藥物化學(xué)知識(shí)點(diǎn)總結(jié)1

PAGEPAGE17第一篇：總論主要內(nèi)容：藥物化學(xué)的起源及發(fā)展、藥物化學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系、藥效及藥動(dòng)學(xué)、新藥設(shè)計(jì)的基本方法、新藥開(kāi)發(fā)的基本程序。需要掌握的基本概念：1藥物及藥物化學(xué)2先導(dǎo)化合物及來(lái)源，先導(dǎo)物優(yōu)化的基本方法3經(jīng)典及生物等排體4影響藥效的因素5藥物代謝：I相反應(yīng)和II相反應(yīng)6藥物作用的靶點(diǎn)7計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)第一章：藥物化學(xué)及發(fā)展過(guò)程第一節(jié)：藥物及其分類(lèi)、藥物化學(xué)定義一藥物和藥物的分類(lèi)：1藥物及藥物的分類(lèi)藥物：對(duì)疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用或能夠調(diào)節(jié)機(jī)體功能的物質(zhì)。按藥物的用途可分為：預(yù)防藥、治療藥、診斷藥和保健藥。按藥物的組成可分為：草藥（天然藥物）、無(wú)機(jī)藥物、合成藥物、生物藥物。2合成藥物及分類(lèi)方法合成藥物：由精細(xì)化學(xué)品出發(fā)，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)制備的藥物，或由天然產(chǎn)物出發(fā)，經(jīng)化學(xué)修飾制備的藥物。合成藥物的分類(lèi)方法：（1）依據(jù)藥效分類(lèi)；如麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗菌藥等。該種分類(lèi)方法適合于醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)。（2）依據(jù)藥物作用的生化過(guò)程分類(lèi)；如抗組胺藥（組胺是生物體內(nèi)生化過(guò)程的產(chǎn)物之一，與過(guò)敏、胃酸分泌等有關(guān)）。該種方法適合于生化專(zhuān)業(yè)。（3）依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)；如β-內(nèi)酰胺類(lèi)、四環(huán)類(lèi)抗生素，三環(huán)類(lèi)抗炎藥。具有類(lèi)似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但有時(shí)藥效不同，如磺胺類(lèi)藥物：抗菌、抗糖尿病。該種方法適合于化學(xué)專(zhuān)業(yè)。（4）依據(jù)藥物作用靶點(diǎn)分類(lèi)；如抗乙酰膽堿酯酶、作用于β1、β2等受體的藥物。該種方法適合于藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)。二藥物化學(xué)的定義、研究?jī)?nèi)容及與其他學(xué)科關(guān)系1藥物化學(xué)的定義Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicinalandpharmaceuticalsciences.Itconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandconstructionofstructure-activityrelationships.2藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物化學(xué)是一門(mén)綜合性學(xué)科，以化學(xué)為基礎(chǔ)，涉及到生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等學(xué)科。主要的研究?jī)?nèi)是設(shè)計(jì)和合成新藥。具體地說(shuō)，基于生物科學(xué)所揭示的潛在藥物靶點(diǎn)，建立藥理活性篩選模型，參考內(nèi)源性配體和已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)設(shè)計(jì)并合成新的有效物質(zhì)?；A(chǔ)藥物化學(xué)主要研究?jī)?nèi)容：藥物制備原理、合成路線選擇、反應(yīng)條件優(yōu)化及質(zhì)量分析方法和控制。高等藥物化學(xué)的主要內(nèi)容：設(shè)計(jì)并合成新藥的方法—目的是創(chuàng)制新藥、改進(jìn)現(xiàn)有的藥物。3藥物化學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系藥物化學(xué)是藥學(xué)最重要的基礎(chǔ)學(xué)科。與有機(jī)化學(xué)（合成、質(zhì)量控制）生物化學(xué)（靶點(diǎn)的選擇、藥理模型的建立），醫(yī)學(xué)（藥效及毒性的評(píng)價(jià)）、計(jì)算機(jī)科學(xué)（藥物的設(shè)計(jì)）密切相關(guān)。有機(jī)化學(xué)及合成是其基礎(chǔ)。第二節(jié)：藥物化學(xué)的發(fā)展過(guò)程一藥物化學(xué)的起源—19世紀(jì)-20世紀(jì)初1草藥及魔法階段—19世紀(jì)以前利用自然界的現(xiàn)有物質(zhì)（主要是植物）治療疾病。如鴉片用于鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛；可可樹(shù)葉減少饑餓感，使人興奮；金雞鈉樹(shù)皮對(duì)瘧疾有效；吐根用于治療痢疾和發(fā)燒。大部分為安慰劑。伴隨宗教儀式進(jìn)行，增強(qiáng)精神作用。2啟蒙階段—19世紀(jì)化學(xué)學(xué)科的出現(xiàn)—建立了實(shí)驗(yàn)程序和理論。