透皮吸收制劑課件

透皮吸收制劑

杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院王淑玲第一節(jié)概述含義和特點(diǎn)1.含義透皮給藥系統(tǒng)：Transdermaldrugdeliverysystems(TDDS)，是指經(jīng)皮膚給藥而引起局部和全身治療作用的一類制劑，在歐美國(guó)家習(xí)稱貼劑(patch)。皮膚雙重屏障：既可抵抗微生物和外邪的侵襲，又可防止生理上根本物質(zhì)的逸失。有些藥物因分子結(jié)構(gòu)特性和在輔料作用下可少量透過(guò)皮膚發(fā)揮全身作用。2.組成

TDDS是一類可按程序輸送藥物的貼膜劑，一般可分為五層〔膜控釋型〕。①背襯：防止藥物流失和潮解，復(fù)合鋁箔。②藥物貯庫(kù)：提供藥物及釋藥能量，含主藥、高分子材料、促進(jìn)劑、溶劑等。③控釋膜：含EVA(乙烯一醋酸乙烯共聚物)、致孔劑組成微孔膜④粘附層：由無(wú)刺激和無(wú)過(guò)敏性的粘和劑組成，如：天然與合成膠，壓敏膠⑤保護(hù)膜：附加塑料薄膜3特點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)1避免胃腸破壞和肝臟首過(guò)效應(yīng)僅限于強(qiáng)效類藥物，且起效較慢。如芬太尼2可消減血藥峰谷現(xiàn)象，可恒定釋藥藥物利用率低，80-90%的藥物僅作為動(dòng)力學(xué)能量。3吸收代謝個(gè)體差異小，可自主用藥、劑量可調(diào)對(duì)皮膚可能有刺激性和過(guò)敏性4延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)表皮對(duì)藥物有存貯和代謝作用5給藥方便，可隨時(shí)終止第二節(jié)影響透皮吸收的因素一、皮膚的生理構(gòu)造與透皮吸收過(guò)程1皮膚構(gòu)造表皮、真皮、皮下組織、毛發(fā)、汗腺、皮脂腺①角質(zhì)層：外來(lái)物質(zhì)的主要屏障，對(duì)脂溶性藥物阻力小(15-20um)②表皮：胞內(nèi)主要是水性溶液，藥物容易通過(guò)(50-100um)。③真皮：疏松結(jié)締組織，含水量30%，毛細(xì)血管豐富、對(duì)藥物穿透阻力小。④皮下組織：脂肪組織，藥物可通過(guò)血管和淋巴管吸收。毛發(fā)表皮真皮皮下組織

2藥物吸收過(guò)程

3藥物吸收途徑①透過(guò)角質(zhì)層和表皮：進(jìn)入真皮，經(jīng)毛細(xì)血管轉(zhuǎn)移進(jìn)入體循環(huán)，為主要途徑(體外表積1.5-2m2)。②通過(guò)毛囊與皮脂腺：皮脂腺分泌物為油性，利于脂溶性藥物的穿透，加表活劑可促進(jìn)。③汗腺：僅占皮膚面積的0.1~1%。二、影響透皮吸收的劑型因素1藥物的性質(zhì)①溶解性和油水分配系數(shù)(K)：一般脂溶性>水溶性藥物，K值適中者具有較高的穿透性。②分子特性：M>600難透過(guò)，M>3000不能透入，甾類藥物-OH數(shù)↑，穿透力↓。③在基質(zhì)中的狀態(tài)：溶解態(tài)>混懸態(tài)，微粉化>細(xì)粒。2.基質(zhì)和附加劑性質(zhì)

基質(zhì)和附加劑的組成及性能可影響藥物在基質(zhì)中的特性和皮膚患處的生理功能，從而影響藥物的吸收。①基質(zhì)的特性和親合力：一般乳劑型基質(zhì)>動(dòng)物油脂、羊毛脂>植物油>烴類。②pH：酸性藥物pH>pKa，堿性藥物pH>pKa時(shí)(呈分子型)利于穿透和吸收。③附加劑：加表活劑、透皮吸收促進(jìn)劑可增加藥物的穿透和吸收。三、影響透皮吸收的生理因素

