GMP（修訂）-總則 附則 質(zhì)量管理

GMP〔2021年修訂〕法思銳楊敏2021年5月聯(lián)系方式：郵件：1培訓(xùn)內(nèi)容和目的內(nèi)容第一章總那么第十四章附那么第二章質(zhì)量管理培訓(xùn)根本理解法規(guī)的要求了解質(zhì)量體系要求和范圍了解質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的根本流程、方法2什么是GMP？3藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的簡稱。是在生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、標(biāo)準(zhǔn)化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。3GMP〔2021〕GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〔2021年修訂〕十四章、三百一十三條<約三萬一千七百字>2021年3月1日施行附錄附錄1無菌藥品附錄2原料藥附錄3生物制品附錄4血液制品附錄5中藥制劑其他。。。4GMP〔2021〕實(shí)施方法新、改、擴(kuò)：2021年3月1日起實(shí)施現(xiàn)企業(yè)車間：無菌藥品：2021年12月31日前到達(dá)血液制品、疫苗、注射劑等；其他類別：2021年12月31日前到達(dá)質(zhì)量體系和相關(guān)工作：2021年12月31日前完成現(xiàn)車間過渡期政策：原證書延期至期限企業(yè)自查——省局監(jiān)督檢查——國家局公示5GMP〔2021〕認(rèn)證方法國家局檢查認(rèn)證：注射劑、放射性藥品、生物制品等。省局檢查認(rèn)證：本轄區(qū)內(nèi)除上述以外其他藥品國家局委托開展的結(jié)果判定缺陷按風(fēng)險(xiǎn)分類：嚴(yán)重缺陷、主要缺陷、一般缺陷判定“符合〞：只有一般缺陷、或主要缺陷和所有一般缺陷能夠采取必要措施整改的。〔無嚴(yán)重缺陷、無多個(gè)主要缺陷〕判定〞不符合〞：有嚴(yán)重缺陷或多項(xiàng)主要缺陷，說明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情況或方案不能證明企業(yè)能夠采取必要的措施進(jìn)行改正的。GMP證書：效期5年，每2年跟蹤檢查認(rèn)證檢查員：兼職或?qū)Ｂ殻赣每己酥?7新版GMP的“舊〞GMP的控制目標(biāo)未變GMP的控制范圍未變GMP控制的原理未變8新版GMP的“新〞GMP的實(shí)施方法的更新GMP的實(shí)施要求的更新GMP的控制結(jié)果的更新質(zhì)量體系的建立風(fēng)險(xiǎn)管理方法的應(yīng)用9新版GMP的主要特點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性和流程性強(qiáng)調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的根本要求強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的根底驗(yàn)證要求貫穿各個(gè)章節(jié)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)控制是各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)各章節(jié)的原那么制定1010GMP的核心控制內(nèi)容〔1〕生產(chǎn)工藝的實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)工藝、工藝驗(yàn)證、批生產(chǎn)記錄與生產(chǎn)過程控制生產(chǎn)管理的實(shí)現(xiàn)內(nèi)部供給鏈的建立與運(yùn)行公用系統(tǒng)的可靠運(yùn)行設(shè)備穩(wěn)定、可靠的運(yùn)行有序的生產(chǎn)方案體系系統(tǒng)的工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移管理11GMP的核心控制內(nèi)容〔2〕污染與交叉污染的控制設(shè)備清洗、存放與使用的方法清潔程序的驗(yàn)證質(zhì)量控制結(jié)果的一致性和重現(xiàn)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與方法學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室控制持續(xù)管理的質(zhì)量保證機(jī)制的建立與有效運(yùn)行全員參與的GMP工作氣氛建立有效的員工質(zhì)量教育體系的建立生產(chǎn)運(yùn)作系統(tǒng)的績效測量與控制質(zhì)量保證參與的質(zhì)量體系運(yùn)作模式12新版GMP實(shí)施的瓶頸GMP實(shí)施的理念的更新GMP與藥品生產(chǎn)管理的結(jié)合GMP的系統(tǒng)工程的實(shí)施專業(yè)人員的匱乏知識(shí)結(jié)構(gòu)不合理相關(guān)技術(shù)專業(yè)人員數(shù)量與質(zhì)量缺乏，如工程維修、微生物實(shí)驗(yàn)等質(zhì)量管理的思路、手段的誤區(qū)質(zhì)量監(jiān)督＝質(zhì)量管理？質(zhì)量管理＝GMP？13新版GMP實(shí)施的現(xiàn)狀無視技術(shù)根底建設(shè)，重視文件版本更新；無視GMP條款本身的內(nèi)涵的理解和認(rèn)識(shí)，重視條款的文字理解；無視藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的完善與提升，重視條款符合性要求；無視GMP實(shí)現(xiàn)的最終控制目標(biāo)，重視條款形式化的符合。穿新鞋走老路！14系統(tǒng)現(xiàn)狀對策設(shè)施工藝布局輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺陷潔凈等級改造與擴(kuò)建的決策概念設(shè)計(jì)提前決策設(shè)備缺乏SIP和CIP裝置密閉性設(shè)計(jì)設(shè)備可靠性驗(yàn)證的深度不夠計(jì)量管理技術(shù)缺乏工藝與物流搬運(yùn)的分析URS的編制驗(yàn)證的組織（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人員風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和手段缺乏系統(tǒng)意識(shí)缺乏技術(shù)專業(yè)人員缺乏培訓(xùn)參觀15企業(yè)現(xiàn)狀和對策15系統(tǒng)現(xiàn)狀對策清潔技術(shù)清潔技術(shù)沒有設(shè)計(jì)手段和方法沒有驗(yàn)證SOP的不嚴(yán)謹(jǐn)性QbD的引入設(shè)備選型廠房設(shè)計(jì)的輔助區(qū)域的設(shè)計(jì)適宜的清潔劑和、消毒劑、殺孢子劑的使用工藝和生產(chǎn)缺乏工藝分析和學(xué)習(xí)沒有工藝轉(zhuǎn)移控制PBR與工藝驗(yàn)證的不同步，并缺乏深度工藝參數(shù)的控制與追隨工藝的分析與理解關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定工藝驗(yàn)證策略修訂設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制BPR修訂16企業(yè)現(xiàn)狀和對策16系統(tǒng)現(xiàn)狀對策質(zhì)量保證系統(tǒng)QA定位不清楚沒有建立系統(tǒng)的QA工作流程（變更控制、偏差處理）質(zhì)量信息系統(tǒng)（KPI系統(tǒng)、系統(tǒng)回顧）CAPA機(jī)制沒有建立關(guān)鍵流程的建立QA人員的補(bǔ)充與培訓(xùn)質