實(shí)驗(yàn)方面：結(jié)晶、萃取、蒸餾技術(shù)—為提取有效成分奠定了基礎(chǔ)。理論方面：分析—建立了確定分子式和簡(jiǎn)單分子結(jié)構(gòu)的方法；合成—按預(yù)定方式改變化合物的結(jié)構(gòu)。（1）提取活性成分—主要是從天然產(chǎn)物中提取生物堿：?jiǎn)岱?、可卡因、喹寧、尼古丁、咖啡因、馬錢(qián)子堿、吐根堿、秋水酰堿、可待因和顛茄堿。發(fā)現(xiàn)活性成分比混合物有效；甄別出安慰劑。小規(guī)模家庭生產(chǎn)、出售。（2）結(jié)構(gòu)確證：能夠確定物質(zhì)分子量和分子式，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)確定結(jié)構(gòu)式（酯化反應(yīng)、酸堿反應(yīng)）。確定可卡因結(jié)構(gòu)近100年，嗎啡超過(guò)100年。（3）合成及半合成：全合成：簡(jiǎn)單的麻藥--乙醚、氯仿（產(chǎn)婦麻醉、深度睡眠，氯仿具有致癌作用）。半合成：有嗎啡出發(fā)，通過(guò)?；磻?yīng)制備海洛因。（4）給藥方式的改變：發(fā)現(xiàn)由口服給藥可以改變?yōu)槠は伦⑸?。嗎啡的口服給藥的活性低，經(jīng)皮下注射給藥，是強(qiáng)效活性鎮(zhèn)痛劑。（5）負(fù)面效應(yīng)：活性成份的副作用大（實(shí)際上與劑量有關(guān)），對(duì)成癮性和耐藥性沒(méi)有進(jìn)行充分評(píng)估。如海洛因（嗎啡的?；铮┑纳鲜小６幬锘瘜W(xué)的初步發(fā)展階段—20世紀(jì)初—20世紀(jì)30年代（1）化學(xué)治療概念的建立1907年，Ehrlich合成了砷化合物Salvansan,用于治療寄生蟲(chóng)和梅毒。1908年獲諾貝爾獎(jiǎng)。以此為基礎(chǔ)，提出化學(xué)治療概念，即一些化合物可選擇性地作用于寄生蟲(chóng)或細(xì)菌，但對(duì)人體無(wú)害。選擇性作用是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。事實(shí)上藥物的毒性取決于藥物的使用和用量。（2）合成藥物：合成了巴比妥類(lèi)催眠劑和局麻藥。如苯巴比妥和戊巴比妥；由可卡因進(jìn)行簡(jiǎn)化，制備了普魯卡因。初步形成了簡(jiǎn)化復(fù)雜的天然產(chǎn)物，可以獲得有活性物質(zhì)的理念。(3)提取分離內(nèi)源性物質(zhì)分離純化出體內(nèi)天然性物質(zhì)，并進(jìn)行了藥理活性測(cè)試。分離出神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、組胺；激素甲狀腺素、胰島素；維生素B1和Vc。這些化合物的提取分離揭示了體內(nèi)的生化反應(yīng)過(guò)程，同時(shí)促進(jìn)了化學(xué)反應(yīng)的發(fā)展，為代謝拮抗藥物的設(shè)計(jì)與合成奠定了基礎(chǔ)。(4)初步管理法規(guī)的建立由于海洛因上市5年后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用，1906年，以法律的形式規(guī)定食品和藥品必須進(jìn)行正確標(biāo)記。但沒(méi)有要求有效性和安全性試驗(yàn)。三抗生素的出現(xiàn)—1930-1945年1抗菌藥磺胺的發(fā)現(xiàn)1930年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可治療細(xì)菌感染，其活性成分為體內(nèi)代謝物對(duì)氨基苯磺酰胺。作用機(jī)制是阻斷細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)所必需葉酸的生化合成過(guò)程，抑制了細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)，屬于抑菌劑。人和哺乳動(dòng)物可從食物攝取葉酸，不需自身合成，故具有選擇性毒性。證實(shí)了有效的藥物必須具有選擇性作用和利用體內(nèi)代謝物可以設(shè)計(jì)出藥物的理念。目前還在應(yīng)用磺胺嘧啶，在二戰(zhàn)時(shí)期曾挽救了丘吉爾的生命。2青霉素的發(fā)現(xiàn)1920s，在真菌的分泌物中，分離出青霉素G（苯青霉素）、V（苯氧青霉素）。40s，開(kāi)始上市供應(yīng)。作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，屬于殺菌劑，在細(xì)菌繁殖期使用效果最好。由于人體細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，對(duì)人體細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖無(wú)作用。對(duì)細(xì)菌具有選擇性作用。3提取分離內(nèi)源性物質(zhì)在此階段，從生物體內(nèi)提取分離化合物的工作仍在繼續(xù)。分離出甾體激素，如雌二醇、睪丸激素、孕激素和皮質(zhì)激素；維生素如核黃素B2、煙酰胺、B6(吡多醇)、生物素和A1。4X-射線衍射技術(shù)的出現(xiàn)該技術(shù)出現(xiàn)，為確定物質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)揮重要的作用。為后來(lái)從分子水平上理解藥物與靶點(diǎn)的相互作用及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。在此期間，確定了麥角甾醇和青霉素的結(jié)構(gòu)。5管理法規(guī)的完善二戰(zhàn)之前，藥物上市前不要求安全性和有效性試驗(yàn)，但需要正確標(biāo)記。1937年，出現(xiàn)了磺胺悲劇，用乙烯基乙二醇作為磺胺藥物的溶劑，治療咽喉腫痛。107名兒童喪失生命。