【支氣管哮喘藥物研究進(jìn)展綜述6000字（論文）】

第頁支氣管哮喘藥物研究進(jìn)展綜述目錄TOC\o"1-3"\h\u1引言 12支氣管哮喘研究現(xiàn)狀 22.1支氣管哮喘的概念及臨床表現(xiàn) 22.2支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制 22.2.1過敏原所致 22.2.2非特異性刺激物質(zhì) 32.2.3基因遺傳因素 33支氣管哮喘藥物研究 43.1支氣管哮喘藥物應(yīng)用現(xiàn)狀 43.2支氣管哮喘常用藥物 43.2.1糖皮質(zhì)激素 43.2.2β2受體激動(dòng)劑 53.2.3茶堿類藥物 64支氣管哮喘新藥的開發(fā) 7總結(jié) 8參考文獻(xiàn) 91引言支氣管哮喘侵襲肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T3淋巴細(xì)胞等細(xì)胞，引起氣道炎癥。常見的臨床癥狀包括反復(fù)發(fā)作的哮喘、咳嗽等。以原發(fā)性癥狀為特征，經(jīng)常發(fā)生在夜間或清晨；而且對(duì)各種刺激因子的氣道反應(yīng)性增加[1]。目前支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制還有待繼續(xù)研究證實(shí)，其病因與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。許多人認(rèn)為，過敏反應(yīng)、氣道慢性炎癥、氣道救援能力增強(qiáng)和自主性辦公桌功能障礙等因素相互作用，還參與了哮喘的發(fā)展。哮喘的重要病理特征是氣道重塑，這也是哮喘發(fā)病機(jī)制的重要部分。氣道重塑發(fā)生在呼吸道持續(xù)炎癥反復(fù)發(fā)作和修復(fù)，導(dǎo)致組織生長(zhǎng)。但如果能規(guī)范地提供長(zhǎng)期治療，大多數(shù)患者可以理想地控制哮喘癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)或避免發(fā)作，感覺好像和健康的人一模一樣。國(guó)家健康心肺血液學(xué)研究所和世界衛(wèi)生在1994年共同合作，來自17個(gè)國(guó)家的301多名專家組成了一個(gè)小組，為哮喘的管理與預(yù)防制定全球戰(zhàn)略，以便進(jìn)行哮喘診斷和治療。與此同時(shí)，中華醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)也制定了中國(guó)哮喘預(yù)防指南。多次修訂，促進(jìn)了預(yù)防治療水平的提高。通過抑制氣道組織增厚或狹窄以增強(qiáng)呼吸功能，使得支氣管哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大降低。哮喘無法治愈，但可以通過進(jìn)行基于控制的疾病評(píng)估、疾病治療和疾病監(jiān)測(cè)，以及使用聯(lián)合治療方案基于全球證據(jù)來控制哮喘。然而研究表明，在我國(guó)2000萬支氣管哮喘患者中仍然有大多數(shù)人未接受過系統(tǒng)的治療，其占比大約有90%以上。因此，本文以綜述的形式研究支氣管哮喘的藥物治療進(jìn)展，希望能鼓勵(lì)對(duì)支氣管哮喘患者進(jìn)行規(guī)范治療，這提高了治療效果，減少了發(fā)病，增加了預(yù)防和治療的信心，并減輕了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)[2]。2支氣管哮喘研究現(xiàn)狀2.1支氣管哮喘的概念及臨床表現(xiàn)2014年，世界哮喘預(yù)防委員會(huì)重新定義了了支氣管哮喘?！跋且环N尖端疾病，以慢性氣道炎癥為特征，并伴有哮喘、咳嗽等癥狀出現(xiàn)。”[3]。根據(jù)年齡不同，診斷分為5歲及以下和6歲或以上。5歲以下兒童哮喘的診斷依然是兒童哮喘診斷中的重難點(diǎn)。因?yàn)榇⑹?歲以下兒童最常見的呼吸系統(tǒng)癥狀，具有一定的質(zhì)量，且許多與病毒感染有關(guān)，因此仍然很難區(qū)分喘息和哮喘在病毒感染后的首次或反復(fù)發(fā)作[4]。