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫的建立實(shí)驗(yàn)室控制取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不夠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗(yàn)證沒有有效實(shí)施OOS沒有有效實(shí)施穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)管理有效性不夠?qū)嶒?yàn)室控制的關(guān)鍵流程建立取樣管理質(zhì)量文件管理方法學(xué)驗(yàn)證OOS管理17企業(yè)現(xiàn)狀和對策17企業(yè)現(xiàn)狀和對策建立和維持一個(gè)與動(dòng)態(tài)GMP相符的質(zhì)量體系將質(zhì)量體系和風(fēng)險(xiǎn)管理方法融入到現(xiàn)有管理中鼓勵(lì)采用各種現(xiàn)代創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)和管理方法基于對象的管理體系對象/體系要素/要點(diǎn)基于風(fēng)險(xiǎn)的控制方式識(shí)別、評估控制措施有效性的實(shí)現(xiàn)與保障如：清單、系統(tǒng)圖、狀態(tài)、復(fù)核等1819GMP2021——總那么、附那么20第一章總那么第十四章主要內(nèi)容立法目的依據(jù)建立質(zhì)量體系GMP管理目標(biāo)老實(shí)守信原那么主要內(nèi)容根本要求+附錄經(jīng)驗(yàn)證的替代方法，鼓勵(lì)創(chuàng)新術(shù)語21第一章總那么第一條為標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)?中華人民共和國藥品管理法?、?中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例?，制定本標(biāo)準(zhǔn)。立法目的：標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理立法依據(jù)：藥品法+實(shí)施條例具法律意義！22第一章總那么第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有方案的全部活動(dòng)。質(zhì)量管理體系——制藥質(zhì)量體系Q10產(chǎn)品生命周期——藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品生產(chǎn)、產(chǎn)品終止。Q&D，質(zhì)量籌劃〔方針、目標(biāo)和方案〕23質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系QMS在質(zhì)量方面指導(dǎo)和控制制藥企業(yè)的管理體系質(zhì)量管理確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并在質(zhì)量體系中通過諸如質(zhì)量籌劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)，使其實(shí)施的全部管理職能的所有活動(dòng)。24質(zhì)量管理的相關(guān)活動(dòng)制定質(zhì)量方針和目標(biāo)質(zhì)量籌劃質(zhì)量控制質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)量保證質(zhì)量管理〔QM〕通過質(zhì)量管理體系〔QMS〕來進(jìn)行。構(gòu)成質(zhì)量管理體系的質(zhì)量活動(dòng)25藥品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)產(chǎn)品終止產(chǎn)品生命周期ICHQ10藥用物質(zhì)開發(fā)新賦形劑開發(fā)配方開發(fā)〔包括容器/密閉系統(tǒng)〕給藥系統(tǒng)開發(fā)生產(chǎn)工藝和放大分析方法開發(fā)新產(chǎn)品從開發(fā)轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)市售產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測地點(diǎn)內(nèi)部或之間的轉(zhuǎn)移原料獲得廠房，公共設(shè)施和設(shè)備的準(zhǔn)備制造〔包括包裝和貼簽〕質(zhì)量控制和保證放行儲(chǔ)存發(fā)放問卷保存留樣產(chǎn)品持續(xù)性評估和報(bào)告26第一章總那么第三條本標(biāo)準(zhǔn)作為質(zhì)量管理體系的一局部，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的根本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、過失等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。與質(zhì)量體系的關(guān)系適用范圍管理目標(biāo)27GMP的管理目標(biāo)GMP目標(biāo)最大限度降低風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)過程中〔其他過程GXP〕四防：預(yù)防污染、交叉污染、混淆、過失確保藥品生產(chǎn)持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出藥品符合預(yù)訂用途藥品符合注冊要求28第一章總那么第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本標(biāo)準(zhǔn)，堅(jiān)持老實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。原那么性質(zhì)問題!OR執(zhí)行程度的差異!老實(shí)守信，任何虛假、欺騙行為=對GMP的嚴(yán)重背離=嚴(yán)重缺陷=不符合GMP=不通過強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)實(shí)施的系統(tǒng)真實(shí)性、適宜性、有效性和持續(xù)改進(jìn)。規(guī)定與執(zhí)行相符、問題暴露與解決，非遮蓋！文件如何編寫取決于實(shí)際準(zhǔn)備如何做！2930第十四章附那么第三百一十條本標(biāo)準(zhǔn)為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的根本要求。對無菌藥品、生物制品、血液制品等藥品或生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的特殊要求，由國家食品藥品監(jiān)督管理局以附錄方式另行制定。根本要求+附錄形式藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理31第十四章附那么第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求。鼓勵(lì)創(chuàng)新經(jīng)驗(yàn)證的替代方法注意：不以檢驗(yàn)合格為理由——否認(rèn)過程潛在有風(fēng)險(xiǎn)不以驗(yàn)證合格為理由——為不合理行為找理由32第十四章附那么第三百一十二條本標(biāo)準(zhǔn)以下術(shù)語〔按漢語拼音排序〕的含義是：見下頁：術(shù)語第三百一十三條本標(biāo)準(zhǔn)自2021年3月1日起施行。按照?中華人民共和國藥品管理法?第九條規(guī)定，具體實(shí)施方法和實(shí)施步驟由國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定。3334術(shù)語〔五〕產(chǎn)品生命周期