此后，要求新藥上市時(shí)必須進(jìn)行安全性試驗(yàn)，詳細(xì)描述用途，進(jìn)行新藥申請(qǐng)，但不需臨床試驗(yàn)。四藥物化學(xué)的快速發(fā)展期—1945-1970s1治療細(xì)菌感染的藥物（1）從微生物的代謝產(chǎn)物中分離得到四大素：1944年，分離出氨基糖苷抗生素—鏈霉素。1948年，分離出四環(huán)素—金霉素（氯四環(huán)素）；同年分離出頭孢菌素。1952年，分離出大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素—紅霉素。Becchem，1960年分離出6-APA；1976年分離出β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸。（2）全合成抗菌藥開(kāi)發(fā)出系列喹諾類(lèi)抗菌藥，由耐啶酸發(fā)展到吡哌酸及諾氟沙星。2抗精神病(精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥)類(lèi)藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)藥物（1）強(qiáng)效安定藥—治療精神分裂癥吩噻嗪類(lèi)氯丙嗪和丁酰苯類(lèi)氟哌啶醇，作用機(jī)制是通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺活性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。（2）弱效安定藥—治療焦慮癥苯二氮卓類(lèi)安定藥：利眠寧、地西冸。（3）情緒安定藥—治療抑郁癥三環(huán)類(lèi)藥物:神經(jīng)末梢細(xì)胞膜的穩(wěn)定劑,抑制5-HT的重吸收。單胺氧化酶抑制劑（MAOI）異丙煙肼。無(wú)機(jī)藥物碳酸鋰。3心血管類(lèi)藥物（1）鈣離子通道拮抗劑--二氫吡啶類(lèi)化合物，用于治療心絞痛。（2）β-受體阻滯劑—普萘洛爾。4抗哮喘藥β2-受體激動(dòng)劑，不作用于β1受體，沙丁醇胺。5抗?jié)兯幰泽w內(nèi)的內(nèi)源性物質(zhì)組胺出發(fā)，進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)并合成。作用于H2受體，1976年開(kāi)發(fā)成功西咪替丁，1988年雷尼替丁上市。6局麻藥在1948年開(kāi)發(fā)的普魯卡因的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)出利多卡因，用于牙科手術(shù)。7口服避孕藥對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)孕激素（黃體酮）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，引入炔基，得到口服的炔諾酮，1960年上市。8藥物設(shè)計(jì)理念的改變由試錯(cuò)法，藥效導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡到藥效和選擇性并重。在藥物設(shè)計(jì)過(guò)程中，充分考慮化合物與靶點(diǎn)的相互作用，可以說(shuō)是由結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)。9現(xiàn)代管理規(guī)則1950s，反應(yīng)停事件的出現(xiàn)，促進(jìn)了管理規(guī)則的完善。要求新藥必須進(jìn)行安全性試驗(yàn)（三致試驗(yàn)）。10社會(huì)影響大量藥物的上市，延長(zhǎng)了人類(lèi)的壽命，對(duì)環(huán)境、就業(yè)、糧食供應(yīng)產(chǎn)生了巨大影響。藥物的成癮性帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。為效益而不是為了人類(lèi)健康提高生活質(zhì)量，銷(xiāo)售藥物。五合理藥物設(shè)計(jì)（1970s-迄今）在新藥開(kāi)發(fā)中，從只注重藥效，隨機(jī)發(fā)現(xiàn)、改造藥物，發(fā)展到藥動(dòng)、藥效并重，目前藥物設(shè)計(jì)已變成多門(mén)學(xué)科交叉，綜合運(yùn)用，進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)--以靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的藥物分子設(shè)計(jì)，藥效與藥代并重的設(shè)計(jì)新藥的方法。具體的研究?jī)?nèi)容如下：生物學(xué)尤其是分子生物學(xué)的進(jìn)展、基因工程、蛋白質(zhì)化學(xué)為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)奠定了研究基礎(chǔ)。計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，可以進(jìn)行分子模擬，使藥物分子與靶點(diǎn)的相互作用變得直觀和量化，虛擬篩選加快了藥效評(píng)價(jià)速度?；瘜W(xué)的進(jìn)展，不對(duì)稱(chēng)合成、純化技術(shù)、組合化學(xué)技術(shù)，2D-NMR為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化提供了新的來(lái)源及手段。草藥組方的優(yōu)化?？鐕?guó)制藥公司的組建，加快了新藥的研發(fā)速度。面臨的挑戰(zhàn)：癌癥、細(xì)菌病毒感染、老年性疾病的藥物開(kāi)發(fā)。