病毒感染后出現(xiàn)癥狀者在10d以下，每年發(fā)作2-3次，且無抽搐發(fā)作間隔的患者往往被診斷為病毒誘發(fā)的喘息。如果癥狀大于10d，夜間惡化，一年發(fā)作三次或三次以上，發(fā)作間歇運(yùn)動(dòng)或開懷大笑后出現(xiàn)癥狀，并且您有特應(yīng)性體質(zhì)或家族哮喘史，您往往會(huì)被診斷為哮喘?；谶@種癥狀模式，可以通過對(duì)抗哮喘治療的反應(yīng)來更清楚地診斷。此外，1-5歲的兒童可以在通風(fēng)條件下的空氣呼吸中檢測(cè)到空氣中一氧化氮，有反復(fù)哮喘和咳嗽癥狀的學(xué)齡前兒童，據(jù)報(bào)道，如果FeNO在上呼吸道感染后增加超過4周，就可以預(yù)測(cè)學(xué)齡哮喘。6歲以上兒童哮喘的診斷要素是可變的呼吸癥狀和可變的氣流受限。呼吸系統(tǒng)癥狀的變化由不同時(shí)間出現(xiàn)的不同哮喘癥狀確定的，可變切除流量限制的確定主要通過支氣管反應(yīng)和肺功能指標(biāo)的支氣管激發(fā)試驗(yàn)來完成。兒童每日PEF突變率(13%)可當(dāng)作可變氣流限制的診斷指標(biāo)之一。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性無法診斷哮喘，也可在過敏性鼻炎和囊性纖維化等疾病中觀察到[5]。2.2支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制2.2.1過敏原所致兒童支氣管哮喘發(fā)作一般和呼吸道感染息息相關(guān)。超過95%的小兒支氣管哮喘是呼吸道感染導(dǎo)致的。呼吸系統(tǒng)病毒是這種疾病的主要原因。如腺病毒、流感病毒和流感病毒；吸入物：通常從呼吸道吸入，國(guó)內(nèi)的皮膚試驗(yàn)表明，引起小兒支氣管哮喘的主要過敏物質(zhì)是灰塵螨、室內(nèi)灰塵、霉菌、多價(jià)花粉（青蒿素、粉末）、羽毛等；食物：主要是來自不同類別的蛋白質(zhì)，如牛奶、雞蛋等。食物過敏現(xiàn)象在兒童中時(shí)有發(fā)生，但在4-5歲后逐漸減少[6]。2.2.2非特異性刺激物質(zhì)粉塵和煙霧以及氣味（燃燒的工業(yè)氣體、烹飪過程中的油氣味、油性膝蓋的氣味）等。這些物質(zhì)是非抗原材料，可刺激氣管粘膜和模糊神經(jīng)神經(jīng)的神經(jīng)末端，從而引起反射咳嗽和支氣管痙攣。長(zhǎng)期連續(xù)性可導(dǎo)致氣道反應(yīng)過度。有時(shí)，吸入冷空氣也會(huì)導(dǎo)致支氣管抽搐。一些科學(xué)家認(rèn)為，小兒支氣管哮喘發(fā)病率增大的原因也可能是空氣污染加劇。2.2.3基因遺傳因素小兒支氣管哮喘是一種遺傳性疾病，患有小兒支氣管哮喘、嬰兒缺血癥、瘧疾、過敏鼻炎等家庭和個(gè)人敏感性的患兒的發(fā)病率高于一般人口。3支氣管哮喘藥物研究3.1支氣管哮喘藥物應(yīng)用現(xiàn)狀部分支氣管哮喘患者用藥規(guī)范程度較差，原因與患者對(duì)哮喘缺乏認(rèn)知有關(guān)，對(duì)哮喘疾病本身的認(rèn)知和激素等藥物治療存在誤區(qū)，尤其是農(nóng)村患者。許多哮喘患者害怕長(zhǎng)時(shí)間使用它，因?yàn)楹ε录に氐母弊饔?。盡管據(jù)信長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)降低預(yù)防感染、身體狀況變化(如充氣性肥胖)和引起副作用(如骨質(zhì)疏松癥)的能力，但在一些患者中也有明顯的癥狀，即少量吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)的影響非常小。可能拒絕接受藥物治療的原因之一[7]。特別是，大多數(shù)兒科患者認(rèn)為應(yīng)該治療急性發(fā)作，因?yàn)橄Y狀隨著其發(fā)展變得更加完整而改善，但他們不能認(rèn)識(shí)到哮喘會(huì)導(dǎo)致呼吸道癥狀改變到呼吸道結(jié)構(gòu)重建改變，并且他們對(duì)長(zhǎng)期治療的積極性不高。也有相當(dāng)多的成年患者仍然處于控制癥狀的水平，而不是哮喘控制的階。農(nóng)村患者普遍文化水平低，接受能力差，終端醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員沒有接受足夠的患者宣傳教育，沒有認(rèn)真講解，也沒有特別好地教會(huì)他們正確使用吸入性藥物。