產(chǎn)品從最初的研發(fā)、上市直至退市的所有階段?！踩弧称髽I(yè)

在本標(biāo)準(zhǔn)中如無特別說明，企業(yè)特指藥品生產(chǎn)企業(yè)。〔十五〕高層管理人員

在企業(yè)內(nèi)部最高層指揮和控制企業(yè)、具有調(diào)動(dòng)資源的權(quán)力和職責(zé)的人員。〔十七〕供給商

指物料、設(shè)備、儀器、試劑、效勞等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等。35術(shù)語〔三十五〕物料

指原料、輔料和包裝材料等。

例如：化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料?！菜氖吃o料

除包裝材料之外，藥品生產(chǎn)中使用的任何物料?！捕嘲b材料

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發(fā)運(yùn)用的外包裝材料?！踩拧秤∷b材料

指具有特定式樣和印刷內(nèi)容的包裝材料，如印字鋁箔、標(biāo)簽、說明書、紙盒等。36術(shù)語〔四〕產(chǎn)品

包括藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品?！菜氖弧持虚g產(chǎn)品

指完成局部加工步驟的產(chǎn)品，尚需進(jìn)一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品?！舶恕炒b產(chǎn)品

尚未進(jìn)行包裝但已完成所有其他加工工序的產(chǎn)品?！擦吵善?/p>

已完成所有生產(chǎn)操作步驟和最終包裝的產(chǎn)品。37術(shù)語〔九〕待驗(yàn)

指原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分，在允許用于投料生產(chǎn)或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態(tài)。

〔十四〕放行

對一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，作出批準(zhǔn)使用或投放市場或其他決定的操作。〔十一〕復(fù)驗(yàn)期

原輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后，為確保其仍適用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗(yàn)的日期。38術(shù)語〔十〕發(fā)放

指生產(chǎn)過程中物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、文件、生產(chǎn)用模具等在企業(yè)內(nèi)部流轉(zhuǎn)的一系列操作?！彩嘲l(fā)運(yùn)

指企業(yè)將產(chǎn)品發(fā)送到經(jīng)銷商或用戶的一系列操作，包括配貨、運(yùn)輸?shù)?。〔三十三〕退?/p>

將藥品退還給企業(yè)的活動(dòng)。39術(shù)語〔十三〕返工

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一局部或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！财摺持匦录庸?/p>

將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一局部或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

〔十八〕回收

在某一特定的生產(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一局部或全部，參加到另一批次中的操作。40術(shù)語〔三十七〕污染

在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。

〔二十〕交叉污染

不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。41術(shù)語〔一〕包裝

待包裝產(chǎn)品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等。但無菌生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品的無菌灌裝，以及最終滅菌產(chǎn)品的灌裝等不視為包裝?！捕畴A段性生產(chǎn)方式

指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式?！菜氖持虚g控制

也稱過程控制，指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控，以便在必要時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)而做的各項(xiàng)檢查?？蓪Νh(huán)境或設(shè)備控制視作中間控制的一局部?！踩澄锪掀胶?/p>

產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。42術(shù)語〔二十七〕批

經(jīng)一個(gè)或假設(shè)干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成假設(shè)干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性確實(shí)定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝〔封〕前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批?！捕恕撑?hào)

用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和〔或〕字母的組合。

〔二十九〕批記錄

用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。43術(shù)語〔三十四〕文件

本標(biāo)準(zhǔn)所指的文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告等?！彩彻に囈?guī)程

為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明〔包括中間控制〕、本卷須知等內(nèi)容。

〔三〕操作規(guī)程

經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文件，也稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

〔十九〕計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

用于報(bào)告或自動(dòng)控制的集成系統(tǒng)，包括數(shù)據(jù)輸入、電子處理和信息輸出。44術(shù)語〔三十八〕驗(yàn)證

證明任何操作規(guī)程〔或方法〕、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠到達(dá)預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)?！踩炒_認(rèn)

證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可到達(dá)預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)?！捕弧承?zhǔn)

在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值〔尤指稱量〕或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動(dòng)。45術(shù)語〔二十四〕警戒限度

系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未到達(dá)糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

〔二十五〕糾偏限度

系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

〔二十六〕檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)

檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。46術(shù)語〔二十三〕潔凈區(qū)

需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進(jìn)行控制的房間〔區(qū)域〕，其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留?！踩硽怄i間