BasicConceptsMedicinalchemistryMedicinalchemistryisthedesignandsynthesisofnoveldrugs,basedonanunderstandingofhowtheyworkatthemolecularlevel.Ausefuldrugmustinteractwithamoleculartargetinthebody（pharmacodynamics)andalsobecapableofreachingthattarget(pharmacokinetics).Drugs：Drugsarenormallylowmolecularweightchemicalsthatinteractwithmacromoleculartargetsinthebodytoproduceaphamacologicaleffect.Thateffectmaybebeneficialorharmfuldependingonthedrugusedandthedoseadministered.Classificationsofdrugs:Drugscanbeclassifiedaccordingtotheirpharmacologicaleffect,theparticularbiochemicalprocesstheyaffect,thetypeofstructurestheyare,orthemoleculartargetwithwhichtheyinteract.Thelastclassificationisthemostusefuloneinthemedicinalchemistry.Ingenenal,therearethreemainphasesingettingadrugtothemarket–drugdiscovery,drugdesign,anddrugtesting/developmemt.Drugdiscovery:Mostmedicinalchemistryprojectsstartbyidentifyingadrugtarget.Atestingprocedureisthendevelopedandasearchismadeforacompoundhavingthedesiredactivity—aleadcompound.Drugdesign:Analogsoftheleadcompoundaresynthesizedandtested,allowingidentificationofstructuralfeatureswhichareimportantforactivity.Thesefeaturesareretainedduringthedesignofanalogswithimprovedpharmacodynimicandpharmacokineticproperties.Drugtestinganddevelopment:Drugsarepatentedasquicklyaspossible.Pre-clinicaltrialsarecarriedouttoassessthepropertiesandsafetyofthenewdrug.Iftheseprovesatisfactory,clinicaltrialsarecarriedout.Thedevelopmentofalarge-scalesynthesisproceedsinparalleltothebiologicaltesting.Regulatoryauthoritiesareresponsibleforapprovingdrugsforclinicaltrialsandthemarketplace.Thechemist’scontribution:Agraduatewithachemistryormedicinalchemistrydegreehasskillswhichareapplicabletovariousfieldswithinthepharmaceuticalindustry,suchasdrugdiscovery,drugdesign,qualitycontrol,radiosynthesisandmanufature.第二章:藥效及藥代第一節(jié)：藥效學(xué)簡(jiǎn)介藥效學(xué)是研究藥物分子進(jìn)入生物體內(nèi)，與體內(nèi)的特定部位或靶點(diǎn)相互作用，通過(guò)系列的生化反應(yīng)，從而呈現(xiàn)出生物活性；是藥物對(duì)機(jī)體的作用。一藥物產(chǎn)生生物活性的本質(zhì)藥物分子進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過(guò)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，與特定的組織或靶點(diǎn)相互作用，影響其功能，通過(guò)系列的生化作用，產(chǎn)生生物活性。產(chǎn)生活性的本質(zhì)是藥物分子與體內(nèi)的特定組織活靶點(diǎn)的相互作用。根據(jù)作用方式，可將藥物分為結(jié)構(gòu)非特異性藥物和結(jié)構(gòu)特異性藥物。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的活性主要取決于分子的各種理化性質(zhì)，與分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，當(dāng)結(jié)構(gòu)有所變化時(shí)，活性變化不大。結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性與分子的理化性質(zhì)有關(guān)外，主要受分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)影響，這與靶點(diǎn)的相互作用有關(guān)，分子結(jié)構(gòu)微小改變，直接影響活性。影響藥物活性的因素是藥物的理化性質(zhì)和與靶點(diǎn)的相互作用。作用于同一靶點(diǎn)呈現(xiàn)相同生物活性的藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)中通常具有相同的結(jié)構(gòu)片段，稱(chēng)之為藥效團(tuán)，與活性密切相關(guān)，其余的部分對(duì)活性影響不大。