貓傳染性腹膜炎的病因和診斷

./貓傳染性腹膜炎的病因及診斷PathogenesisandDiagnosisofFelineInfectiousPeritonitis〔友情提示：內(nèi)有大量病理照片,非專業(yè)人士慎入

姚海峰獸醫(yī)外科博士

近來,越來越多的貓被單純使用試紙條診斷為貓傳染性腹膜炎,致使很多貓被無端安樂死,甚至有些根本無臨床癥狀的貓被安樂死！我還聽說過一救助大戶,因為查出貓冠狀病毒陽性,一下子安樂死30多只貓的案例,聽到這些信息,除了震驚、氣憤、無奈、感嘆,還能有什么感受！前一段時間,有個女孩帶著家里的貓到醫(yī)院去體檢,體檢項目基本正常,平常能吃能喝、沒有異常任何臨床癥狀,但是在做貓冠狀病毒檢測時發(fā)現(xiàn)陽性,醫(yī)生判斷為傳染性腹膜炎,并告知她會傳給家里其他的貓。小女孩深知這個病得了基本上等于宣判死刑?；谢秀便钡膸е埢亓思?但是有家不敢進,就坐在家門口哭了一晚上。還有個例子,昨天我接診了兩個暹羅貓,也是在前幾天剛在其它醫(yī)院檢測了貓糞便中的冠狀病毒,結(jié)果陽性,同樣是告知她貓患了傳染性腹膜炎。貓主人,輾轉(zhuǎn)反側(cè)了好多天,幾乎是好幾天徹夜未眠。后來她帶貓找我檢查,我從腳趾頭查到眼底、胸腔查到腹腔、腎臟查到尾根沒有發(fā)現(xiàn)一絲蛛絲馬跡能夠與傳染性腹膜炎對上號

太多的震驚和無奈了,我一直想寫一篇關(guān)于貓傳染性腹膜炎的文章來告知大家如何正確診斷此病,以及如何科學看待此病。經(jīng)過我一周的努力,查閱近50篇文獻,總結(jié)和編輯圖片40張,總算寫完了貓傳染性腹膜炎的病因及診斷。希望能給同行以及為了此病苦苦掙扎的養(yǎng)貓主人們一點有用的信息。

總而言之,無數(shù)的學者及文獻一致認為：單獨檢測貓冠狀病毒抗原或是抗體來診斷貓傳染性腹膜炎,都是武斷的行為。

一、簡介

FIP是目前導(dǎo)致貓死亡最多的疾病之一。貓傳染性腹膜炎的英文名稱為FelineInfectiousPeritonitis,縮寫為FIP,是由由貓冠狀病毒〔FCoV引發(fā)是一種免疫介導(dǎo)性疾病。FIP的診斷和治療對于每一個獸醫(yī)來說都是一種巨大的挑戰(zhàn),原因有四個：〔1發(fā)生率高；〔2很多時候診斷困難；〔3在多貓環(huán)境下,幾乎無法阻止發(fā)生；〔4在很短時間內(nèi)幾乎是不可逆轉(zhuǎn)的出現(xiàn)死亡。在送檢到美國獸醫(yī)教學醫(yī)院的案例中每200個貓的案例,其中一個就是貓的傳染性腹膜炎。

目前針對貓傳染性腹膜炎〔FIP的診斷沒有臨床癥狀病癥學或是特異性的實驗室檢測法。存在FIP抗體并不能說明患有傳染性腹膜炎,同樣若是沒有FIP抗體,也并不能排除FIP。很多學者都認為單純的血清學檢查結(jié)果在診斷方面是受局限的。PCR檢查能夠直接檢測FCoV基因,盡管他們在檢測貓冠狀病毒感染時非常敏感,但是這個檢測結(jié)果需要與貓所表現(xiàn)的臨床癥狀相結(jié)合,并不能單純用來診斷FIP。比較權(quán)威的FIP診斷應(yīng)該由組織病理學或通過免疫熒光染色/免疫組織化學染色檢測細胞內(nèi)FCoV抗體來決定。[1]