設(shè)置于兩個(gè)或數(shù)個(gè)房間之間〔如不同潔凈度級別的房間之間〕的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設(shè)置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時(shí)，對氣流進(jìn)行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。4748第二章質(zhì)量管理主要內(nèi)容質(zhì)量管理體系方針、目標(biāo)、職責(zé)資源管理質(zhì)量手冊質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理49第一節(jié)原那么第五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊的有關(guān)平安、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運(yùn)的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。第六條企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供給商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。建立質(zhì)量管理體系，質(zhì)量手冊對體系的描述質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)質(zhì)量籌劃、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制50質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系QMS在質(zhì)量方面指導(dǎo)和控制制藥企業(yè)的管理體系質(zhì)量管理確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并在質(zhì)量體系中通過諸如質(zhì)量籌劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)，使其實(shí)施的全部管理職能的所有活動(dòng)。51質(zhì)量管理的相關(guān)活動(dòng)制定質(zhì)量方針和目標(biāo)質(zhì)量籌劃質(zhì)量控制質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)量保證質(zhì)量管理〔QM〕通過質(zhì)量管理體系〔QMS〕來進(jìn)行。構(gòu)成質(zhì)量管理體系的質(zhì)量活動(dòng)52質(zhì)量體系——過程方法模式53質(zhì)量體系指南-總那么管理者應(yīng)建立和維持質(zhì)量體系與動(dòng)態(tài)GMP相符的將質(zhì)量體系和風(fēng)險(xiǎn)管理方法融入到現(xiàn)有管理中鼓勵(lì)創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)和管理方法質(zhì)量體系應(yīng)表達(dá)和作用于產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段如藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品生產(chǎn)、產(chǎn)品終止以獲得產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)、控制狀態(tài)的建立和實(shí)現(xiàn)有助于創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)并加強(qiáng)了藥物研發(fā)和生產(chǎn)活動(dòng)間的聯(lián)系。建立和實(shí)施知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的決定提供基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有助于改進(jìn)領(lǐng)域確實(shí)定和優(yōu)先排序。54質(zhì)量體系指南-總那么高級管理人員：在企業(yè)內(nèi)部最高層指揮和控制企業(yè)、具有調(diào)動(dòng)資源的權(quán)力和職責(zé)的人員應(yīng)致力質(zhì)量體系的建立和維護(hù)根據(jù)公司活動(dòng)的規(guī)模和復(fù)雜性設(shè)計(jì)或改進(jìn)適合企業(yè)的質(zhì)量體系結(jié)構(gòu)提供實(shí)現(xiàn)質(zhì)量體系成功運(yùn)行所需要的領(lǐng)導(dǎo)制定質(zhì)量政策、目標(biāo)和方案并傳達(dá)給各層員工定期審查以確保體系的持續(xù)適宜性、充分性和有效性。應(yīng)確定關(guān)鍵性能指標(biāo)，并用其監(jiān)控體系內(nèi)程序的有效性。55管理責(zé)任——提供領(lǐng)導(dǎo)最高管理者：對質(zhì)量體系運(yùn)行負(fù)最終責(zé)任，這些責(zé)任和權(quán)力應(yīng)在整個(gè)公司內(nèi)確定，溝通和執(zhí)行。各級管理者：積極參與質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)、執(zhí)行和監(jiān)控，包括體系審查；提倡并支持對質(zhì)量體系進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。提供必要的資源。給予支持質(zhì)量體系以強(qiáng)力可見的支持，并確保其在整個(gè)企業(yè)內(nèi)的有效執(zhí)行。建立并實(shí)施適宜的溝通流程，確保企業(yè)內(nèi)所有層次間的適宜信息流，確保產(chǎn)品質(zhì)量問題和質(zhì)量體系問題能被及時(shí)地上報(bào)至適宜的管理層。確定和溝通個(gè)人與集體作用，所有質(zhì)量體系相關(guān)組織單位的職責(zé)和權(quán)利，并確保之間的相互作用得到了確立和理解。進(jìn)行流程性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理及質(zhì)量體系的管理回憶。56管理責(zé)任——組織機(jī)構(gòu)管理層：應(yīng)負(fù)責(zé)確定公司組織機(jī)構(gòu)并確保所分配的職權(quán)和職責(zé)能夠支持持續(xù)生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品所需的活動(dòng)。高級管理人員應(yīng)負(fù)責(zé)將公司組織機(jī)構(gòu)形成文件。