廣義的藥效團(tuán)的定義是，具有相同的疏水、電性、立體性質(zhì)及相似的構(gòu)象，能與靶點(diǎn)的特定部位匹配，發(fā)生作用的三位空間結(jié)構(gòu)部分。藥效團(tuán)在藥物分子設(shè)計(jì)中至關(guān)重要。二影響藥效的因素1藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響無(wú)論何種給藥方式，藥物要進(jìn)入血液循環(huán)，通過(guò)各種生物膜，到達(dá)作用部位，并達(dá)到有效濃度，與靶點(diǎn)相互作用，才能呈現(xiàn)活性。由于生物膜的固有結(jié)構(gòu)，藥物分子必須具有一定的疏水性，才能穿越生物膜。有些化合物在體外具有良好的活性，但進(jìn)入體內(nèi)后，活性消失，這與藥物分子的理化性質(zhì)有關(guān)。藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收、分布、代謝、排泄）。對(duì)藥效影響較大的因素是溶解度、脂水分配系數(shù)和解離度。2藥物與靶點(diǎn)的相互作用對(duì)活性的影響到達(dá)作用部位的藥物分子，只有與靶點(diǎn)相互作用，才能發(fā)揮生理作用，表現(xiàn)出生物活性。藥物分子與靶點(diǎn)的相互作用，與藥物的分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，尤其是結(jié)構(gòu)特異性藥物。相互作用方式可分為2種類(lèi)型:a)可逆作用，包括靜電作用、氫鍵、疏水、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物。b)不可逆作用，通過(guò)形成共價(jià)鍵相互作用，藥物分子與靶點(diǎn)相連，使其失去作用；如抗癌藥烷基化劑、β-內(nèi)酰類(lèi)抗生素和抗炎藥阿司匹林。臨床上應(yīng)用的大部分藥物是通過(guò)可逆性相互作用呈現(xiàn)活性。電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物舉例：二甲苯+硝基苯。3藥物分子中各基團(tuán)對(duì)藥效的影響藥物分子的整體結(jié)構(gòu)決定藥效，但分子中的特定基團(tuán)或片段對(duì)藥效影響巨大。烴基或芳烴基可增加脂溶性和范德華力，尤其是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，脂溶性較大。鹵素主要是氟和氯，可改變脂水分配系數(shù)，引起整體分子的電荷密度變化。-OH、-SH、-SO3H、-COOH、-CONH-可以增加水溶性，提供氫鍵的受體或供體，對(duì)分子的活性具有重要影響。氨基對(duì)分子的活性影響亦較明顯。一級(jí)胺的活性最大，但往往毒性亦較大。4分子的電荷分布對(duì)活性的影響對(duì)氨基苯甲酸二乙氨基乙酯具有麻醉作用，而對(duì)硝基苯甲酸二乙氨基乙酯則沒(méi)有麻醉作用。5立體因素對(duì)活性的影響（1）Z、E異構(gòu)體對(duì)活性的影響不同的異構(gòu)體中各基團(tuán)的相對(duì)位置不同，故對(duì)活性具有較大的影響。如乙烯雌酚，反式體有效而順式體無(wú)效?？咕癫∷幝绕锗鐕嵉捻樖襟w的作用比反式體強(qiáng)5-10倍。（2）手性對(duì)活性的影響構(gòu)成人體蛋白質(zhì)的氨基酸具有手性，故手性對(duì)藥物活性有影響。a一種異構(gòu)體有活性，另一異構(gòu)體無(wú)活性。b不同的光學(xué)異構(gòu)體活性大小不同。c不同的光學(xué)異構(gòu)體呈現(xiàn)不同類(lèi)型的活性。d光學(xué)異構(gòu)體呈現(xiàn)相等的生物活性。（3）構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)活性的影響同一化合物不同構(gòu)象的各基團(tuán)在空間排列次序相同，但伸展方向不同。只有與靶點(diǎn)作用部位互相匹配的構(gòu)象才呈現(xiàn)活性。藥物分子與受體相互作用，與受體互補(bǔ)匹配的構(gòu)象為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。a藥物分子的不同構(gòu)象，作用于同一受體，但產(chǎn)生的活性強(qiáng)弱不等。b構(gòu)象不同，作用于不同的受體，產(chǎn)生不同的生物活性。如組胺c優(yōu)勢(shì)構(gòu)象為藥效構(gòu)象，呈現(xiàn)生物活性。如多巴胺。d等效構(gòu)象。藥物分子結(jié)構(gòu)不同，但具有相同藥效團(tuán)，構(gòu)象相似，產(chǎn)生相同或相近的生物活性，也稱(chēng)之為等效構(gòu)象。如維甲酸、芳維甲和丁羥胺酸，具有相近的構(gòu)象，均具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化的活性。第二節(jié)：藥物代謝藥物代謝是指藥物分子被機(jī)體吸收后，在有機(jī)體內(nèi)酶的作用下發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，排除體外。是機(jī)體對(duì)藥物的處置。藥物代謝反應(yīng)的類(lèi)型：官能團(tuán)反應(yīng)（PhaseI）和結(jié)合反應(yīng)（PhaseII）。PhaseI反應(yīng)是指藥物分子在體內(nèi)進(jìn)行的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，在酶催化下進(jìn)行氧化、還原、水解等反應(yīng)，引入極性較大的基團(tuán)，如羥基、羧基、氨基和巰基等，增大藥物分子的極性。PhaseII是指在PhaseI反應(yīng)的基礎(chǔ)上，與內(nèi)源性的極性小分子結(jié)合，增加水溶性，有利于排除體外。藥物的代謝與藥物的作用、副作用、給藥劑量、方式、藥物作用時(shí)間和藥物之間的相互作用密切相關(guān)。是藥物化學(xué)研究的重要領(lǐng)域之一。