貓冠狀病毒〔FCoV是古老的冠狀病毒家族中一員。貓冠狀病毒分為兩種類型,I型和II型,這兩種類型都可以引起貓的傳染性腹膜炎。貓冠狀病毒通過"糞便—口腔"途徑在貓之間傳播,但是并不會傳染給其他種類動物。在養(yǎng)貓集中地方,冠狀病毒特異性的抗體的陽性率可以達到90%之多,而在單個養(yǎng)貓場所也可以高達50%。但是值得注意的是,在這些病毒感染陽性者中只有約5%的最后會發(fā)生貓傳染性腹膜炎。[2][3]最初的時候,曾經(jīng)有假設(shè)貓冠狀病毒分為兩種類別：一種是腸道冠狀病毒,不會引起貓傳染性腹膜炎,另外一種則是腸道冠狀病毒的變異,可以引起貓傳染性腹膜炎。但是最近的研究表明,所有的貓冠狀病毒均可以引起貓傳染性腹膜炎,通過反轉(zhuǎn)錄PCR研究表明,之前的假設(shè)不成立,只有同一種病毒的毒力表現(xiàn)不同而已。[4]

FIP病變的精確過程不清楚,但是有以下兩個主要的假說。[5]第一個假說是：內(nèi)源性變異假說,病毒在巨噬細胞內(nèi)發(fā)生復(fù)制。[6-9]在這種情況下,貓感染沒有毒力的貓冠狀病毒,這些病毒在腸道細胞內(nèi)復(fù)制。在某些情況下,貓冠狀病毒的某些基因片段出現(xiàn)突變,形成不同的表型,使它有能力在細胞內(nèi)復(fù)制。盡管稱為內(nèi)源性理論,沒有一致的數(shù)據(jù)證明存在會出現(xiàn)一致性的變異。但是支持這個理論的依據(jù)是,即便在實驗條件下,高毒力的貓冠狀病毒能夠持續(xù)的誘發(fā)FIP。[10]第二個假說：任何的貓冠狀病毒都可以引發(fā)FIP,是否出現(xiàn)FIP與貓的免疫應(yīng)答機制決定。[9-14]兩個假說的關(guān)鍵病理核心過程都是病毒在巨噬細胞內(nèi)復(fù)制。如果早期沒有將感染具有復(fù)制能力的病毒物質(zhì)的巨噬細胞清除掉,身體將出現(xiàn)致命的III型變態(tài)反應(yīng),這就出現(xiàn)了傳染性腹膜炎。

受感染的貓將出現(xiàn)癥狀主要由〔1目標器官的肉芽腫性病變,包括中樞神經(jīng)、眼睛以及實質(zhì)器官,這些器官發(fā)生病變的幾率較低一些,通常需要特殊手段才能夠診斷清楚?！?血管炎導(dǎo)致體腔內(nèi)積液,如腹水、胸腔積液、心包積液、陰囊積液等。腸道結(jié)節(jié)型則比較少見,年輕貓腹瀉和嘔吐通常與腸道肉芽腫性病變有關(guān)。[15]另外有些不常見的癥狀也有報道,如皮膚脆弱綜合征,其它皮膚損傷包括結(jié)節(jié)性皮膚病變、丘癥樣皮膚損傷、足部皮炎等。[17,18]有一只貓表現(xiàn)陰莖異常勃起,這個陰莖的免疫組化檢測貓冠狀病毒抗體陽性。二、癥狀Ⅰ.一般癥狀

A．癥狀可能突然出現(xiàn),也可能在數(shù)周內(nèi)緩慢出現(xiàn)。

B．早期癥狀無特異性,比如厭食,體重減輕,精神差和脫水。

C．39.5-40.6℃〔103.1-105.1℉燒,為抗生素耐受性和忽高忽低的發(fā)燒。D.

可能會有黃疸E.

貧血

F.

腹圍大,觸診有波動感G.

瞳孔大小不一Ⅱ.滲出性

A．可能出現(xiàn)發(fā)燒。

B．腹腔積液——有典型的腹水

C．胸腔積液,出現(xiàn)呼吸急促或呼吸困難,心音弱,和/或黏膜蒼白。D.