各級管理人員：應(yīng)負(fù)責(zé)向員工傳達(dá)其在體系中的角色、職責(zé)和職權(quán)，說明各種相互關(guān)系和影響，并確保員工理解。賦予權(quán)利：企業(yè)應(yīng)賦予質(zhì)量體系的指定管理人員發(fā)現(xiàn)問題、執(zhí)行解決方案的權(quán)利。管理者代表：通常情況下，質(zhì)量體系應(yīng)由一位高級管理人員負(fù)責(zé)管理，以確保企業(yè)能夠迅速得到有關(guān)質(zhì)量問題的反響。57管理責(zé)任—建立體系文件建立符合要求的質(zhì)量體系確保在藥品平安、特性、濃度和純度方面與GMP相符高級管理人員：應(yīng)確保所設(shè)計(jì)和執(zhí)行的質(zhì)量體系結(jié)構(gòu)清晰明確，并有助于對各種問題的系統(tǒng)評估，形成體系文件。包括：識(shí)別質(zhì)量體系所需的過程及其在企業(yè)中的應(yīng)用；確定這些過程的順序和相互作用；確保這些過程的有效運(yùn)行和控制所需的準(zhǔn)那么和方法。確?？梢垣@得必要的資源和信息，以支持這些過程的運(yùn)行和對這些過程的監(jiān)視；監(jiān)視、測量和分析這些過程；實(shí)施必要的措施，以實(shí)現(xiàn)對這些過程籌劃的結(jié)果和對這些過程的持續(xù)改進(jìn)。針對企業(yè)所選擇的任何影響產(chǎn)品符合要求的外包過程，企業(yè)應(yīng)確保對其實(shí)施控制。對此類外包過程的控制應(yīng)在質(zhì)量體系中加以識(shí)別。制定以可控方式進(jìn)行程序修改的流程，制定控制程序以完成、維護(hù)、保護(hù)和保存各種記錄和數(shù)據(jù)，建立指導(dǎo)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量體系活動(dòng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理制度和程序文件，并確保其被審查和批準(zhǔn)，正確無誤。質(zhì)量手冊：綱領(lǐng)性文件，指明一個(gè)組織的質(zhì)量管理體系的文件。58管理責(zé)任——制定政策、目標(biāo)和方案質(zhì)量方針最高管理明確表達(dá)的一個(gè)質(zhì)量相關(guān)組織的總體意愿和方向。符合可行法規(guī)要求的期望，并應(yīng)用助于質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)所有層次人員溝通理解，并傳達(dá)委托方、供給商定期回憶質(zhì)量目標(biāo)將質(zhì)量方針和策略轉(zhuǎn)換成可衡量活動(dòng)的方法最高管理者確保相關(guān)職能和層次上建立可測量的質(zhì)量目標(biāo)包括滿足產(chǎn)品要求所需的內(nèi)容公司目標(biāo)、目標(biāo)分解溝通執(zhí)行59管理責(zé)任——制定政策、目標(biāo)和方案企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證執(zhí)行質(zhì)量方針?biāo)璧馁|(zhì)量目標(biāo)確實(shí)定和溝通。質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)得到企業(yè)所有相關(guān)層次的支持。質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)與企業(yè)戰(zhàn)略相結(jié)合，并與質(zhì)量方針相一致。管理層應(yīng)當(dāng)提供適宜的資源和培訓(xùn)以到達(dá)質(zhì)量目標(biāo)。根據(jù)質(zhì)量目標(biāo)衡量進(jìn)程的關(guān)鍵性能指標(biāo)應(yīng)當(dāng)要被建立、監(jiān)控，定期溝通并起到適宜的作用。60管理責(zé)任——體系審查高層管理人員：應(yīng)按預(yù)定時(shí)間定期審查體系并記錄，以確保體系的持續(xù)適宜性、充分性和有效性。體系審查應(yīng)包括：質(zhì)量方針和目標(biāo)的適宜性；審核及其它評估的結(jié)果；客戶反響，包括投訴；流程性能和產(chǎn)品質(zhì)量回憶；數(shù)據(jù)趨勢結(jié)果分析；為防止重復(fù)發(fā)生或潛在問題而采取的措施的狀態(tài)；上次體系審查的后繼措施；任何可能影響質(zhì)量體系的變化〔如生產(chǎn)類型和規(guī)模的變化〕滿足客戶需要的產(chǎn)品特性。審查結(jié)果應(yīng)包括：質(zhì)量體系和相關(guān)質(zhì)量流程的改進(jìn)；生產(chǎn)流程和產(chǎn)品的改進(jìn)；資源的調(diào)整等。根據(jù)審查結(jié)果，采取糾正和預(yù)防措施以及變更控制程序來執(zhí)行預(yù)定措施。61第一節(jié)原那么第七條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的條件。62質(zhì)量體系指南—資源管理高層管理層：在建立健全質(zhì)量體系的制定、執(zhí)行和管理過程中應(yīng)當(dāng)確定和提供充足的適宜資源(人員，資金，物質(zhì)，設(shè)施和設(shè)備)以實(shí)施和維持質(zhì)量體系，并能持續(xù)地提高其效力。為以下各項(xiàng)提供足夠的資源：人力資源：資質(zhì)、能力、數(shù)量、培訓(xùn)、意識(shí)。設(shè)施設(shè)備：提供并保持用以產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的適當(dāng)設(shè)施和設(shè)備；材料：獲得或接收適合其預(yù)定用途的材料；生產(chǎn)：對材料進(jìn)行加工、生產(chǎn)。質(zhì)量控制：實(shí)驗(yàn)室分析，收集、儲(chǔ)存、中間檢查、穩(wěn)定性和樣品保存等。管理層應(yīng)當(dāng)確保資源被適宜地應(yīng)用于特定的產(chǎn)品，工藝或場地。63資源管理——員工培養(yǎng)高層管理者：應(yīng)提倡旨在解決問題和有效溝通的企業(yè)文化。管理人員應(yīng)營造重視員工意見，采納改善建議的氣氛。還應(yīng)組建跨職能部門的團(tuán)隊(duì)，以討論改進(jìn)各種程序和流程。配備足夠數(shù)量人力資源：具備一定教育、培訓(xùn)、技能和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的管理、技術(shù)、操作員工員工應(yīng)具備：完全正確執(zhí)行所分配業(yè)務(wù)活動(dòng)的能力，并經(jīng)定期培訓(xùn)以保持。員工應(yīng)理解：他們的工作將對產(chǎn)品和客戶造成怎樣的影響。管理人員應(yīng)確保：員工能夠把從培訓(xùn)中獲得的技能有效運(yùn)用到他們的日常工作中。