皮膚的水合作用：水溶性藥物的促進(jìn)>脂溶性藥物，含水量達(dá)50%以上時(shí)，藥物的透過(guò)性可增加5~10倍。角質(zhì)層厚度：足底>手掌>腹部>背部>前額>耳后和陰囊；老人>兒童，男人>女人。另外，穴位皮膚條件：角質(zhì)層受損其屏障功能受損，濕疹、潰瘍、燒傷創(chuàng)面>正常；皮膚溫度↑，滲透性↑。皮膚的結(jié)合與代謝：藥物與皮膚脂質(zhì)結(jié)合，形成藥物貯庫(kù)，可延長(zhǎng)藥物停留時(shí)間；藥物可在皮膚內(nèi)酶的作用下代謝。第三節(jié)藥物透皮吸收的促進(jìn)方法透皮給藥系統(tǒng)的給藥劑量與有效釋藥面積有關(guān)，增加面積可增加給藥劑量，但TDDS面積一般不大于60cm2，要求藥物有一定透皮速率。①化學(xué)方法：化學(xué)吸收促進(jìn)劑的使用〔PSA〕，前體藥物的合成，脂質(zhì)類物質(zhì)的合成等。②物理方法：離子滲透法，電致孔法，超聲波法，無(wú)針注射系統(tǒng)〔高速微分〕，除去角質(zhì)層，角質(zhì)層的水化作用，溫?zé)釤崮芊?。③生物學(xué)方法：生物轉(zhuǎn)化前體藥物，皮膚代謝抑制劑的合用。一、透皮吸收促進(jìn)劑的使用

促進(jìn)劑要求：可逆、無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)過(guò)敏反響、性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物和附加劑反響。①有機(jī)溶劑：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DMF〔N,N-二甲基甲酰胺〕。②外表活性劑：可與生物膜相互作用，促進(jìn)藥物吸收。③有機(jī)酸和醇：油酸、亞油酸、月桂醇，可增強(qiáng)脂質(zhì)的流動(dòng)性。④氮酮類：月桂氮酮及其同系物。⑤角質(zhì)保濕劑：增加角質(zhì)層的水化作用和類脂的流動(dòng)性。⑥萜烯類：揮發(fā)油等，可刺激毛細(xì)血管循環(huán)，具有較強(qiáng)的滲透促進(jìn)能力。二、制備前體藥物

為增加藥物通過(guò)皮膚的速率，可對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或生物轉(zhuǎn)化，制備前體藥物。①親水性藥物→增加脂溶性，提高在角質(zhì)層內(nèi)的溶解度。②強(qiáng)親脂性藥物→引入親水基團(tuán)，利于藥物從角質(zhì)層向活性皮膚組織中的分配。③前體藥物在滲透皮膚的過(guò)程中，被活性表皮內(nèi)酶分解或體內(nèi)酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槟阁w藥物。三、應(yīng)用離子導(dǎo)入技術(shù)

1含義指利用電流將離子型藥物或能形成帶電膠粒的非解離藥物經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚、粘膜，進(jìn)入局部組織或體循環(huán)的一種生物物理方法?！驳途酆塑账?、兩性霉素、酮洛芬〕用在皮膚上的電壓降一般為0.1V-5V。2離子導(dǎo)入機(jī)理

①離子導(dǎo)入：通過(guò)毛孔和汗腺等旁路途徑產(chǎn)生電位差。②電滲作用：使皮膚兩側(cè)液體產(chǎn)生定向移動(dòng)。③誘導(dǎo)新生通道：電流使角質(zhì)層類脂分子定向排列形成可逆性孔穴，也稱為電致孔。〔電致孔在皮膚上電壓降大于100V〕。④增強(qiáng)皮膚水合作用：電場(chǎng)下水合作用↑、藥物的滲透力↑。3影響離子導(dǎo)入因素影響因素主要包括藥物的擴(kuò)散和電場(chǎng)的促進(jìn)作用。藥物因素藥物的解離性質(zhì)：解離子程度↑、導(dǎo)入量↑藥物濃度和溶解度：C↑、溶解度↑、導(dǎo)入量↑。介質(zhì)pH：影響藥物的解離程度促進(jìn)劑的使用：月桂氮草酮。電學(xué)因素電流：強(qiáng)度↑，導(dǎo)入量↑(痛閾為0.5mA/cm2)加電時(shí)間：時(shí)間↑，導(dǎo)入量↑(離子極化)加電方式：脈沖>連續(xù)(去極化)電極材料：鉑電極遷移快四、應(yīng)用超聲波技術(shù)利用超聲波的溫?zé)嶙饔?、促進(jìn)血液循環(huán)或局部按摩作用最初應(yīng)用于風(fēng)濕癥和關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，現(xiàn)已應(yīng)用于藥物的透皮吸收。作用機(jī)理改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)：空化作用，脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。形成旁路通道：皮膚附屬器受超聲波的放射壓和超微束作用產(chǎn)生藥物的傳遞通道。影響因素超聲波的波長(zhǎng)：高頻〔0.1-15MHz〕-局麻、抗炎藥；低頻〔20一150KHz〕-雌二醇、水楊酸、腎上腺皮質(zhì)甾酮超聲波的輸出功率藥物的理化性質(zhì)五、無(wú)針注射技術(shù)利用氦氣的超高速流體通過(guò)對(duì)固體粒子進(jìn)行加速，將藥物粉末透過(guò)角質(zhì)層釋放到表皮和真皮外表?！哺咚傥⒎邸程攸c(diǎn)患者可自行給藥可防止由注射針頭帶來(lái)的病毒和微生物的污染可使不易透過(guò)皮膚的大分子藥物打入皮膚中。靶向藥物、乙肝疫苗類型無(wú)針溶液注射器無(wú)針?lè)勰┳⑸淦?/p>

