甲狀腺癌相關(guān)基因研究進(jìn)展

甲狀腺癌相關(guān)基因研究進(jìn)展遵義市第一人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科沈霜Advancesinstudiesofthegenesrelatedtothyroidcarcinoma123背景介紹BRAF基因簡介BRAF基因應(yīng)用目錄CONTENTSPart章節(jié)01背景介紹背景介紹

細(xì)胞周期*G1期：合成RNA和核糖體及復(fù)制所需酶*S期（DNA合成期）：主要是遺傳物質(zhì)的復(fù)制,DNA和組蛋白組成核小體結(jié)構(gòu)，新的組蛋白也是在此期合成*G2期：有絲分裂的準(zhǔn)備期,主要是RNA和蛋白質(zhì)（包括微管蛋白等）的大量合成*M期：分裂期腫瘤本質(zhì)腫瘤的本質(zhì)是一種分子病:由原癌基因的激活或抑癌基因的失活所致Part章節(jié)02BRAF基因簡介BRAF基因*BRAF基因(v—rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1，BRAF)即V-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1，是raf基因家族中的重要一員*1988年由Ikawa等首先在尤因肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆獲得，因其與C-raf和A-raf的高同源性而得名IkawaS，F(xiàn)ukuiM，UeyamaY，eta1．B．rafanewmemberoftheraffamilyisactivatedbyDNArearrangementJ1．MolCellBi01．1988．8(6)：2651-2654．BRAF基因致癌機(jī)制1.BRAF基因可能通過過度激活BRAF/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來發(fā)揮其致癌作用。研究結(jié)果顯示，BRAF基因突變在TC中較為常見，V600E替代是目前PTC中發(fā)生頻率最高的基因改變。

2.抑癌基因異常也是BRAF突變致癌的一個(gè)重要機(jī)制。Hou指出BRAF基因突變后對抑癌基因可產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使其異常甲基化而發(fā)生沉默，直接引發(fā)腫瘤形成

BRAF基因突變危險(xiǎn)因素輻射是甲狀腺癌最確切的危險(xiǎn)因素但一系列關(guān)于切爾諾貝利地區(qū)核泄漏事故后甲狀腺癌的研究結(jié)果顯示，BRAF突變與輻射并無顯著相關(guān)性BRAF基因突變危險(xiǎn)因素Guan等研究選取了5個(gè)地區(qū)1032例PTC患者分析不同碘攝入水平的PTC患者BRAF突變情況，結(jié)果顯示，高水碘地區(qū)PTC患者BRAF突變顯著高于水碘正常地區(qū)，提示高碘攝入可能是BRAF突變的危險(xiǎn)因素目前還沒有直接證據(jù)證明高碘會(huì)導(dǎo)致甲狀腺癌，碘攝人量增加可引起高促甲狀腺激(thyroidstimulatinghormone，TSH)血癥，而高TSH血癥促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展已在流行病學(xué)研究和臨床工作中得到證實(shí)Part章節(jié)03BRAF基因的應(yīng)用BRAF基因應(yīng)用診斷：甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別是臨床工作中經(jīng)常遇到的問題。目前判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，常采用多普勒超聲及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(fine-needleaspirationbiopsy，F(xiàn)NAB)。BRAF基因應(yīng)用最新ATA指南中將甲狀腺癌診斷方法由單純使用超聲發(fā)展為“影像定位-細(xì)胞病理-分子靶標(biāo)”多層次早期診斷體系，并提出聯(lián)合檢測基因突變和重組(BRAF、RAS、PAX8／PPAR3,)可進(jìn)一步提高診斷靈敏度；而分子診斷的優(yōu)勢在于，為FNAB診斷不明確的甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前進(jìn)一步評估惡性風(fēng)險(xiǎn)提供了可能BRAF基因應(yīng)用以手術(shù)切除為主并輔以術(shù)后TSH抑制及I治療是目前甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管甲狀腺癌通常預(yù)后良好，但仍有約5％的患者會(huì)隨著腫瘤進(jìn)展和癌細(xì)胞碘攝取能力的喪失對傳統(tǒng)治療方法產(chǎn)生抵抗，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后BRAF基因應(yīng)用甲狀腺癌分子水平治療的實(shí)現(xiàn)為那些傳統(tǒng)治療方式抵抗的患者帶來了希望BRAF基因應(yīng)用目前甲狀腺癌的分子治療主要包括靶向抑制和恢復(fù)細(xì)胞攝碘能力兩個(gè)方面BRAF基因應(yīng)用常見的分子靶向藥物如索拉非尼、威羅菲尼等已獲批進(jìn)入臨床并被用于多種惡性腫瘤的治療BRAF基因應(yīng)用索拉非尼是一種多靶向多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，能同時(shí)抑制多種細(xì)胞激酶，一方面通過抑制RAF／MEK／ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面又可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子阻斷腫瘤新生血管的形成目前索拉非尼在TC中的應(yīng)用已進(jìn)入三期臨床實(shí)驗(yàn)階段ⅢBRAF基因應(yīng)用威羅菲尼是選擇性B