64資源管理——設(shè)施和設(shè)備按照企業(yè)產(chǎn)品特性和生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行設(shè)施規(guī)劃配備滿足產(chǎn)品工藝性能和質(zhì)量控制要求設(shè)施和設(shè)備，包括建筑物、工作場所和相關(guān)設(shè)施，工藝設(shè)備、測試設(shè)備、輔助設(shè)備等。設(shè)施和設(shè)備要求〔URS〕應(yīng)由熟悉有關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)理論、風(fēng)險(xiǎn)因素和生產(chǎn)流程的技術(shù)專家〔如工程師、研發(fā)專家等〕來制定。質(zhì)量部門應(yīng)負(fù)責(zé)審查和批準(zhǔn)所有與設(shè)施和設(shè)備及其后續(xù)變更有關(guān)的最初設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和程序。設(shè)備必須設(shè)計(jì)合理，滿足預(yù)定用途并被適當(dāng)校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)，以防止污染和混淆。65資源管理——控制外包業(yè)務(wù)外包涉及到雇傭合同另一方〔受委托方〕執(zhí)行本屬于己方責(zé)任的業(yè)務(wù)流程。如委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)、委托培訓(xùn)、委托驗(yàn)證測試、第三方審計(jì)等。涉及有法規(guī)要求的外包委托，應(yīng)符合法規(guī)的要求。在簽訂合同前，應(yīng)對受委托方進(jìn)行評估開展所需工作的適宜性和能力。合同中應(yīng)說明要約人和承包人的質(zhì)量相關(guān)活動(dòng)職責(zé)。應(yīng)根據(jù)企業(yè)己方的質(zhì)量體系對受委托方進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)、溝通和監(jiān)控，且雙方標(biāo)準(zhǔn)不得相矛盾。66第二節(jié)質(zhì)量保證質(zhì)量保證〔QA〕指為使人們確信某一產(chǎn)品、過程或效勞的質(zhì)量所必須得全部有方案有組織的活動(dòng)。或：為了提供足夠的信任說明實(shí)體能滿足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系中實(shí)施并根據(jù)需要進(jìn)行證實(shí)的全部有方案、有系統(tǒng)的活動(dòng)。涵蓋產(chǎn)品整個(gè)生命周期：研發(fā)、生產(chǎn)、終止涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素涉及GXP：GLP、GCP、GMP、GSP、GPP等保證產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量建立文件體系67工藝驗(yàn)證與質(zhì)量體系關(guān)系生產(chǎn)工藝工藝規(guī)程工藝驗(yàn)證狀態(tài)保持工藝性能產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品終止質(zhì)量監(jiān)控CAPA變更管理回憶再驗(yàn)證IQ、OQPQ檢驗(yàn)方法驗(yàn)證DQ清潔方法驗(yàn)證設(shè)計(jì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝產(chǎn)品和工藝知識(shí)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)管理文檔、留樣和延續(xù)性評估知識(shí)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理處方/工藝/參數(shù)物料/標(biāo)準(zhǔn)過程控制環(huán)境控制場所/設(shè)施/設(shè)備/儀器SOPs/記錄人員要求清潔方法檢驗(yàn)方法生產(chǎn)/包裝操作設(shè)計(jì)空間驗(yàn)證狀態(tài)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)受控狀態(tài)68局部定義設(shè)計(jì)空間指已確定的工藝參數(shù)范圍和輸入變量，已論證在該范圍內(nèi)可以保證質(zhì)量。工藝性能一個(gè)工藝實(shí)現(xiàn)能滿足產(chǎn)品要求的產(chǎn)品的能力。關(guān)鍵性能指標(biāo)用于衡量質(zhì)量目標(biāo)以反映一個(gè)組織，工藝或體系的性能表現(xiàn)的度量。受控狀態(tài)系列控制能始終如一地保證持續(xù)的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的狀態(tài)。69質(zhì)量保證產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計(jì)符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品符合重復(fù)生產(chǎn)模式的制造工藝設(shè)計(jì)質(zhì)量，基于風(fēng)險(xiǎn)和知識(shí)管理應(yīng)確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)和監(jiān)測控制要求技術(shù)轉(zhuǎn)移70質(zhì)量保證藥品生產(chǎn)設(shè)計(jì)、制定和記錄產(chǎn)品和流程標(biāo)準(zhǔn)、工藝、流程參數(shù)由熟悉產(chǎn)品的藥學(xué)理論、風(fēng)險(xiǎn)因素和生產(chǎn)流程的技術(shù)專家來制定研發(fā)考慮生產(chǎn)過程控制要求運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法，識(shí)別薄弱環(huán)節(jié)和高風(fēng)險(xiǎn)因素，加以控制設(shè)定關(guān)鍵控制參數(shù)和控制范圍采取監(jiān)控、糾正和預(yù)防措施。71質(zhì)量保證檢查輸入任何材料，購置的、自制的，成分、容器、包裝物接收、生產(chǎn)、存儲(chǔ)、使用控制測試分析，復(fù)驗(yàn)，分析執(zhí)行和監(jiān)控業(yè)務(wù)處理不合格評估活動(dòng)72第二節(jié)質(zhì)量保證第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一局部。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時(shí)建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。

