毒理學(xué)基礎(chǔ)緒論

第一章緒論

GUANGXIMEDICALUNIVERSITYSCHOOLOFPUBLICHEALTH1編輯ppt目錄第一節(jié)概述第二節(jié)毒理學(xué)與其他醫(yī)藥學(xué)分支學(xué)科的關(guān)系第三節(jié)毒理學(xué)根本概念第四節(jié)毒理學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來2編輯ppt第一節(jié)概述

毒理學(xué)〔toxicology〕是研究外源性因素(化學(xué)、物理、生物因素)對生物體和環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的損害效應(yīng)、作用機(jī)制以及防治措施的綜合性學(xué)科，其具有涉及多個(gè)學(xué)科，多元與集成、根底與應(yīng)用、學(xué)術(shù)研究與管理效勞并重的特點(diǎn)。毒理學(xué)的根本任務(wù)是發(fā)現(xiàn)毒性,研究機(jī)制,科學(xué)管理，以到達(dá)預(yù)防的目的。3編輯ppt一、毒理學(xué)研究領(lǐng)域〔一〕描述毒理學(xué)描述毒理學(xué)是利用毒理學(xué)根本原理和方法，探討外源化學(xué)物對生物體損害作用，且描述和鑒定其毒性。其主要任務(wù)是毒性鑒定，發(fā)現(xiàn)和描述毒性，它通過觀察和識(shí)別外源化學(xué)物對人體和環(huán)境的影響，包括用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)預(yù)測外源化學(xué)物的潛在危害和對接觸人群的直接觀察，為外源化學(xué)物的平安性評價(jià)和管理提供科學(xué)依據(jù)。4編輯ppt〔二〕機(jī)制毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)是在描述毒理學(xué)的根底上，采用細(xì)胞或分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、毒理基因組學(xué)〔基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)〕等方法或技術(shù)平臺(tái)，從生物體整體、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子水平揭示外源性因素?fù)p害生物體的作用機(jī)制。5編輯ppt機(jī)制毒理學(xué)的主要應(yīng)用：1.研制解毒劑2.驗(yàn)證在人類、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都發(fā)現(xiàn)的毒效應(yīng)3.排除發(fā)生在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物而與人類可能無關(guān)的毒效應(yīng)4.研發(fā)、生產(chǎn)較為平安的藥物，指導(dǎo)臨床合理治療疾病5.老藥新用治療中毒6.促進(jìn)根底學(xué)科研究的開展6編輯ppt〔三〕管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)的管理，以期到達(dá)保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。描述或機(jī)制毒理學(xué)工作者的任務(wù)主要是給管理毒理學(xué)工作者提供有關(guān)化學(xué)品的毒理學(xué)資料和危險(xiǎn)度評定，管理毒理學(xué)工作者那么以此為依據(jù)，結(jié)合其它有關(guān)因素和實(shí)際情況，制訂有關(guān)管理毒理學(xué)的法規(guī)，對化學(xué)品進(jìn)行衛(wèi)生管理。

7編輯ppt例：1956年，美國FDA對沙利度胺是否可以進(jìn)入市場進(jìn)行了冗長、繁瑣的準(zhǔn)入調(diào)查。FDA官員認(rèn)為，沙利度胺動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的藥理活性與人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異太大，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)不可靠，因此不同意沙利度胺進(jìn)入美國市場。美國官方應(yīng)用管理毒理學(xué)成功地防止“沙利度胺〞事件殃及美國。8編輯ppt二、研究方法毒理學(xué)研究方法包括實(shí)驗(yàn)研究和人群調(diào)查。〔一〕實(shí)驗(yàn)研究1.體內(nèi)試驗(yàn)又稱整體動(dòng)物試驗(yàn)，是以整體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為模型來觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外源化學(xué)物后產(chǎn)生的毒效應(yīng)，試驗(yàn)的結(jié)果可外推至人。2.體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞、細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，在外源化學(xué)物毒性篩選、毒作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化研究方面優(yōu)越性較大，可嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用，實(shí)驗(yàn)簡便和易于利用人體細(xì)胞等。9編輯ppt

例：體外染錳使原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元存活率和線粒體膜電位下降，神經(jīng)元凋亡率升高，提示錳的體外海馬神經(jīng)元毒性明顯。但是，觀察不到PAS-Na對錳的體外海馬神經(jīng)元毒性有干預(yù)作用，其原因可能與體內(nèi)外作用環(huán)境不一有關(guān)。