心包積液

,同樣表現(xiàn)為呼吸困難。E.

可能出現(xiàn)黃疸F.可能出現(xiàn)虹膜變色——主要由虹膜炎導(dǎo)致Ⅲ.非滲出性

A．癥狀不明顯。

B．常見持續(xù)發(fā)燒和體重減輕。

C．癥狀反應(yīng)出被影響的器官。

1．最常受影響的是腹腔器官〔腎臟,淋巴結(jié),腹膜和大網(wǎng)膜,肝臟。

2．神經(jīng)癥狀——取決于被感染的部位。

3．視覺的損傷包括膿性顆粒性葡萄膜炎,眼前房淤血,視網(wǎng)膜出血,周圍血管炎,或脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎。

D.可能出現(xiàn)黃疸E.觸診腹部有疼痛感F.個別案例可以發(fā)現(xiàn)腸系膜淋巴結(jié)腫大。三、診斷

由于FIP不僅常見并且是致死性的,目前還沒有有效的長期治療的方案,一個可信的并且快速診斷方案至關(guān)重要。然而,臨床上精確診斷FIP是非常具有挑戰(zhàn)性的。在沒有滲出性病變的案例中,而又不能使用非侵襲性的診斷方法診斷FIP尤為困難。當有積液存在時,首先需要檢測積液,進行排查,這種方法要比檢測血液的指標更具有參考性。在沒有滲出性案例中,很多情況都需要了解,包括病史、貓的來源、臨床癥狀、實驗室數(shù)據(jù)改變、抗體滴度都應(yīng)該考慮在內(nèi),根據(jù)這些信息來決定是否需要做侵入性的進一步確診。FIP診斷流程主要包括：1.常規(guī)檢查〔TPR三大指標——體溫、心率、呼吸,腹部觸診、胸部叩診2.血液學檢查〔包括血常規(guī)、生化全項檢查3.眼科檢查〔包括眼前房、視網(wǎng)膜檢查4.影像學檢查〔胸腹X線片,腹部及胸部B超檢查5.積液檢測：胸腔液、腹腔液檢查及腦脊液檢測〔細胞學檢查、蛋白含量測定、細胞總數(shù)測定、李凡他試驗6.測量抗體滴度7.Rt-PCR檢測8.免疫復(fù)合體檢測9.開腹探查及尸體剖檢——最終方法。10.巨噬細胞內(nèi)免疫熒光染色〔包括熒光染色及免疫組化檢測依據(jù)以上流程及參考資料我繪制了一張傳染性腹膜炎診斷流程圖,供大家參考。圖0.貓傳染性炎標準化診斷流程〔一、血液學和血液生化指標評估

通?；加蠪IP的案例血液學指標通常不正常,但是其指標變化不具有病理性改變。白細胞可能升高或是降低。通常出現(xiàn)淋巴細胞減少癥,主要由于病毒感染巨噬細胞后釋放腫瘤壞死因子-α〔TNFα,使其濃度增高,導(dǎo)致未受感染的T淋巴細胞凋亡所致。[20]但是淋巴細胞減少合并白細胞減少在貓受驚嚇時經(jīng)?？梢砸姷?在另外一些貓的嚴重疾病中也可以見到類似血象,因此以上的血象并不能說明就是感染FIP后所致。輕度至中度的再生障礙性貧血也是貓患有FIP時常見的臨床指征,但這也是非特征性的實驗室數(shù)據(jù)異常,因為在貓的其他很多慢性疾病中都會有類似現(xiàn)象。