許多醫(yī)生對(duì)哮喘的知識(shí)更新不夠，在哮喘治療過程中仍然存在許多誤解。例如，濫用抗生素，將過敏性氣道炎癥誤認(rèn)為細(xì)菌感染性炎癥，將咳嗽型哮喘誤認(rèn)為“支氣管炎”，或?qū)⒙韵`認(rèn)為支氣管哮喘，這些情況導(dǎo)致治療時(shí)不規(guī)范[8]。在全面整合我國(guó)哮喘防治現(xiàn)狀的情況下，開展健康教育，加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，加強(qiáng)用藥監(jiān)管與醫(yī)務(wù)人員的溝通至關(guān)重要。目前，社會(huì)迫切需要通過各種方式傳播哮喘知識(shí)，然而，參與哮喘臨床預(yù)防和治療的醫(yī)務(wù)人員有責(zé)任指導(dǎo)病人。所以，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)主動(dòng)和病人建立良好的關(guān)系，增加患者對(duì)醫(yī)師的信心和服從，為其提供各種正規(guī)的健康教育活動(dòng)，增加哮喘知識(shí)，增加糖皮質(zhì)激素的知曉率，指導(dǎo)如何使用干吸入劑，改變其不良生活和飲食習(xí)慣，提高患者健康意識(shí)，提高患者健康意識(shí)。醫(yī)護(hù)人員將改善和評(píng)估藥物依賴性作為其臨床日常操作的重要內(nèi)容，將患者及其家屬的溝通教育作為臨床日常操作，對(duì)于提高哮喘長(zhǎng)期治療的有效性，對(duì)提高病人的生活質(zhì)量起著重要作用。3.2支氣管哮喘常用藥物3.2.1糖皮質(zhì)激素哮喘是慢性非特異性炎癥反應(yīng)的一種，糖皮質(zhì)激素的根本作用是抑制嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，抑制產(chǎn)生前列腺素等細(xì)胞因子，增加支氣管平滑肌細(xì)胞β受體的刺激性；糖皮質(zhì)激素可以有效抑制哮喘的發(fā)作，有著較好的應(yīng)用前景[9]。然而，長(zhǎng)期治療糖皮質(zhì)激素容易出現(xiàn)各種副作用，如電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松、生物免疫功能下降和代謝異常。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用在支氣管哮喘中可發(fā)揮較好的抗炎效果，能顯著抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的合成與釋放，降低微泡滲漏的概率，抑制腺體分泌，從而減少支氣管粘膜的過度溶解，改善氣流限制。除此之外，因?yàn)槠淇寡装Y介質(zhì)和β2受體增強(qiáng)的作用，它還間接對(duì)支氣管平滑肌有擴(kuò)張作用。因此，糖皮質(zhì)激素在哮喘急性發(fā)作和嚴(yán)重發(fā)作中起著重要作用，可迅速與靜脈糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合給藥，并在一般癥狀改善后短時(shí)間內(nèi)停藥。全身激素給藥有副作用，如鈉水潴留、高血糖和高脂血癥。激素通常在短期內(nèi)使用，癥狀一好轉(zhuǎn)就停藥。允許吸入后，用水漱口可以防止真菌感染。喉嚨可能有輕微刺激和過敏反應(yīng)，如支氣管痙攣、血管性水腫。激素的使用應(yīng)“及時(shí)、足量、短距離”，必須選擇合適的藥物品種。地塞米松具有較強(qiáng)的抗炎效果，可是它在血漿和組織中的半衰期較長(zhǎng)，垂體-腎上腺軸的不確定性較長(zhǎng)，因此不宜過多或長(zhǎng)期使用[10]。在給藥途徑中，吸入是最先考慮的途徑?？诜饕糜趪?yán)重急性或吸入糖皮質(zhì)激素?zé)o效的重度持續(xù)性哮喘患者，為了預(yù)防病情進(jìn)一步惡化，通常應(yīng)采用半衰期較短的激素，并應(yīng)考慮禁忌癥以及全身的副作用。靜脈給藥應(yīng)用于嚴(yán)重哮喘發(fā)作時(shí)，給予氫化可的松或甲基潑尼松龍。