10編輯ppt〔二〕人群調(diào)查1.流行病學(xué)調(diào)查采用流行病學(xué)方法調(diào)查環(huán)境、職業(yè)外源化學(xué)物或偶然發(fā)生的意外事故對人群的影響，對確定人體受損程度有十分重要的價(jià)值。其缺點(diǎn)是：①觀察外源化學(xué)、物理及生物因素暴露人群的毒性效應(yīng)大多數(shù)為慢性毒性效應(yīng)，尤其是人類致癌物質(zhì)其致癌效應(yīng)所需的時(shí)間較長；②暴露人群的觀察指標(biāo)大多是非特異性的，需要足夠的樣本量與對照人群比較：③外源性因素復(fù)雜，種類繁多，多種因素可能有聯(lián)合作用，難以確定特定的毒性效應(yīng)及其因果關(guān)系。11編輯ppt例：20世紀(jì)60年代，湖北省漢川、污陽、鄂城等產(chǎn)棉區(qū)發(fā)生一種原因不明、以皮膚燒熱、無汗和生殖系統(tǒng)受損為主要臨床表現(xiàn)的疾病，俗稱“燒熱病〞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，食用未經(jīng)妥善處理的粗制棉子油或榨油后的棉餅粕可引起中毒，而吃精制棉油〔經(jīng)加堿處理〕的人沒有患病。令人感興趣的是，病區(qū)嫁到外地的姑娘多能生育，外地嫁到病區(qū)的姑娘大多不能生育，說明棉子有抗男性生育成分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示棉酚是主要有毒成分,在這根底上成功地研制出一種口服男用避孕藥。12編輯ppt2.受控的臨床研究又稱志愿者試驗(yàn)，是在志愿者知情同意、不損害健康和不違背醫(yī)學(xué)倫理前提下進(jìn)行的臨床研究。例：2007年，美國默克制藥公司組織數(shù)千來自美國、秘魯、巴西、多米尼加共和國、海地、牙買加、澳大利亞和南非等地志愿者參加的艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該疫苗不能阻止艾滋病的傳播。受控的臨床研究可獲得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以獲得的資料，使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人的不確定性降低。13編輯ppt3.中毒的臨床觀察指在毒物、藥物中毒救治或新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)中毒的臨床觀察。常見于偶然發(fā)生的事故，如誤服、自殺、毒性災(zāi)害等，通過急性中毒事故的處理和治療，可直接觀察到中毒病癥、毒效應(yīng)的可能靶器官。14編輯ppt第二節(jié)毒理學(xué)與其他醫(yī)藥學(xué)分支學(xué)科的關(guān)系

一、毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用1.作為臨床診斷的參考2.加深對毒物危害的認(rèn)識(shí)3.提高臨床診療水平〔1〕化學(xué)中毒病因分析〔2〕化學(xué)中毒事故救治15編輯ppt二、毒理學(xué)在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用〔一〕毒理學(xué)在環(huán)境衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用1.說明肺癌高發(fā)病因2.監(jiān)測和評價(jià)環(huán)境質(zhì)量3.毒性評定和平安性評價(jià)4.制訂環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的重要手段〔二〕毒理學(xué)在職業(yè)衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用1.識(shí)別職業(yè)有害因素2.職業(yè)有害因素的評價(jià)、預(yù)測與控制16編輯ppt〔三〕毒理學(xué)在食品衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用利用食品毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，研究食品中外源化學(xué)物的來源、性質(zhì)、不良或有益作用及其機(jī)制，確定其平安限量和評價(jià)食品的平安性，確保人類健康。綜上，衛(wèi)生毒理學(xué)分支的研究對象、手段根本相同，只是危險(xiǎn)度管理的暴露人群特征不同而已。17編輯ppt三、毒理學(xué)在法醫(yī)學(xué)、放射醫(yī)學(xué)、藥物學(xué)中的應(yīng)用1.法醫(yī)毒理學(xué)是主要應(yīng)用毒理學(xué)和有關(guān)學(xué)科的理論及其技術(shù)，研究與法律有關(guān)的自殺、他殺、意外或?yàn)?zāi)害事故、藥物濫用、環(huán)境污染和醫(yī)源性藥物引起中毒的一門學(xué)科。2.放射毒理學(xué)是應(yīng)用毒理學(xué)方法研究放射性核素對人體健康的影響及其機(jī)制的學(xué)科。主要通過核試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)來研究核污染的毒作用。3.藥物毒理學(xué)是研究藥物在一定條件下，可能對機(jī)體造成的損害作用及其機(jī)制的一門科學(xué)，是毒理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，在新藥臨床前平安性評價(jià)、臨床試驗(yàn)、及臨床合理用藥方面有廣泛的應(yīng)用。