一官能團(tuán)反應(yīng)（FunctionalizationReactions）官能團(tuán)反應(yīng)類(lèi)型：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)。催化劑：肝微粒體中的混合功能氧化酶。主要存在于肝臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，少部分存在于消化道、肺、腎、皮膚和腦組織中。此外，參與藥物代謝的酶還有存在于肝細(xì)胞的醇脫氫酶、肝細(xì)胞中的單胺氧化酶及存在于肝和其他細(xì)胞中的羧酸酯酶、酰胺酶等?；旌瞎δ苎趸傅慕M成：黃素蛋白類(lèi)的NADPH、細(xì)胞色素P450還原酶、血紅蛋白類(lèi)的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)。最重要的是細(xì)胞色素P450酶。1氧化反應(yīng)--藥物分子中引入羥基，增大分子極性氧化反應(yīng)是藥物代謝的主要反應(yīng)類(lèi)型之一，通過(guò)氧化反應(yīng)，在藥物分子中環(huán)系或脂肪鏈片斷引入羥基、羧基；在N、O、S原子上脫烴基或形成N、S的氧化物。（1）芳環(huán)的氧化β-受體的阻滯劑（降壓藥）普萘洛爾、降血糖藥苯乙雙胍經(jīng)代謝后，轉(zhuǎn)化成對(duì)位羥基化合物。電子云密度愈高，愈易被氧化。含羧基的丙磺舒不被氧化，安定分子中的2個(gè)苯環(huán)，1個(gè)易被氧化。氧化機(jī)制是形成環(huán)氧化物。但該中間體的活性高，易引發(fā)癌癥。（2）烯烴和炔烴的氧化藥物分子中含有烯烴片斷，通過(guò)環(huán)氧化合物，進(jìn)一步反應(yīng)形成反式乙二醇結(jié)構(gòu)。如抗驚厥藥卡馬西平，卡馬西平屬于生物前體。藥物分子中含有炔基更易被氧化，如進(jìn)攻端基炔的末端，通過(guò)烯醇式重排，形成醛，最終產(chǎn)物是羧酸。如進(jìn)攻非端基碳原子，則與催化劑中的卟啉環(huán)中的N發(fā)生烴基化反應(yīng)，得到α-氨取代的羰基化合物。（3）烴基的氧化飽和烴基難于氧化代謝，但與芳環(huán)相連時(shí)，作為側(cè)鏈易于氧化。氧化的部位通常發(fā)生在末端、末端減一位或α位，形成羥基化合物，進(jìn)一步氧化，形成醛酮或羧酸，或直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，排除體外。（4）脂環(huán)的氧化含有脂肪環(huán)藥物易在環(huán)上發(fā)生氧化，形成羥基化合物。如降糖藥醋磺己脲的主要代謝產(chǎn)物是反式羥基化物。(5)胺的氧化藥物分子中通常含有脂肪胺、芳胺或酰胺片斷。代謝途徑比較復(fù)雜。主要是通過(guò)α位氧化、N氧化或水解途徑代謝。含有氨基的藥物，經(jīng)α-氧化代謝后，得到低一級(jí)的胺，通常具有活性，但對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性也增強(qiáng)。(6)醚及硫醚氧化含有芳醚結(jié)構(gòu)片斷的藥物，通常發(fā)生α位氧化脫烴基反應(yīng)。最易脫除的烷基是烴基。硫醚的氧化物有3種：α位氧化脫烴基反應(yīng)、脫硫和S氧化。2還原反應(yīng)藥物分子在體內(nèi)酶作用下，可以發(fā)生還原反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成羥基、氨基，增大分子極性。主要是含有羰基和硝基及亞硝基藥物可發(fā)生還原反應(yīng)。(1)羰基的還原醛酮在酶催化下還原成相應(yīng)的醇。(2)硝基和偶氮化合物的還原硝基或偶氮化合物經(jīng)多步還原反應(yīng)，最終轉(zhuǎn)化成氨基化合物。3水解反應(yīng)水解酶在體內(nèi)分布廣泛，水解反應(yīng)是酯類(lèi)藥物代謝重要和普遍途徑。當(dāng)藥物分子中含有酯或酰胺健時(shí)，可水解成相應(yīng)的酸、醇和胺。位阻對(duì)水解反應(yīng)影響較大。如阿托品50%以原型的形式從尿中排出,其余部分的代謝也沒(méi)有水解。如抗心律失常藥普魯卡因胺的水解代謝速率比普魯卡因慢。二結(jié)合反應(yīng)藥物分子經(jīng)PhaseI代謝反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成羥基、氨基、羧基等化合物，在酶的催化下，與內(nèi)源性的強(qiáng)極性物質(zhì)結(jié)合，進(jìn)一步增大極性，形成水溶性的物質(zhì)，排除體外；這一過(guò)程稱(chēng)之為PhaseII反應(yīng)或結(jié)合反應(yīng)。內(nèi)源性的強(qiáng)極性物質(zhì)包括：葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等。1與葡萄糖醛酸結(jié)合（GlucuronicAcidConjugation）藥物的一級(jí)代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中常見(jiàn)的反應(yīng)。含有羥基、羧基、氨基、巰基的藥物或其代謝物均可與葡萄糖醛酸反應(yīng)，形成O-、N-和S-葡萄糖醛酸苷衍生物。反應(yīng)具體分兩步進(jìn)行：首先葡萄糖醛酸與尿苷二磷酸反應(yīng)，形成活化物尿苷-5-二磷酸-α-D-葡萄糖醛酸（UDPGA）；其次在肝微粒體中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化下，與羥基等反應(yīng)，形成葡萄糖醛酸化合物嗎啡、氯霉素和吲哚美辛通過(guò)醚鍵和酯鍵形成葡萄糖醛酸苷磺胺和丙硫氧嘧啶可形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷；但穩(wěn)定性差，含N的藥物或其代謝物可通過(guò)氧化或乙?；緩酱x。藥物代謝物分子量小于300，一般通過(guò)尿排泄；大于300，通過(guò)膽汁排泄。