第九條質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保：

〔一〕藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)表達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求；

〔二〕生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動(dòng)符合本標(biāo)準(zhǔn)的要求；

〔三〕管理職責(zé)明確；

〔四〕采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；

〔五〕中間產(chǎn)品得到有效控制；

〔六〕確認(rèn)、驗(yàn)證的實(shí)施；

〔七〕嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)、檢查、檢驗(yàn)和復(fù)核；

〔八〕每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)前方可放行；

〔九〕在貯存、發(fā)運(yùn)和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當(dāng)措施；

〔十〕按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。

73質(zhì)量保證在一個(gè)組織內(nèi),QA是一個(gè)管理的工具。在契約〔合同〕情況下，它提供對供給商的保證。QA不是公司內(nèi)某一部門單獨(dú)的責(zé)任，而是所有可能影響制品質(zhì)量的員工的責(zé)任。7475第二節(jié)質(zhì)量保證第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的根本要求：

〔一〕制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回憶并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；

〔二〕生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗(yàn)證；

〔三〕配備所需的資源，至少包括：

1.具有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員；

2.足夠的廠房和空間；

3.適用的設(shè)備和維修保障；

4.正確的原輔料、包裝材料和標(biāo)簽；

5.經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；

6.適當(dāng)?shù)馁A運(yùn)條件。

〔四〕應(yīng)當(dāng)使用準(zhǔn)確、易懂的語言制定操作規(guī)程；

〔五〕操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照操作規(guī)程正確操作；

〔六〕生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄；

〔七〕批記錄和發(fā)運(yùn)記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；

〔八〕降低藥品發(fā)運(yùn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；

〔九〕建立藥品召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運(yùn)銷售的產(chǎn)品；

〔十〕調(diào)查導(dǎo)致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。

76第三節(jié)質(zhì)量控制第十一條質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。

第十二條質(zhì)量控制的根本要求：

〔一〕應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)；

〔二〕應(yīng)當(dāng)有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗(yàn)以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時(shí)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本標(biāo)準(zhǔn)的要求；

〔三〕由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；

〔四〕檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)；

〔五〕取樣、檢查、檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差應(yīng)當(dāng)經(jīng)過調(diào)查并記錄；

〔六〕物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)，并有記錄；

〔七〕物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗(yàn)；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)當(dāng)與最終包裝相同。

77質(zhì)量關(guān)系圖QCGMPQA質(zhì)量管理78質(zhì)量管理與GMP的開展歷史79質(zhì)量的進(jìn)步質(zhì)量控制：檢查與檢驗(yàn)質(zhì)量保證：提供信任質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面GMPICHQ8藥物開發(fā)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理ICHQ10制藥質(zhì)量體系GMP：預(yù)防產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的保障、GXP7980符合要求有效運(yùn)行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識(shí)正確的能力正確的態(tài)度正確的方法80成功的質(zhì)量體系成功的質(zhì)量體系具有以下特點(diǎn)：科學(xué)合理的模式；根據(jù)對產(chǎn)品預(yù)定應(yīng)用的正確理解作出的決策流程潛在薄弱環(huán)節(jié)和適當(dāng)識(shí)別和控制能夠做到及時(shí)響應(yīng)，及時(shí)補(bǔ)救的偏差和調(diào)查體系評估和降低風(fēng)險(xiǎn)的良好方法設(shè)計(jì)優(yōu)良的流程和產(chǎn)品〔從產(chǎn)品研發(fā)到整個(gè)生命周期〕；

用于詳細(xì)分析產(chǎn)品質(zhì)量的體系管理層的支持〔理論上和財(cái)務(wù)上〕。8182質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理〔QRM〕資料引用：國家認(rèn)證中心CCD、世界衛(wèi)生組織WHO培訓(xùn)資料83第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回憶的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。

第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。8485藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止85危害定義： 對健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量〔平安性、有效性、質(zhì)量〕損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。

86風(fēng)險(xiǎn)定義：風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。有助于：控制薄弱環(huán)節(jié)和高風(fēng)險(xiǎn)因素，降低危害的發(fā)生有利于改進(jìn)領(lǐng)域確實(shí)定和優(yōu)先排序事先分析、預(yù)防，發(fā)現(xiàn)潛在問題，降低事故和損失。87可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x

嚴(yán)重性階段1:風(fēng)險(xiǎn)要素88階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測性的相關(guān)性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性R=PXS低可測性高風(fēng)險(xiǎn)高可測性低風(fēng)險(xiǎn)89可能性、嚴(yán)重性、可測性(PSD)

P危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對患者無不良影響D可測性檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段90質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回憶風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通91風(fēng)險(xiǎn)評估-定義進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的過程：包含危害確實(shí)認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評估。92風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來源用定量或定性的方法，比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，以確定風(fēng)險(xiǎn)的級別。風(fēng)險(xiǎn)評估93風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施風(fēng)險(xiǎn)控制94風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。風(fēng)險(xiǎn)溝通95風(fēng)險(xiǎn)回憶風(fēng)險(xiǎn)事件回憶并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果。總結(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)回憶96風(fēng)險(xiǎn)回憶風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果進(jìn)行回顧，總結(jié)新的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核

對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等

方案內(nèi)方案外風(fēng)險(xiǎn)回憶97根本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法〔流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、魚骨圖〕故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級和過濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具9899質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過程

在選擇步驟斷開流程圖活動(dòng)開始判斷結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)NoYes99100質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個(gè)簡單的列表檢查表失控工藝調(diào)查常見問題□是□否是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否認(rèn)期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時(shí)對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？100101質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整?；旌线^篩

過篩Air空氣Scale101102片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進(jìn)料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖〔魚骨圖〕102定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級風(fēng)險(xiǎn)類別等級/定義低中高嚴(yán)重性對于危害的影響低對于危害的影響中等對于危害的影響嚴(yán)重發(fā)生的可能性很少發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因103定量分級RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級判定危害:無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風(fēng)險(xiǎn)測量范圍1-10RPN嚴(yán)重性x發(fā)生的可能性x可測性0-1000RPN范圍104RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級判定