18編輯ppt第三節(jié)毒理學(xué)根本概念一、毒物、毒性及毒效應(yīng)〔一〕毒物毒物〔poison〕指在一定條件下，較少的劑量可損傷機(jī)體的物質(zhì)。常見的毒物分為：①工業(yè)毒物；②環(huán)境污染物；③食品中有毒成分；④日用品的有害成分；⑤農(nóng)用化學(xué)物；⑥醫(yī)用藥物；⑦生物毒素〔toxin〕；⑧軍事毒物；⑨放射性核素。19編輯ppt〔二〕毒性毒性〔toxicity〕指化學(xué)物能夠損害機(jī)體的固有能力。化學(xué)物的毒性取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)不同毒性不同。在同等劑量下，一種化學(xué)物對機(jī)體的損害能力越大，其毒性越高。化學(xué)物的毒性大小也是相對的?！踩扯拘?yīng)毒效應(yīng)〔toxiceffect，又稱為毒作用〕指毒物或藥物使機(jī)體產(chǎn)生的有害生物學(xué)變化，如機(jī)體負(fù)荷增加、微小的生理和生化改變，亞臨床改變現(xiàn)、臨床中毒甚至死亡等效應(yīng)。20編輯ppt化學(xué)物毒效應(yīng)可按其作用特點(diǎn)、時(shí)間、部位和中毒表現(xiàn)分類。1.局部與全身毒效應(yīng)2.速發(fā)性與遲發(fā)性效應(yīng)3.可逆與不可逆效應(yīng)4.過敏性反響5.特異體質(zhì)反響21編輯ppt〔四〕非損害效應(yīng)與損害效應(yīng)1.非損害效應(yīng)指機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在適應(yīng)代償能力范圍內(nèi)，對其他外界不良因素的易感性也不增高。2.損害效應(yīng)指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理性損害，或?qū)ν饨绛h(huán)境應(yīng)激反響的能力降低。損害效應(yīng)是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，是毒理學(xué)的主要研究對象。22編輯ppt〔五〕毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜〔spectrumoftoxiceffects〕指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，隨著劑量增加而出現(xiàn)的一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。23編輯ppt二、生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志〔biomarker〕指對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的檢測指標(biāo)，可分為暴露生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志。生物學(xué)標(biāo)志包括暴露生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志、易感性生物學(xué)標(biāo)志三種。24編輯ppt1.暴露生物學(xué)標(biāo)志〔biomarkerofexposure〕指組織、體液或排泄物的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或與內(nèi)源性物質(zhì)反響的產(chǎn)物檢測值，作為內(nèi)劑量〔吸收劑量〕、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標(biāo)，提供與外源化學(xué)物暴露有關(guān)的信息。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志〔biomarkerofeffect〕指反映機(jī)體生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和〔或〕功能改變標(biāo)志、疾病等三類標(biāo)志，提示與不同靶劑量外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的健康有害效應(yīng)信息。3.易感性生物學(xué)標(biāo)志〔biomarkerofsusceptibility〕指反映個(gè)體對外源化學(xué)物的生物易感性指標(biāo)，或反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反響能力的指標(biāo)。25編輯ppt三、劑量和劑量-反響關(guān)系〔一〕劑量是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量〔外劑量〕，也可指外源化學(xué)物被吸收入血的量〔內(nèi)劑量〕或到達(dá)靶器官并與其相互作用的量〔靶劑量、生物有效劑量〕?！捕承?yīng)與反響效應(yīng)〔effect〕指機(jī)體接觸一定劑量外源化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng)，又稱量化效應(yīng)〔gradedeffect〕。該變化程度用計(jì)量單位表示，如某種有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血膽堿酯酶活性，可用酶活性單位的測定值表示。反響〔response〕指接觸一定劑量的外源化學(xué)物后，出現(xiàn)某種生物學(xué)效應(yīng)及到達(dá)一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占的比例，通常以%或比值表示。26編輯ppt〔三〕劑量-量反響關(guān)系和劑量-質(zhì)反響關(guān)系劑量-量反響關(guān)系〔gradeddose-responserelationship〕表示化學(xué)物劑量與個(gè)體發(fā)生的量化效應(yīng)-強(qiáng)度關(guān)系。如紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨空氣CO濃度增加而升高。劑量-質(zhì)反響關(guān)系〔quantaldose-responserelationship〕表示化學(xué)物劑量與某一群體中質(zhì)化效應(yīng)-發(fā)生率的關(guān)系。劑量-效應(yīng)或反響有直線型、S-形、拋物線型、指數(shù)型、雙型、干擾型等6種類型曲線。27編輯ppt1.直線型效應(yīng)或反響強(qiáng)度與劑量呈直線或正比例關(guān)系〔圖1-1〕。