在經(jīng)膽汁排泄過(guò)程中，葡萄糖醛酸化合物可以發(fā)生水解，重新游離出PhaseI代謝物，可被腸道吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物在體內(nèi)的保留時(shí)間延長(zhǎng)。當(dāng)體內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合代謝失調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致藥物蓄積中毒。2與硫酸結(jié)合含有酚羥基、醇羥基、N-羥基及芳胺的藥物或PhaseI代謝物可以與硫酸結(jié)合，排除體外，但不是藥物代謝的主要形式。內(nèi)源性的化合物如甾類(lèi)激素、兒茶酚、甲狀腺素可通過(guò)此途徑代謝，與其結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物通過(guò)該途徑代謝。如抗哮喘藥沙丁醇胺和降壓藥異丙腎上腺素的代謝。3與內(nèi)源性氨基酸結(jié)合含有羧基的藥物或PhaseI代謝物可與甘氨酸、谷氨酰胺結(jié)合形成代謝產(chǎn)物。羧基在乙酰合成酶的催化下，與三磷酸腺苷（ATP）和輔酶A（CoA）反應(yīng)，形成?；o酶A，再經(jīng)N-?；D(zhuǎn)移酶催化，將?；D(zhuǎn)移到氨基酸上，形成氨基酸的結(jié)合物。如抗過(guò)敏藥溴苯那敏和抗驚厥藥苯乙酰脲的代謝。4與谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合谷胱甘肽是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，在體內(nèi)含量較高。谷胱甘肽的分子中含有巰基，具有較強(qiáng)的親核性，可與具有親電性的藥物或代謝物反應(yīng)。形成的產(chǎn)物可直接排除體外，也可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，脫出甘氨酸和谷氨酸，最終以巰基尿酸的形式排出體外。催化谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶具有特異性。谷胱甘肽對(duì)正常的細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。5乙酰化結(jié)合含有芳香伯胺的藥物或含酰胺鍵和硝基的藥物的代謝物的主要代謝途徑；在乙?；D(zhuǎn)移酶作用和乙酰輔酶A的參與下，形成乙酰胺化合物，無(wú)活性或毒性低；是有效的解毒途徑。與以上代謝途徑不同，代謝產(chǎn)物的分子極性沒(méi)有增加，反而降低；排出體外減慢。但活性、毒性降低。6甲基化結(jié)合甲基化結(jié)合反應(yīng)對(duì)一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如腎上腺素得失活發(fā)揮重要的作用。藥物分子中的N、O、S原子在甲基化酶的作用下可發(fā)生甲基化結(jié)合。第三節(jié)藥物代謝的影響因素及在新藥研發(fā)中的應(yīng)用藥物代謝是藥物研究的重要內(nèi)容之一，直接影響藥物應(yīng)用和新藥開(kāi)發(fā)。藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，同時(shí)也受到其他因素的影響。藥物代謝的影響因素：種屬差異性、個(gè)體差異性、年齡的差異、藥物之間的相互影響一藥物代謝的影響因素1種屬差異性不同種屬的哺乳動(dòng)物，通常對(duì)同一藥物的代謝途徑不同；即使代謝途徑相同，代謝速率也會(huì)不同。在新藥研發(fā)過(guò)程中，動(dòng)物體內(nèi)的代謝過(guò)程研究結(jié)果不能直接應(yīng)用到人體中。如抗凝血藥雙香豆乙酯在兔子和人體內(nèi)的代謝途徑不同。2個(gè)體差異性藥物代謝在同一種屬中個(gè)體差異也會(huì)有所不同。如抗抑郁藥地西帕名，有時(shí)不同人之間的血藥濃度會(huì)相差30倍；而抗精神藥氯丙嗪個(gè)體性差異比較小。藥物代謝的個(gè)體差異性的重要原因之一是遺傳因素不同使代謝酶的水平不同。N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的個(gè)體差異，會(huì)造成經(jīng)乙?；緩酱x藥物的代謝速率不同，使用時(shí)需要調(diào)節(jié)用藥量，如抗結(jié)核藥異煙肼。3年齡的差異幼兒和老年人的藥物代謝能力的低于成年人，這與幼兒的酶系統(tǒng)發(fā)育不全和老年人的酶系統(tǒng)的活性低有關(guān)，所以用藥時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。4藥物之間的相互影響2種或2種以上藥物同時(shí)服用或短時(shí)間內(nèi)先后服用，有些藥物在代謝過(guò)程中會(huì)發(fā)生干擾，可能使療效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)，也可能使療效減弱甚至導(dǎo)致治療失敗。其原因在于一些藥物對(duì)藥物代謝酶具有抑制或誘導(dǎo)作用，使其活性降低或提高，影響到其他藥物的代謝。如H2受體拮抗劑西咪替丁對(duì)細(xì)胞色素P450酶的亞型具有抑制作用，當(dāng)與其他藥物合用時(shí)，如華法林、苯巴比妥等，會(huì)影響其代謝，需要適當(dāng)?shù)亟档蛣┝?，或改用其他的藥物如雷尼替丁或法莫替丁。有些藥物?duì)細(xì)胞色素P450酶具有激動(dòng)作用，提高其活性，如苯巴比妥是P450酶幾個(gè)亞型的誘導(dǎo)劑。服用苯巴比妥后，加速?gòu)?qiáng)心藥洋地黃，抗精神病藥氯丙嗪消炎鎮(zhèn)痛藥保泰松等藥物的代謝，縮短其半衰期；因此，合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加劑量和服用次數(shù)。