藥理學(xué)課件 抗高血壓藥

抗高血壓藥

AntihypertensiveAgents藥理學(xué)教研室1高血壓的定義與血壓分級(jí)

Definitionsandclassificationofbloodpressure(mmHg)

CategorySystolicDiastolic

Optimal<120and<80

Highnormal120–139and/or80–89Grade1hypertension140–159and/or90–99Grade2hypertension160–179and/or100–109Grade3hypertension≧180and/or≧110Isolatedsystolic≧140and<90

hypertension(單純性收縮期高血壓)2血壓升高與心血管疾病的危險(xiǎn)性

Cardiovascularriskofhypertension正常高值血壓3高血壓是心血管病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素

ThesinglemostimportantcontributingfactortoCVDAlthoughhighbloodpressureperseisnotconsideredadisease,itisveryimportanttorecognizethathypertensionisthesinglemostimportantcontributingfactortocardiovasculardisease.Hypertensivesyndrome高血壓綜合征4高血壓性心臟病、心衰出血及缺血性中風(fēng)、腦病蛋白尿、腎功能衰竭冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死外周血管缺血性病變、動(dòng)脈瘤與夾層動(dòng)脈瘤高血壓的并發(fā)癥及預(yù)后

Complicationsandoutcomes5血壓的形成要素與降壓途徑

心輸出量cardiacoutputHRxstrokevolume心率心肌收縮力回心血量血容量外周血管阻力vascularresistance阻力小動(dòng)脈的舒縮狀態(tài)

大動(dòng)脈壁彈性conduitvesselfunction

主動(dòng)脈彈性擴(kuò)張與回縮血液粘滯度

細(xì)胞成分蛋白質(zhì)脂類6抗高血壓藥的分類(從應(yīng)用角度考慮)

利尿降壓藥氫氯噻嗪呋塞米鈣拮抗藥硝苯地平氨氯地平腎上腺素受體β阻斷藥比索洛爾血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑氯沙坦

其他：中樞性抗高血壓藥可樂定去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥利血平直接舒張血管平滑肌藥硝普鈉

7ClassificationofCommonlyUsed

Antihypertensives

Diuretics利尿藥Ca2+channelblockers鈣通道阻斷劑CCBSympatholyticdrugs交感神經(jīng)抑制藥αorβblockers,NEstorageinhibitors…Angiotensinconvertingenzymeinhibitors

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥

ACEIAngiotensinII-receptorantagonists

血管緊張素II受體拮抗藥ARBVasodilators血管擴(kuò)張藥8國(guó)外一些抗高血壓藥的分類法hydrochlorothiazide

√√√√√√√9利尿藥（diuretics）

*常用分類*高效利尿藥呋塞米（速尿）等Loopdiuretics袢利尿劑(furosemide)中效利尿藥氫氯噻嗪等Thiazides噻嗪類利尿藥(hydrochlorothiazide)低效利尿藥（保鉀利尿藥）螺內(nèi)酯氨苯喋啶等K+-sparingdiuretics(spironolactone,triamterene)

10腎臟既屬泌尿系統(tǒng)又是心血管的重要組成部分

Thekidneyisbothofananatomy/functionalpartofurinarysystemaswellascardiovascularsystem腎臟的血液供應(yīng)按單位重量計(jì)最豐富11利尿生理腎小球glomerulus

原尿

180升/日腎小管tubule

1近曲小管proximaltubule

2髓袢LoopofHenle

3遠(yuǎn)曲小管與集合管distaltubule

collectingduct

終尿

1.5升/日12腎臟主要通過調(diào)節(jié)水鹽代謝與血容量

參與血壓的長(zhǎng)期調(diào)節(jié)

Dominantroleofthekidneyinlong-termregulationofpressureTherenal–bodyfluidsystemforarterialpressurecontrolissimple:Whenthebodycontainstoomuchextracellularfluid,thebloodvolumeandarterialpressurerise.Therisingpressureinturnhasadirecteffecttocausethekidneystoexcretetheexcessextracellularfluid,thusreturningthepressurebacktowardnormal.腎小球是個(gè)充盈的毛細(xì)血管球腎小球?yàn)V過腎小管重吸收腎臟排泄水鈉：多吃多排13

尿液重吸收

近曲小管吸收65%-70%原尿髓袢與集合管大量重吸收氯化鈉、尿素產(chǎn)生髓質(zhì)的高滲狀態(tài)，形成重吸收水與尿液濃縮的滲透壓基礎(chǔ)ADH作用下集合管吸收水尿濃縮直小血管低壓系統(tǒng)帶走水與溶質(zhì)14腎臟對(duì)血壓的調(diào)節(jié)-NaCl的作用