RPN:計(jì)算這條分裝線的每個(gè)操作危害:可能無法確保無菌操作測量范圍1-10RPN嚴(yán)重性x發(fā)生的可能性x可測性<7071-99>100RPN范圍105危害性:最高10分

=事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有可能有對病人造成直接嚴(yán)重的影響

發(fā)生的可能性:在A級環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞

頻繁

=每小時(shí)大于1次→8-10

較小的頻率=每小時(shí)少于1次→4-7

不頻繁=每班少于一次→1-3可發(fā)現(xiàn)性:對于微粒物質(zhì)進(jìn)行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風(fēng)險(xiǎn)

對關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行歇的人工檢測→8-10

對關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動(dòng)檢測→4-7

對關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測→1-3RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級判定106風(fēng)險(xiǎn)評估確定問題:準(zhǔn)備一個(gè)簡單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評估時(shí)所得的數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)鑒定:對于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級始終為高。風(fēng)險(xiǎn)分析:嚴(yán)重性,發(fā)生的〔可能性〕和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)107三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級用于評價(jià)判定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，

并決定是否接受風(fēng)險(xiǎn)(不包含降低風(fēng)險(xiǎn))填寫在?

riskaccepted

?一欄中可發(fā)現(xiàn)性低(發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高)中高(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))發(fā)生的可能性高中高高中中高高低低中中108風(fēng)險(xiǎn)評估模型基于….Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的行動(dòng)采取措施后的等級SEVOCCDETRPR危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級109西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12021，在A級環(huán)境中進(jìn)行西林瓶扎蓋，2021年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12021,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2021)對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進(jìn)行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。110按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估工藝流程圖無菌灌裝&膠塞壓半塞(A級)西林瓶裝載到托盤中(A級)凍干膠塞清洗（硅化），滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收來料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非A級)打開凍干機(jī)托盤轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋100%目檢結(jié)束111工藝描述(1)凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過驗(yàn)證；在凍干開始前和結(jié)束時(shí)都充入無菌過濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；在軋蓋的進(jìn)口沒有探測膠塞位置的裝置；軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多那么在軋蓋的過程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。112工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的對于容器密封完整性〔有鋁蓋或沒有鋁蓋〕中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程西林瓶加塞和軋蓋后要100%進(jìn)行物理外觀檢查113西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤，轉(zhuǎn)移托盤至軋蓋機(jī)缺少無菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M過程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序HH不認(rèn)可在軋蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%膠塞檢測裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))HMLM2a在A級保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)(這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))HLMM2b結(jié)合措施#2和#2aHLLL114西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a使用軋蓋機(jī)對西林瓶進(jìn)行軋蓋缺乏無菌保證

工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對工藝原理的理解進(jìn)行審核從而判定危害115西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估Ref#工藝步驟危害嚴(yán)重性原因/程序失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a軋蓋使用軋蓋機(jī)缺乏無菌保證H(高)在軋蓋過程中膠塞擠走又處理.(起因:軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M(中)設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序(起因)HH116西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估Ref#SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線設(shè)置程序(原因識(shí)別)HH無(被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn))升級軋蓋機(jī)的控制改進(jìn)軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因HLHM3b對真空進(jìn)行檢測(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn))HMLM117參考編號(hào)#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3c軋蓋操作在A級環(huán)境中進(jìn)行操作(這將會(huì)減少危害發(fā)生的可能性因此這個(gè)是降低風(fēng)險(xiǎn))HLHM3d結(jié)合采取的措施#3,3a&3b(這個(gè)將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因此這是進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn))HLLL西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)評估118確定高風(fēng)險(xiǎn)和會(huì)對風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng)運(yùn)用PSD(可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性〕概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面確定將會(huì)對高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟根據(jù)以上這些方面來準(zhǔn)備檢查清單方案〔附件〕119主要目標(biāo)次要目標(biāo)次要目標(biāo)以主要目標(biāo)和次要目標(biāo)為根底進(jìn)行檢查120主要目標(biāo)和次要目標(biāo)主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查方案階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域如：無菌檢測及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)次要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)如：記錄沒有同步填寫設(shè)備儀器的滅菌信息沒有填寫進(jìn)檢測記錄中等121高風(fēng)險(xiǎn)一般缺陷關(guān)鍵缺陷中低風(fēng)險(xiǎn)一般缺陷主要目標(biāo)次要目標(biāo)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查122系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，互相關(guān)聯(lián)，相互依賴所形成的一個(gè)復(fù)雜整體。功能123例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級子系統(tǒng)系統(tǒng)

DisinfectantValidationX無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證124確定子系統(tǒng)系統(tǒng)舉例:潔凈室的消毒消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)消毒劑的相容性輪換使用消毒劑消毒劑配制的SOPs消毒劑高壓滅菌消毒劑使用頻率消毒劑的記錄消毒程序的培訓(xùn)消毒劑供給商的評估監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測125例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)

DisinfectantValidationX無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證126子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級高，中，低(H,M,L)首要檢查目標(biāo)消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)H√消毒劑的相容性M輪換使用消毒劑H√消毒劑配制的SOPsM消毒劑高壓滅菌L消毒劑使用頻率M消毒劑的記錄M消毒程序的培訓(xùn)M消毒劑供應(yīng)商的評估M監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測H√舉例:潔凈級別房間的消毒子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級評定127例：無菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評級

系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)評級消毒劑驗(yàn)證X無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證H128應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)行檢查準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)PS-DAsepticfillingpr