圖1-1直線型

28編輯ppt2.S-形曲線低劑量的效應(yīng)或反響強(qiáng)度隨著劑量增加而緩慢增高，較高劑量的效應(yīng)或反響強(qiáng)度隨著劑量增加而快速增加，但繼續(xù)增加劑量時(shí)，效應(yīng)或反響強(qiáng)度增高那么趨向緩慢，呈“S〞形曲線〔圖1-2、1-3〕。。

圖1-2對稱S形曲線圖1-3非對稱S形曲線

29編輯ppt3.干擾曲線毒物致死作用或?qū)?xì)胞生長抑制作用有時(shí)可干擾曲線，中途改變其形態(tài)甚至中斷〔圖1-4〕。

圖1-4受干擾的曲線

30編輯ppt〔四〕劑量-反響曲線的轉(zhuǎn)換為通過數(shù)學(xué)的方法更加準(zhǔn)確地計(jì)算LD50等重要的毒理學(xué)參數(shù)，得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為直線。圖1-5S形曲線向直線的轉(zhuǎn)換31編輯ppt轉(zhuǎn)換而來的直線可以建立數(shù)學(xué)方程，計(jì)算出各劑量對應(yīng)的反響率及曲線斜率。LD50、TD50、ED50等是引起50％反響率的一個(gè)點(diǎn)劑量，不能全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征，而曲線斜率可反映這方面的情況。如A、B化學(xué)物的LD50一樣，其曲線斜率不同〔圖1-6〕。圖1-6兩種化學(xué)物毒性的比較A曲線斜率小，較大的劑量才引起較高的死亡率；B曲線斜率大，較小劑量的改變化可引起較高的死亡率。在較低劑量時(shí)，A物質(zhì)的危險(xiǎn)性較大；在較高劑量時(shí)，B物質(zhì)的危險(xiǎn)性較大。

32編輯ppt四、時(shí)間－反響關(guān)系毒物對機(jī)體的毒作用除劑量-反響關(guān)系外，還與毒物引起某種反響的時(shí)間有關(guān)，即時(shí)間反響關(guān)系。一般情況下，機(jī)體接觸毒物后快速出現(xiàn)毒作用，提示毒物被快速吸收、分布，產(chǎn)生直接作用；相反，那么說明吸收或分布緩慢，或產(chǎn)生毒作用前被代謝活化。33編輯ppt五、選擇性毒性選擇毒性〔selectivetoxicity〕指一種化學(xué)物僅對某種生物或組織器官有損害效應(yīng)，而對其它生物或組織器官無害。化學(xué)物對機(jī)體有選擇性毒性的原因：1.物種和細(xì)胞學(xué)的形態(tài)學(xué)差異2.不同組織器官對化學(xué)物或其代謝物親和力和蓄積能力的差異3.化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異4.不同組織器官對化學(xué)物引起損害的修復(fù)能力差異34編輯ppt六、毒性參數(shù)和平安限值〔一〕毒性參數(shù)毒性參數(shù)包括上限參數(shù)〔急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)參數(shù)〕和下限參數(shù)〔急性、短期、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)獲得的觀察到有害作用最低水平、最大無有害作用劑量〕。1.致死劑量〔1〕絕對致死劑量或濃度〔LD100或LC100〕指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。

35編輯ppt〔2〕半數(shù)致死劑量或濃度〔LD50或LC50〕指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡劑量或濃度。LD50是評價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小的最重要參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)的根底。LD50數(shù)值越小，說明外源化合物毒性越強(qiáng)；LD50數(shù)值越大，那么毒性越低?！?〕最小致死劑量〔MLD，LD01或MLC，LC01〕指在一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。〔4〕最大非致死劑量或濃度〔MTD或LD0〕指在一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。36編輯ppt2.觀察到有害作用的最低水平〔LOAEL〕指在規(guī)定