交感與副交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)腎臟腎臟對(duì)血容量的調(diào)節(jié)1β受體興奮→腎素增加2醛固酮增加→水鈉潴留3腎功能損害→水鈉排泄↓15

尿液重吸收與利尿藥作用部位

強(qiáng)效袢利尿藥抑制髓袢升支粗段髓質(zhì)部Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)中效噻嗪類利尿藥抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部遠(yuǎn)曲小管起始部弱效螺內(nèi)酯拮抗集合管醛固酮的排鈉保鉀作用16常用利尿藥－高效利尿藥

高效利尿藥*呋塞米*

(furosemide，速尿，呋喃苯胺酸)作用部位作用于髓袢升枝粗段髓質(zhì)部，競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Cl-結(jié)合部位，抑制Na+、Cl-重吸收（又稱袢利尿藥）*藥理作用*利尿：由于抑制Na+、Cl-重吸收，可排出大量等滲尿，同時(shí)增加Ca2+、Mg2+、K+等的排泄降低血容量，減輕水腫，降低血壓起效迅速，作用強(qiáng)大17常用利尿藥－高效利尿藥

*呋塞米*

(furosemide，速尿)*不良反應(yīng)**水、電解質(zhì)平衡紊亂*：最常見

低血容量、低鉀、低鈉、低鎂、低氯血癥,惡心、嘔吐、腹脹、嚴(yán)重者可致心律失常、意識(shí)障礙高尿酸血癥及氮質(zhì)血癥：排泄減少，吸收增加耳毒性：大劑量可致眩暈、耳鳴、聽力障礙18常用利尿藥－高效利尿藥

*呋塞米*

(furosemide，速尿)體內(nèi)過程靜脈注射5min、口服30min內(nèi)起效

2小時(shí)作用達(dá)峰值血漿蛋白結(jié)合率約95％經(jīng)腎小球?yàn)V過及近曲小管分泌隨尿排出19常用利尿藥－中效利尿藥

*氫氯噻嗪*

(hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻)吲達(dá)帕胺

長(zhǎng)效*作用部位*作用于髓袢升枝粗段皮質(zhì)部遠(yuǎn)曲小管起始部，對(duì)碳酸酐酶亦有抑制，抑制NaCl重吸收

吲達(dá)帕胺尚可拮抗平滑肌鈣內(nèi)流，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈉及鈣*藥理作用*

利尿、降壓、消除水腫

20常用利尿藥－中效利尿藥

*氫氯噻嗪*

體內(nèi)過程

口服吸收良好，半衰期8－10小時(shí)經(jīng)腎小球?yàn)V過及近曲小管分泌隨尿排出*不良反應(yīng)*水、電解質(zhì)平衡紊亂：低血容量、低鉀、低鈉、低鎂、低氯血癥惡心、嘔吐、腹脹、心律失常高尿酸血癥及高氮質(zhì)血癥長(zhǎng)期大劑量使用可導(dǎo)致高血糖、高血脂21低效(弱效)利尿藥(保鉀利尿藥）

螺內(nèi)酯(spironolactone,安體舒通)

氨苯喋啶(triamterene,三氨喋啶)螺內(nèi)酯藥理作用化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，抑制Na+－K+交換，抑制Na+重吸收,利尿同時(shí)使鉀排出減少，作用弱而持久氨苯喋啶藥理作用作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻滯Na+通道，抑制Na+重吸收，利尿同時(shí)減少鉀的排泄，作用弱22低效(弱效)利尿藥

螺內(nèi)酯(spironolactone,安體舒通)

氨苯喋啶(triamterene,三氨喋啶)不良反應(yīng)長(zhǎng)期使用可致高鉀血癥，尤其是有腎功能不良時(shí)，常與噻嗪類利尿藥合用以減輕高鉀血癥螺內(nèi)酯尚有性激素樣作用，可致多毛氨苯喋啶可抑制二氫葉酸還原酶，致葉酸缺乏

23利尿降壓藥及其應(yīng)用

(diureticantihypertensives)*氫氯噻嗪*

中效

*呋塞米*

強(qiáng)效藥理作用

用藥早期:排鈉利尿減少血容量降壓迅速長(zhǎng)期應(yīng)用:小動(dòng)脈壁鈉鈣減少平滑肌松弛臨床應(yīng)用*小劑量利尿藥為高血壓治療的基礎(chǔ)用藥*氫氯噻嗪口服用于各種人群高血壓，聯(lián)合用藥呋塞米口服用于氫氯噻嗪療效減退者靜脈注射用于高血壓急癥降壓，作用強(qiáng)而迅速24