第四節(jié)透皮給藥制劑的類型與制備一、常用材料1.骨架材料以高分子材料制成均質(zhì)的小圓片，作為骨架負(fù)載藥物構(gòu)成藥物儲(chǔ)庫(kù)粘貼在背襯材料上。親水性：聚乙烯醇PVA，成膜性好疏水性：聚硅氧烷、醋酸纖維素2.控釋膜材料均質(zhì)膜：EVA(乙烯一醋酸乙烯共聚物)、聚硅氧烷(均一性結(jié)構(gòu))微孔膜：由聚丙烯拉伸而成(微孔結(jié)構(gòu))核孔膜：經(jīng)高能荷電粒子照射而得。3.壓敏膠Pressuresensitiveadhesive(PSA)：指在輕微壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類膠粘材料。聚異丁烯類丙烯酸類硅橡膠類4其它材料背襯材料：一般用鋁箔、聚乙烯、聚丙烯等膜材復(fù)合而成保護(hù)膜：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯二、類型1.膜控型藥物貯庫(kù)包在由一層藥物不能透過(guò)的金屬塑料復(fù)合膜和一層控速多聚物膜內(nèi)。貯庫(kù)局部：藥物分散在固體介質(zhì)或混懸于粘性介質(zhì)中?？蒯屇ぃ何⒖仔突驘o(wú)孔性聚合物膜，如EVA、聚丙烯。粘膠層：硅橡膠、丙烯酸類、聚異丁烯藥物：東莨菪堿TDDS、可樂(lè)定TDDS、硝酸甘油TDDS。2.粘膠型藥庫(kù)層和控釋層均由壓敏膠組成，將藥物直接分散或溶解在壓敏膠中，然后涂布于一張藥物不能透過(guò)的復(fù)合膜上。為保證恒定的釋藥速度，可將藥庫(kù)按濃度梯度制成多層含不同藥量和致孔劑的壓敏膠層。如吲哚美辛巴布劑3.骨架型將藥物均勻分散或溶解于親水凝膠或親油性聚合物骨架中，然后分割藥膜，與壓敏膠，背襯進(jìn)行復(fù)合制備。硝酸甘油TDDS：由PVA，PVP，乳糖等形成親水性凝膠，制備成圓形膜片，然后與涂布?jí)好裟z的圓形背襯層粘合，加保護(hù)層即得。如止咳平喘貼4.微貯庫(kù)型是骨架型和膜控型的結(jié)合體，兼有兩者的特點(diǎn)。制備：藥物→均勻分散到水溶性聚合物中→高速切變力作用→藥物混懸液分散到親油性聚合物中→形成大量微型藥物貯庫(kù)→聚合物交聯(lián)形成藥庫(kù)骨架→切割為圓片→固定于基底膜中央→涂上粘膠層即得。三、制備工藝1.涂膜復(fù)合工藝將藥物分散或溶解在壓敏膠中并涂布于背襯膜上，待溶劑蒸發(fā)后繼續(xù)進(jìn)行多層涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜或再與具有控釋能力的粘膠材料進(jìn)行復(fù)合。2.充填熱合工藝在定型機(jī)械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲(chǔ)庫(kù)材料，熱合封閉后覆蓋涂有膠粘層的保護(hù)膜。3.骨架粘合工藝在骨架材料溶液中參加藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。止咳平喘巴布劑由白芥子等中藥復(fù)方提取后，優(yōu)選基質(zhì)制備而成的巴布劑為，具有易粘貼，無(wú)刺激等優(yōu)點(diǎn)。貼與肚臍或者穴位，尤其適合兒童。雙連消痤乳膏簡(jiǎn)介