最常見的血液學指標異常是總蛋白濃度升高,主要是因為球蛋白濃度增高,特別是γ球蛋白。[21,22]在一份研究中表明,患有滲出性病變的貓中50%的案例有高蛋白血癥,沒有滲出性病變的案例中70%的貓患有高蛋白血癥。[23]實驗室誘發(fā)病例研究發(fā)現(xiàn),在早期感染時,只有α2球蛋白出現(xiàn)升高,而γ球蛋白和抗體滴度升高只有在出現(xiàn)臨床癥狀前才出現(xiàn)。[24,25]從γ球蛋白典型的高水平和抗體滴度升高可以得出結(jié)論高γ球蛋白血癥是特異性的抗貓冠狀病毒免疫反應(yīng)引起的?？贵w滴度和高γ球蛋白血癥顯示了線性關(guān)系,但是在γ球蛋白數(shù)值一定條件下,抗貓冠狀病毒滴度變化比較大,這些暗示了另外的自身免疫反應(yīng)在FIP致病機理中起了很大的作用。另外B細胞受刺激后同樣可以產(chǎn)生部分γ球蛋白,這些結(jié)果都使得γ球蛋白增高。至此,患有FIP的貓總蛋白濃度可以達到非常高,高達120g/L,甚至更高。白蛋白與球蛋白比值比血清總白蛋白濃度或是γ球蛋白濃度具有更高診斷價值,可以讓我們把FIP與其它類似疾病相鑒別診斷,因為血清白蛋白下降可能導(dǎo)致生成不足合并肝臟衰竭或蛋白流失。[27,28]患FIP貓的蛋白丟失主要是由于免疫復(fù)合物沉積到腎臟引起；當腸道有肉芽腫性病變時,蛋白也可以從腸道丟失；當有血管炎時,蛋白也可以通過滲出體液流失。[28]白蛋白與球蛋白比值小于0.8。

血清蛋白電泳液常用來診斷懷疑FIP的案例。主要用來分區(qū)是單克隆或是多克隆的γ高球蛋白血癥是由FIP還是由腫瘤引起的。但是貓患有FIP時,這兩種球蛋白都存在,在腫瘤案例中也是相同情況。因此電泳檢測的價值就受到限制。

其它實驗室指標包括肝臟酶、膽紅素、BUN、CRE也常見到升高,這些數(shù)值的變化,主要取決于器官受損害的程度。高膽紅素血癥和黃疸比較常見,通常反應(yīng)肝臟壞死。有時FIP病例膽紅素升高沒有任何溶血、肝臟疾病或是膽管疾病的證據(jù)。這種異常的指標通常只有在被血癥的動物可以見到；膽紅素轉(zhuǎn)移和分泌進入膽管系統(tǒng)受到限制,造成這種情況的可能原因是高水平的TNFα抑制穿膜作用。因此,如果出現(xiàn)高膽紅素,同時沒有溶血和肝臟指標變化,FIP的嫌疑將增大。[28]

最近研究集中在急性期反應(yīng)指標包括α1-acid-glyco-protein<AGP>,當貓患有FIP時,這種血清急性期蛋白會增高。AGP升高〔>3mg/ml時可以為FIP的診斷加分,但是這個蛋白在其它炎性疾病時同樣會升高,因此其不具有特征性診斷意義。圖1.典型貓傳染性腹膜炎生化及血常規(guī)指標從此化驗單中,可以看到貧血、總蛋白Tp升高、球蛋白glob增高,白球比值=27/63<0.8,至少有四項與傳染性腹膜炎符合。圖2.典型貓傳染性腹膜炎生化及血常規(guī)指標,與圖1中的為同一案例。隨著病情發(fā)展,膽紅素Tbil增高,球蛋白增高、總蛋白增高、白球比仍然<0.8;并且合并酸堿平衡和離子平衡嚴重失調(diào)?！捕?、眼科檢查眼部病變典型案例圖3.患傳染性腹膜炎的貓,瞳孔大小不一,同時合并有神經(jīng)癥狀,主要由中樞神經(jīng)肉芽腫性病變導(dǎo)致圖4.患傳染性腹膜炎的暹羅貓,右側(cè)虹膜變色、眼前房混濁；同時伴有神經(jīng)癥狀。圖5.患有傳染性腹膜炎的幼年貓,雙側(cè)瞳孔變形,眼前房混濁并有滲出物,虹膜血管增生。圖6.患傳染性腹膜炎的貓,眼部特寫,見虹膜變色、前房沉積物。圖7.患傳染性腹膜炎的貓,眼部特寫,虹膜血管增生、前房沉積物。圖8.患傳染性腹膜炎的貓,眼部特寫,前房混濁、纖維素性團塊沉積于前房。圖9.患傳染性腹膜炎的貓,視網(wǎng)膜照片,見視網(wǎng)膜血管擴張、整個視網(wǎng)膜水腫,多處視網(wǎng)膜內(nèi)滲出。圖10.患傳染性腹膜炎的貓,視網(wǎng)膜照片,視網(wǎng)膜血管擴張、視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜內(nèi)白色滲出物?！踩⒂跋駥W檢查