GβββGATPcAMPβ－agonistsβ受體阻斷藥（β-blockers）β－blockers25β受體阻斷藥（β-blockers）*普萘洛爾*propranolol同時(shí)阻斷β1β2藥理作用及特點(diǎn)阻斷心臟β1受體→心輸出量↓阻斷腎臟β1受體→腎素↓交感神經(jīng)系統(tǒng)活性↓降壓作用平緩療效穩(wěn)定臨床應(yīng)用

各類高血壓治療的基礎(chǔ)用藥尤其適用于伴有心動(dòng)過速、

腎素活性增高及心絞痛的患者感受器β1受體球旁器細(xì)胞β1受體26β受體阻斷藥（β-blockers）*普萘洛爾*propranolol*用藥注意事項(xiàng)*

長(zhǎng)期用藥突然停藥可引起血壓反跳、誘發(fā)心絞痛等，故不可突然停藥，應(yīng)逐漸減量支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、顯著竇性心動(dòng)過緩、變異型心絞痛、雷諾氏病等禁用大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可引起糖耐量異常及低血糖27β受體阻斷藥（β-blockers）同類藥物：美多洛爾長(zhǎng)效：阿替洛爾、比索洛爾相對(duì)選擇性β1受體阻斷卡維地洛

阻斷β1β2及α1受體，同時(shí)有擴(kuò)血管作用

28鈣拮抗藥(鈣通道阻滯劑)

(calciumchannelblockers)29

血管平滑肌的肌漿網(wǎng)發(fā)育較心肌差，血管收縮時(shí)所需游離鈣主要來自細(xì)胞外，故血管平滑肌對(duì)鈣阻滯劑的作用較心肌更為敏感心肌陳紅30鈣拮抗藥(calciumantagonists)*硝苯地平*nifedipine二氫吡啶類鈣拮抗藥藥理作用及特點(diǎn)

阻斷鈣內(nèi)流所致的血管平滑肌收縮，血管擴(kuò)張降壓作用強(qiáng)、迅速同類藥物氨氯地平(長(zhǎng)效)尼群地平(長(zhǎng)效)尼莫地平(腦血管)硝苯地平緩釋劑31鈣拮抗藥(calciumantagonists)*硝苯地平*nifedipine不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)迅速降壓則引起反射性心動(dòng)過速、面部血管擴(kuò)張、水鈉潴留、浮腫、腎素活性增加等可與β受體阻斷藥及利尿劑等合用以減少反射性交感與腎素血管緊張素系統(tǒng)興奮及水鈉潴留短效制劑對(duì)心血管預(yù)后的不利影響的臨床報(bào)道促進(jìn)了長(zhǎng)效鈣拮抗劑及其他長(zhǎng)效藥物的研發(fā)盡量使用長(zhǎng)效制劑如硝苯地平緩釋劑或長(zhǎng)效地平類如氨氯地平32AT1ReceptorvasocontractionWaterNaClreabsorptionBloodPressureIncrease轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEIAT1拮抗劑ARB腎素抑制劑醛固酮拮抗劑angiotensinconvertingenzymeinhibitor腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)拮抗藥

renin-angiotensin-aldosteronesystemdrugs33

藥物

血管緊張素原腎素抑制劑

血管緊張素I

轉(zhuǎn)化酶血管緊張抑制劑素I轉(zhuǎn)化酶（ACEI）血管緊張素IIAT1拮抗劑血管緊張素II受體（AT1）

螺內(nèi)酯

醛固酮血管收縮(拮抗醛固酮利尿劑)

水鈉潴留作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物糜酶（轉(zhuǎn)化酶受抑制后該途經(jīng)可代償）腎素34血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

（angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEIs）*卡托普利*captopril

藥理作用

抑制血管緊張素II生成、抑制緩激肽降解使血管擴(kuò)張血壓下降、抑制心臟血管增生肥厚

臨床應(yīng)用用于各型高血壓降壓作用溫和對(duì)心腦腎的保護(hù)作用主要基于其降壓作用對(duì)代謝無(wú)不利影響35

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）*卡托普利*captopril不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)部分患者頑固性干咳緩激肽等在肺內(nèi)積聚所致可降低腎小球灌注壓損害腎功能少數(shù)出現(xiàn)首劑低血壓初次用藥應(yīng)采用小劑量部分患者可有過敏、血管神經(jīng)性水腫、輕度白細(xì)胞減少等可能為分子含巰基所致高血鉀、腎臟損害等，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄禁用同類藥物依那普利enalapril長(zhǎng)效降壓強(qiáng)度中等，副作用少，不含巰基-SH，無(wú)血管神經(jīng)性水腫等反應(yīng)36血管緊張素II受體拮抗劑

