸二甲雙胍氯化鉀硫酸亞鐵……具有以下性質的藥物適合做成緩控釋制劑：①吸收和排泄速度不能太快或太慢 ②能在胃腸道均勻的吸收③應具有長的安全治療窗 ④給藥劑量應相對小 ⑤用于治療慢性疾病而不是急性疾病

以下性質藥物不適合：①劑量過大②半衰期很短(<1h)或很長(>24h)③不能在小腸下端有效吸收④具有特定吸收部位的藥物緩控釋制劑主要技術緩釋小丸技術采用先進的Wurster底噴流化包衣工藝將定量的不同藥物活性成份分別噴灑在基丸上，先包以保護性的聚合物外層，然后包以具有緩釋功能的水性聚合物緩釋包衣材料，最后進行抗潮性的隔離層和色層包衣，形成藥物緩釋小丸。固體分散技術固體分散體是將藥物用熔融法、共沉淀法或溶融一溶劑法分散在無生理活性或易溶于水的載體中成為高度分散狀態(tài)的固體分散物(SolidDispersions，SDS)的一種制劑技術。環(huán)糊精包合技術環(huán)糊精是由芽抱桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉移酶作用于淀粉而制得的一系列多聚糖的總稱，是一個理想載體，安全無毒飽和水溶液法研磨法超聲法冷凍干澡法噴霧干燥法緩控釋制劑主要技術微乳技術藥物制成透皮吸收制劑,藥物透皮吸收的速度和劑量往往受到角質層屏蔽等的限制,而微乳因其特有的表面張力較低,易于潤濕皮膚。經(jīng)皮給藥的微乳一旦進人角質層,能同時改變藥物透皮吸收的脂性和極性途徑因而能促進藥物經(jīng)皮進人體循環(huán)。微囊技術緩釋微囊可以延長藥物釋放時間,減少給藥次數(shù),從而減輕藥物毒副作用,特別適合于那些活性強、毒性大或用于慢性疾病治療的藥品。脂質體技術脂質體是一種類脂小球，是多種藥物傳輸?shù)妮d體，像化學治療物質、造影物質、抗原、基因材料和免疫調節(jié)劑等。脂質體外層是類脂雙層結構，內(nèi)部是親水性微型囊泡。它們的特點是血液循環(huán)的時間相對較短。緩控釋制劑的類型骨架型(例緩釋骨架片鹽酸普萘洛爾)

將藥物直接分散在高分子材料形成的骨架中,藥物釋放速度取決于骨架材料的類型和藥物在該材料中的擴散速度。膜控型(緩釋膠囊,內(nèi)裝小丸，膜控釋，例5-單硝酸異山梨酯)在藥物外周包裹有控制釋藥速度的高分子膜的一類劑型,根據(jù)需要,可以制備成多層型,圓筒型,球型或片型的不同形式,并有相應的制備方法。滲透泵型(例沙丁胺醇控釋片)用激光在片芯包衣膜上開一個或一個以上的釋藥孔，當片劑與水接觸時，水即通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液由釋藥小孔持續(xù)流出，其量與滲透進來的水量相等，直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡為止。緩釋顆粒、小丸、微囊壓制片(例鹽酸曲馬多片)微囊和微粒型控釋制劑可以看成是微型化的貯庫制劑和骨架制劑。緩控釋制劑的類型植入型(例十八甲基炔諾酮)為一類經(jīng)手術植入或經(jīng)針頭導入皮下或其他靶部位的控制釋藥系統(tǒng)，不存在表皮吸收障礙、胃腸降解和肝臟“首過效應”，能很快達到體循環(huán)；藥物作用于靶部位，可避免對體內(nèi)其他組織的副作用，能長時間穩(wěn)定控制血藥濃度或靶向部位藥物濃度。透皮給藥系統(tǒng)(例硝酸甘油透皮貼劑)經(jīng)皮膚給藥發(fā)揮全身治療作用的控釋膜劑。脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調式釋藥系統(tǒng)(例異博定)以時控的方式在胃腸道內(nèi)特定部位釋放藥物。這類給藥系統(tǒng)特別適用于夜間或醒后馬上需要有一個血濃峰值的疾病。胃漂浮片片劑密度小于胃液，給藥后漂浮在胃液上，延長胃中停留時間，隨片劑緩慢溶蝕而釋藥。如鹽酸二甲雙胍緩釋片。滲透泵將片芯外包半透膜衣，用激光束在半透膜上打直徑0.4mm小孔，片芯有兩層，一層含藥物，一層含高滲透性的高分子材料。眼用植入劑Ocusert是一種眼用植入劑，有一個毛果蕓香堿的貯庫，上下由醋酸乙烯層覆蓋，可實現(xiàn)20μg/h的釋藥速率陰道塞入劑延長藥物作用的陰道制劑有塞入劑、凝膠以及陰道環(huán)雌二醇陰道環(huán)可釋藥90天以上，環(huán)條中央是雌二醇貯庫，環(huán)材料為硅橡膠和硫酸鋇皮下植入劑由外科切開術植入到皮下的固體制劑稱為植入劑，通過緩慢釋藥提供長期藥物治療。醋酸戈舍瑞林植入劑注射入上腹部皮下后可持續(xù)釋放4~12周，治療晚期前列腺癌。左炔諾孕酮植入劑由硅橡膠制成，皮下植入后可產(chǎn)生5年的避孕效果。左炔諾孕酮植入劑膠囊直徑2.4mm，長為34mm，六個膠囊通過2mm的切口埋植在上臂皮下。藥物釋完后通過手術取出緩控釋制劑的未來展望上世紀60年代開始研發(fā)2000年全世界僅收