影像學檢查根據(jù)臨床需求檢查項目包括：胸腹部X線片,腹部B超檢查、胸部B超檢查機心臟超聲檢查。以便區(qū)分腹水、胸水、心包積液等等。并可在B超引導(dǎo)下作穿刺,以便為進一步診斷提供依據(jù)。圖11患有腹水的貓腹部X線片圖12患貓傳染性腹膜炎,有腹水,腹部B超,腎周可見到腹腔積液圖13患貓傳染性腹膜炎的貓,有腹水,腹部B超,可見到腹腔積液圖14患貓傳染性腹膜炎的貓,腹部觸診腸系膜淋巴結(jié)腫大,B超診斷中見到腫塊影像。圖15患貓傳染性腹膜炎的貓,腹部觸診單側(cè)腎腫大、疼痛,B超診斷中見到腎皮質(zhì)與腎被膜之間壞死,并有少量積液。圖16患貓傳染性腹膜炎的貓,與圖15為同一案例,剖檢時見到腎臟表面肉芽腫性病變。圖17患貓傳染性腹膜炎的貓,與圖16,15為同一案例,剖檢時見到腎臟表面肉芽腫性病變。圖18患貓傳染性腹膜炎的貓,呼吸窘迫。X線片側(cè)位示胸腔積液。圖19患貓傳染性腹膜炎的貓,與圖18為同一案例。X線片正位示胸腔積液。圖20患貓傳染性腹膜炎的貓,呼吸窘迫,X線片側(cè)位示心包積液。圖21患貓傳染性腹膜炎的貓,呼吸窘迫,與圖20為同一案例,胸部心臟超聲檢查示心包積液?！菜摹⒎e液檢查

所有患有積液的貓中,FIP約占到一半。[34]積液的表現(xiàn)形式有：胸腔積液、腹腔積液、胸腹腔同時積液、心包積液等等。很多人將腹腔內(nèi)抽出黃色、發(fā)粘的液體稱為"典型傳染性腹膜炎",但是僅僅檢查到這些液體,而沒有其它檢查或是癥狀來佐證,則不能夠做出診斷。有時患有FIP的貓其積液可能與常見的表現(xiàn)不同,如報道抽出純?nèi)槊有匾后w,后經(jīng)診斷確診為FIP。[35]

通常情況下,液體內(nèi)的蛋白含量很高<>3.5mg/dl>,一般都為滲出型,而細胞含量較低〔<5000有核細胞/ml。

要區(qū)分貓滲出性還是漏出性液體,可以使用李凡他試驗。在一篇關(guān)于貓積液性疾病的研究報告中指出李凡他試驗的陽性預(yù)測性為86%,陰性預(yù)測性為96%,而這些積液性案例的FIP患病率為51%。[28]在貓患有細菌性腹膜炎、淋巴肉瘤時李凡他試驗結(jié)果會呈陽性,但是這些情況很容易通過其他檢查項目以及細胞學檢查或是細菌培養(yǎng)等方式進行鑒別診斷。

因FIP導(dǎo)致的貓神經(jīng)性損傷,分析腦脊液可以看到蛋白含量增高〔50-350mg/dl,正常值不超過25mg/dl腦脊液細胞增多〔100-10000有核細胞/ml主要包括中性粒細胞、淋巴細胞核和巨噬細胞。[36-38]但是這個指標并非是特異性的,很多貓患有FIP并表現(xiàn)神經(jīng)癥狀時,腦脊液檢查結(jié)果正常。圖22.從患有貓傳染性腹膜炎的胸腔內(nèi)抽出的液體,"典型"黃綠色,粘性很高。圖23.從患有貓傳染性腹膜炎的胸腔內(nèi)抽出的液體,離心后染片鏡檢。典型的細胞形態(tài)：可見到大量的中性粒細胞核和巨噬細胞。圖24.腹腔液激光五分類檢查,見到大量的有核細胞,以及白細胞總數(shù)較高。圖25.患傳染性腹膜炎的貓,腹腔液或是胸腔液李凡他試驗陽性〔五、測量抗體