（AT1receptorblockers，ARBs）氯沙坦losartan

通過拮抗血管緊張素受體(AT1受體)的縮血管作用而降壓改善心肌肥厚可拮抗通過糜酶途徑催化產(chǎn)生的AngII的作用用于輕中度高血壓不良反應(yīng)較轉(zhuǎn)化酶抑制劑少，可有低血壓、腎功能障礙、高血鉀等曾推薦與轉(zhuǎn)化酶抑制劑同用，現(xiàn)認(rèn)為不宜合用,合用可能導(dǎo)致減少腎臟灌注因而加重原有腎功能損害37中樞性抗高血壓藥

（centrallyactingSNSdepressants）*可樂定*clonidine藥理作用通過激動(dòng)中樞抑制性神經(jīng)元突觸前受體α2及咪唑啉受體，減少去甲腎上腺素釋放，從而降低外周交感神經(jīng)活性產(chǎn)生降壓作用（stimulateinhibitingneuronsofcentraladrenoceptors-α2receptor）伴有鎮(zhèn)靜作用抑制胃腸道分泌及運(yùn)動(dòng)38中樞性抗高血壓藥*可樂定*clonidine臨床應(yīng)用各類高血壓，降壓強(qiáng)度中等偏強(qiáng)降壓時(shí)伴心率減慢，適用于心率較快者不降低腎血流抑制胃酸分泌，適用于伴有胃十二指腸潰瘍者不良反應(yīng)長(zhǎng)期用藥突然停藥可產(chǎn)生停藥反跳用藥后可有水鈉潴留，常與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用(如珍菊降壓片)，其他有口干、嗜睡、心動(dòng)過緩等39血管平滑肌擴(kuò)張藥（vasodilators）硝普鈉

sodiumnitroprusside藥理作用一氧化氮供體擴(kuò)張動(dòng)脈及靜脈作用

強(qiáng)大迅速靜脈給藥起效快但維持時(shí)間短

需避光給藥

40血管平滑肌擴(kuò)張藥（vasodilators）硝普鈉

sodiumnitroprusside臨床應(yīng)用主要用于高血壓危象、高血壓腦病及伴有嚴(yán)重心力衰竭的高血壓患者急癥降壓靜脈滴注，使用時(shí)須避光不良反應(yīng)心悸出汗頭痛惡心嘔吐(由于迅速?gòu)?qiáng)大的降壓作用造成反射性交感興奮)大劑量應(yīng)用有時(shí)會(huì)出現(xiàn)硫氫化物蓄積中毒一般在血壓得到控制后及早改用其他藥物41其他抗高血壓藥哌唑嗪藥理作用選擇性阻斷突觸后膜α1受體擴(kuò)張動(dòng)靜脈無(wú)明顯反射性心率加快首劑低血壓現(xiàn)象明顯對(duì)血脂及糖代謝有益臨床應(yīng)用高血壓伴有心腎功能不全、血脂及糖代謝異常者42其他抗高血壓藥交感神經(jīng)末梢阻滯藥利血平(復(fù)方降壓片的主藥)作用特點(diǎn)與機(jī)制耗竭神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素，降低交感活性降壓作用平緩伴有鎮(zhèn)靜作用不良反應(yīng)胃酸分泌增加嗜睡大劑量可能導(dǎo)致抑郁、性功能障礙等43抗高血壓藥的發(fā)展歷史與降壓治療1950s胍乙啶硝普鈉

1929硝普鈉1931印度蘿芙木1940發(fā)現(xiàn)頸交感切除可降壓1953利血平交感N末梢阻滯藥1960s中樞降壓藥甲基多巴可樂定α受體阻斷藥

哌唑嗪

1960s氯噻嗪利尿劑K+通道開放劑米諾地爾1977卡托普利ACEI1964普萘洛爾β受體阻斷藥1988NobelPrize1962維拉帕米鈣拮抗劑1990s羅沙坦

AT1受體拮抗劑1980s新型鈣拮抗劑新型β受體阻斷劑