對(duì)代謝酶具有誘導(dǎo)作用的藥物同時(shí)會(huì)加速自身的代謝速度，易產(chǎn)生藥物的耐受性。二藥物代謝與新藥研發(fā)1藥物的活性代謝物成為新藥鎮(zhèn)靜安眠藥地西泮——奧沙西泮；抗抑郁藥丙咪嗪——地西帕名，阿米替林——去甲替林等。2利用藥物的代謝過(guò)程設(shè)計(jì)前藥、軟藥、硬藥三構(gòu)—代關(guān)系研究與新藥研發(fā)20世紀(jì)90年代開(kāi)始藥物的構(gòu)—代關(guān)系研究，探索藥物分子的理化性質(zhì)（親水性、親脂性）、結(jié)構(gòu)（立體構(gòu)型）、電性與藥物分子的代謝規(guī)律?？蛇M(jìn)行定性或定量研究，已建立了計(jì)算機(jī)專(zhuān)家系統(tǒng)，預(yù)測(cè)一些化合物的代謝物及代謝過(guò)程。由注重構(gòu)—效研究，發(fā)展到構(gòu)—效、構(gòu)—代并重，加速新藥開(kāi)發(fā)速度，減少成本投資，降低風(fēng)險(xiǎn)。PharmacokineticsPharmacokeneticsisthestudyofwhathappenstoadrugwhenitisadministeredtoapatient.Therearefourmainfactorstobeconsidrered—absorption,distribution,metabolismandexcretion.Absorption:Mostdrugshavetopassthroughthecellsliningthegutwalltoreachthebloodsupply.Thismeansthehavetocrossacellmembraneontwooccasions.Drugsolubility:Drugmusthaveabalanceofhydrophilicandhydrophobiccharacteriftheyaretobesolubleinthegutandthebloodsupply,andalsocrosscellmembranes.Drugusuallyobeytheruleoffivetobeorallyactive.Somehighlypolardrugscanbesmuggledthroughcellmembranesbycarrierproteinsorbypinocytosis,but,fallingthattheyhavetobeinjiected.Drugtadgetedagainstgutinfectionsaremadehighlypolarsothattheyarenotabsorbed.Ingeneral,mostorallyactivedrugshaveamolecularweightlessthan500,alogpvaluelessthen5,nomorethan5hydrogenbonddonorgroupsandnomorethen10hydrogenbondacceptorgroups.Distribution:Drugsarefirstdistributedtotheblood,thenintotissuesandorgans.Somedrugsmayfinallybedistributedintothecellsoftissuesandorgans.Distributionaroundthebloodsupply:Drugsareevenlydistributedthroughtthebloodsupplywithinoneminuteofbeingabsorbed.However,thisdoesnotmeanevendistributionaroundthebodyassomepartsofthebodyhavearicherbloodsupplythanothers.Distributiontothetissues:Drugsarerapidlydistributedtotissuesandorganssincetheycanfreelypassthroughporesincapillarywallstoreachtheaqueousfluidsurroundingthosetissuesandorgans.Distributiontocells:Drugsthatactontargetswithinthecellmustbesufficientlyhydrophobictocrossthecellmembranesintothatcell.Somepolardrugsmaybesmuggledacrossthecellmembranebycarrierproteins.Otherdistributionfactors:Theconcentrationofadruginthebloodsupplyrapidlydropsafteraministrationduetodistribution,absopttionandmacromolecularbinding.Blood-brainbarrier:Inordertoreachthebrain,adrughastopassthroughthecellmembranesofthecapillarywall,thenpassthroughfatcellswhichcoatthecapillaries.Polardrugsareunabletocrossthisbarrierunlesstheymakeuseofacarrierprotein.Drugsintendedtoactatothersitesinthebodycanbemadesufficientlypolarthattheydonotenterthebrain,thusminimizingthechancesofCNSsideeffects.Placentalbarrier:Theplacentalbarrierseparatesamother’sbloodfromthatoffetus.Drugscancrosstheplacentalbarrierintothefetusandhaveunpredictableeffectsondevelopment.Whenfetusisborn,he/shelackstheabilitytodet