應(yīng)延長(zhǎng)依賴糖皮質(zhì)激素者的給藥時(shí)間，在病情控制后改為口服，并逐漸減少到維持劑量，盡量避免使用地塞米松。糖皮質(zhì)激素直接影響支氣管，能有效抑制呼吸道炎癥，從而增強(qiáng)肺功能，而且劑量效見效快。一旦藥物進(jìn)入血液，活性就會(huì)馬上消失，副作用的很小，醫(yī)學(xué)人士非常青睞它。3.2.2β2受體激動(dòng)劑β2受體激動(dòng)劑是常用的支氣管擴(kuò)張劑，也是治療哮喘發(fā)作的常用藥物，其作用主要是激活g蛋白，然后激活腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而讓支氣管平滑肌松弛，強(qiáng)化粘液纖毛清除功能。緩解哮喘癥狀[11]。目前，臨床應(yīng)用最廣泛的支氣管哮喘是β受體阻滯劑，特別是氣霧吸入器，經(jīng)常被用于治療急性哮喘發(fā)作。這些藥物有短效和長(zhǎng)效之分：短效藥物是治療急性哮喘發(fā)作的一線藥物。給藥途徑為吸入、口服和貼敷劑給藥。根據(jù)藥物的不同，長(zhǎng)效β2受體拮抗劑包括福莫特羅等。不能用作哮喘治療的一線藥物，不建議長(zhǎng)期單用。最近幾年，哮喘指南推薦聯(lián)合使用β2受體拮抗劑和吸入激素。兩者都有抗炎和治療哮喘的作用，劑量加倍時(shí)與激素的治療效果一樣。可以減輕大劑量激素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，特別適合中重度哮喘患者的長(zhǎng)期治療，藥物的主要副作用是頭暈、心悸、手指震顫，可在減少用量或停藥后減輕。β2受體藥物根據(jù)藥理特性和臨床應(yīng)用分為四類。1類見效快，且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；2類見效慢但作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；3類見效慢且作用持續(xù)時(shí)間短；4類見效快但作用持續(xù)時(shí)間短。當(dāng)前，吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)期β2受體拮抗劑的聯(lián)合治療被推薦用于中重度持續(xù)性哮喘患者，兩者具有協(xié)同作用。3.2.3茶堿類藥物目前，茶堿類藥物可利用減輕支氣管平滑肌張力來擴(kuò)張支氣管，是臨床常用來治療哮喘常用的藥物。茶堿類藥物有雙向作用，如果某些條件發(fā)生變化，可加速自身代謝，降低血藥濃度；當(dāng)血液水平超過閾值時(shí)，會(huì)發(fā)生中毒、低鉀血癥、心律失常，嚴(yán)重者會(huì)死于心臟驟停。因此，臨床上使用茶堿類藥物治療時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)各過程中茶堿的濃度，并將其置于安全范圍內(nèi)。通過茶堿制劑，將其分為常見的茶堿，如茶堿、多索茶堿、二甲基酪醇丙茶堿和茶堿的復(fù)方制劑；根據(jù)給藥方法不同，可分為口服和靜脈給藥。口服：包括氨茶堿和長(zhǎng)效茶堿，用于輕中度哮喘發(fā)作和維持治療?？诜忈尣鑹A能夠日夜維持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度。維持12-24小時(shí)，特別適用于控制夜間哮喘；茶堿與糖皮質(zhì)激素和抗膽堿能藥物協(xié)同作用。然而，當(dāng)該產(chǎn)品與β2受體阻滯劑聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)心率加快和心律失常。謹(jǐn)慎使用，適當(dāng)減少用量。靜脈給藥：往葡萄糖溶液中加入氨茶堿，緩慢靜脈或靜脈注射，適合治療急性哮喘。因?yàn)椴鑹A的“治療窗”比較窄，它安全有效的血藥濃度范圍應(yīng)為6-15mg/l。對(duì)于易出現(xiàn)心律失常和血壓降低等副作用影響的病人，以及長(zhǎng)期使用緩釋茶堿的病人，除非病人血清茶堿水平過低，否則不建議短期使用茶堿。此外，影響茶堿代謝的因素與發(fā)熱、肝病、充血性心力衰竭、二甲雙胍、大環(huán)內(nèi)酯等藥物合用時(shí)，也會(huì)影響茶堿的代謝，而且排泄很可能很慢，所以有必要相應(yīng)調(diào)整劑量。