雙連消痤乳膏由黃芩、黃連等12味中藥經(jīng)過(guò)雙提法，精制而得的水包油型乳膏；保存了原處方的精華，減小劑量；選取了平安無(wú)毒，促透皮吸收等基質(zhì)，優(yōu)選基質(zhì)處方，提高了療效，克服原用藥形式的刺激性和過(guò)敏性。處方來(lái)源及方解：該方劑為孫云廷醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)方，原使用方法為：藥味打散后用蜜適量調(diào)勻成膏狀,于患處洗凈后適量外敷,每日2次,每次30min。經(jīng)過(guò)多年臨床驗(yàn)證，方中金銀花功能清熱，解諸瘡，癰疽發(fā)背，丹流瘰疬，作為君藥以清熱解毒散結(jié)；臣以“瘡家之圣藥〞連翹，質(zhì)輕上行，達(dá)于頭面助金銀花以解毒散結(jié)；佐以大黃、黃芩、黃連、生甘草，功能清熱解毒瀉火；以大黃、赤芍、丹皮等入血分以清熱活血涼血，全方合用效果顯著。原劑型：粗糙，刺激性強(qiáng)，易引起過(guò)敏反響。產(chǎn)品含菌量超標(biāo)，質(zhì)量不可控?，F(xiàn)劑型：1.水包油型乳劑，粒徑到達(dá)15um，均勻，細(xì)膩，無(wú)刺激，易吸收，易清洗。2.藥材經(jīng)過(guò)雙提法提取，最大限度保存了脂溶性和水溶性成分，同時(shí)起到滅菌的作用。3.藥液經(jīng)過(guò)減壓濃縮和除雜，減少劑量。4.正交篩選基質(zhì)處方，易透皮吸收，無(wú)需涂抹按摩30min，涂抹即可起效，提高了療效。5.建立可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行藥效試驗(yàn)按照藥品標(biāo)準(zhǔn)正在建立定性標(biāo)準(zhǔn)、含量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，制定有效期。進(jìn)行痤瘡丙酸桿菌抑菌實(shí)驗(yàn)，糠秕馬拉色菌抑菌實(shí)驗(yàn)。參照?中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原那么?正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證試驗(yàn)。目前已試用3個(gè)月，志愿者達(dá)10余人。效果達(dá)顯效以上，積分值減少約≥85％。無(wú)一人過(guò)敏。臨床試驗(yàn)還在繼續(xù)。雙連消痤乳膏粒徑分析四、質(zhì)量控制1.釋放速率將藥物揭去保護(hù)膜，采用漿法和轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行測(cè)定(類似于固體制劑溶出度的檢查)。2.透皮速率采用凝膠擴(kuò)散，離體皮膚等一些不同的擴(kuò)散模型進(jìn)行測(cè)定(類似于軟膏型)。3.粘合性能檢查T(mén)DDS需與皮膚緊密接觸，釋放藥物，同時(shí)要易于揭去，需要檢查初始力、粘合力、內(nèi)聚力和粘基力四個(gè)粘合性能。初始力T(tackingstrength)：在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。粘合力A(adhesivestrength)：與皮膚或基材充分接觸后產(chǎn)生的抗界面別離能力，可用滾球試驗(yàn)測(cè)定鋼球經(jīng)過(guò)的距離表示。

內(nèi)聚力C(cohesivestrength)：膠粘劑層本身的內(nèi)聚力，足夠大時(shí)用藥后不會(huì)滑動(dòng)且撕去后無(wú)殘留物。粘基力K(keyingstrength)：膠粘劑與背襯材料之間的粘合力。小結(jié)

1.透皮給藥系統(tǒng)〔TDDS〕是指經(jīng)皮膚給藥而引起全身治療作用的一類制劑，一般由背襯材料、藥物貯庫(kù)、控釋膜、粘附層和保護(hù)膜組成。2.特點(diǎn)：可防止胃腸破壞和肝臟首過(guò)效應(yīng)；可消減血藥的峰谷現(xiàn)象和恒定釋藥；吸收代謝個(gè)體差異小，可自主用藥、劑量可調(diào)；可減少用藥次數(shù)；給藥方便，可隨時(shí)終止。3.促進(jìn)藥物透皮吸收的方法主要有：透皮吸收促進(jìn)劑的使用，制備前體藥物，應(yīng)用離子導(dǎo)入技術(shù)，應(yīng)用超聲波技術(shù)，應(yīng)用無(wú)針注射技術(shù)等物理、化學(xué)和生物學(xué)方法。4.離子導(dǎo)入技術(shù)：是指利用電流將離子型藥物或能形成帶電膠粒的非解離藥物經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚、粘膜，進(jìn)入局部組織或體循環(huán)的一種生物物理方法。5.離子導(dǎo)入的機(jī)理：旁路途徑導(dǎo)入，電滲作用，誘導(dǎo)新生通道即在電流作用下，角質(zhì)層類脂分子定向排列形成可逆性孔穴〔電致孔〕，增強(qiáng)皮膚的水合作用。6.無(wú)針注射技術(shù)：是指利用