血清抗體滴度檢測是用途比較廣泛的方法。但是非常高比例貓冠狀病毒〔FCoV陽性的貓,絕大部分是不會發(fā)展為傳染性腹膜炎〔FIP的。臨床上沒有針對FIP抗體的檢測,所有的抗體檢測均是針對貓冠狀病毒的。這項檢測項目實際應(yīng)用中看來是沒有診斷價值的,根據(jù)這個結(jié)果來判斷貓是否患有FIP是明顯錯誤的方案。有文章報道因為檢測FCov抗體,錯誤引導(dǎo)大家認為是患有FIP而導(dǎo)致死亡的貓比貓本身患FIP死亡的案例要高很多。[39]同時抗體滴度檢測同樣存在不穩(wěn)定性,有文章報道,同一個貓的血清分成五份,分別送到美國的五個不同實驗室,居然給出來5個不同的結(jié)果。[40]

需要值得注意的是冠狀病毒抗體陽性并不能表示患有FIP,同樣未檢測到冠狀病毒抗體也不能排除FIP。低或是中度的抗體滴度沒有診斷價值。[28]

積液或是腦脊液的抗體滴度檢測,對于FIP診斷同樣意義不大。[43-46]〔六、RT-PCR檢測

使用反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)檢測血液中的貓冠狀病毒的頻率呈上升趨勢,但是還沒有一種PCR技術(shù)可以準確診斷貓傳染性腹膜炎〔FIP?！财?、免疫復(fù)合物檢測

FIP是免疫介導(dǎo)性疾病,抗原抗體復(fù)合物在病理過程中起到了重要的作用,有人建議在血清或是積液中檢測這種復(fù)合物?？乖贵w復(fù)合物的檢測可以使用酶聯(lián)免疫檢測試驗〔ELISA,但是這種手段同樣受到限制,一篇大量FIP和對照組案例的研究報告顯示器陽性預(yù)測值不高,只有67%左右。[28]〔八開腹探查及尸體剖檢

對于難診斷性的貓傳染性腹膜炎案例,開腹探查是最有效的診斷途徑?？梢詸z查到腹腔內(nèi)臟器的病變,如腹膜、腸系膜、肝臟、腎臟、脾臟、腸系膜淋巴結(jié)、腸道表面漿膜層等部位病變。另外可以切取部分病變組織送檢,做組織熒光染色和免疫組化進一步診斷。圖26.患干性貓傳染性腹膜炎案例,剖檢,見到腹腔及胸腔內(nèi)大量纖維素性滲出,以及腹腔內(nèi)臟器表面纖維素性滲出和肝臟表面肉芽腫性壞死。圖27.患干性貓傳染性腹膜炎案例,患有神經(jīng)癥狀,剖檢見到腦部肉芽腫性病變。圖28.患濕性貓傳染性腹膜炎案例,黃疸；轉(zhuǎn)診過來時,主人認為是脂肪肝。經(jīng)診斷發(fā)現(xiàn)為傳染性腹膜炎,開腹探查見到大量粘稠腹水、脂肪肝病變及網(wǎng)膜大量纖維素性滲出。圖29.患干性貓傳染性腹膜炎案例,開腹探查見整個腸道表面大量纖維素性滲出。圖30.患干性貓傳染性腹膜炎案例,開腹探查見整個腸道表面大量纖維素性滲出以及腸系膜淋巴結(jié)腫大。圖31.患干性貓傳染性腹膜炎案例,開腹探查見腎臟表面肉芽腫性病變。圖32患貓傳染性腹膜炎,腹腔內(nèi)大量凝凍樣腹水圖33患貓傳染性腹膜炎,腸道表面