逐漸摒棄傳統(tǒng)的茶堿類藥物，其中茶堿類藥物以茶堿和賴氨酸茶堿為代表，該藥物比氨茶堿能明顯改善哮喘患者的癥狀和通氣功能，而且毒副作用少，見效快，藥效持續(xù)，治療效果顯著，提高了患者的耐受性。4支氣管哮喘新藥的開發(fā)基因治療為免疫和非免疫疾病過程的持續(xù)調(diào)節(jié)提供了可能的治療干預(yù)，但面臨重大困難。在進(jìn)行支氣管哮喘的新藥開發(fā)時(shí)，最早需要進(jìn)行有效基因轉(zhuǎn)移，將有效基因植入病人的氣道上皮細(xì)胞。這是由于腺病毒和其他相關(guān)病毒的傳播具有局限性。除此之外，基因治療還遠(yuǎn)未應(yīng)用于臨床，是因?yàn)橄l(fā)生時(shí)氣道上皮細(xì)胞的衰竭約束了基因轉(zhuǎn)移的有效性。由于對(duì)支氣管哮喘的研究不斷深入探討，其發(fā)病機(jī)制也有了較多的認(rèn)識(shí)，越來越多的靶向治療方法在臨床實(shí)踐的療效被證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘的治療需要治療多個(gè)致病環(huán)結(jié)，而不是治療單一元素，從而產(chǎn)生良好的治療效果。糖皮質(zhì)激素目前是哮喘治療的第一線，然而，因?yàn)樗鼈儧]有特定的器官選擇性，長(zhǎng)時(shí)間使用可能致使全身發(fā)生不良反應(yīng)。這就是我們希望開發(fā)新的、更安全和更有效藥物的原因。與此同時(shí)，廣泛推廣哮喘管理指南。當(dāng)前抗腫瘤壞死因子α和抗免疫球蛋白E抗體是用于哮喘治療的主要生物制劑。哮喘的主要特征是血清過敏原特異性IgE表達(dá)增加，同時(shí)也是造成支氣管哮喘的重要原因。Omalizumab是一種新型抗IgE藥物，可以選擇性結(jié)合IgE重鏈相應(yīng)片段的Ce3區(qū)，結(jié)合血流中游離IgE，從而抑制IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。這種新的抗IgE藥物通常用于治療控制不良的嚴(yán)重哮喘，有惡化風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重哮喘或頻繁發(fā)作的哮喘。TNF-α最早在炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)，它的受體類型與糖蛋白相關(guān)，在糖蛋白信號(hào)傳遞和合成中發(fā)揮重要作用。阻斷TNF-α的釋放或者采用腫瘤壞死因子抗體治療也許是將來治療哮喘的新方法?？偨Y(jié)支氣管的過敏反應(yīng)與哮喘的發(fā)生息息相關(guān)，特別是嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞可以釋放多種炎性物質(zhì)，這些炎性物質(zhì)影響呼吸道，使微血管擴(kuò)張，血管通透性增加，增加粘液腺體的分泌和收縮平滑肌，進(jìn)而引起呼吸道的慢性炎癥。急性發(fā)作時(shí)可危及人體生命健康。這種病的后果因人而異，但和科學(xué)合理的藥物治療方案息息相關(guān)。隨著對(duì)支氣管哮喘的不斷深入研究，逐漸尋求更科學(xué)、更合理的多模式聯(lián)合治療方案，治療效果進(jìn)一步得到提升。隨著新藥的開發(fā)和應(yīng)用，支氣管哮喘的治療每天都將完成。支氣管哮喘的研究日益增多，對(duì)其發(fā)病機(jī)制及治療方法日趨完善，支氣管哮喘的治療方式也愈發(fā)多樣，聯(lián)合治療已逐漸成為支氣管哮喘藥物治療的主流。目前，哮喘無法治愈，然而，控制哮喘臨床癥狀的常用治療方法主要是減輕炎癥。氣道炎癥發(fā)生在哮喘發(fā)作時(shí)的整個(gè)過程中，也是氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)以及哮喘最常見的癥狀。現(xiàn)如今，分子生物學(xué)和基因工程不斷發(fā)展，對(duì)哮喘病理生理過程的研究也更加深入。在臨床實(shí)踐中使用更安全、更有效的新藥，肯定會(huì)更好地控制哮喘，進(jìn)一步提高生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)[1]袁文祥.不