維生素D及其類似物在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國實(shí)踐方案(2019完整版)

維生素D及其類似物在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國實(shí)踐方案（2019完整版）摘要維生素D及其類似物的不足/缺乏在我國普通人群和慢性腎臟?。–KD）患者中廣泛存在，維生素D及其類似物亦廣泛應(yīng)用于CKD患者治療。盡管多個(gè)國內(nèi)外臨床實(shí)踐指南或?qū)＜夜沧R(shí)對維生素D及其類似物合理應(yīng)用做出了規(guī)范，但多為針對某一疾病或并發(fā)癥，缺乏針對CKD患者維生素D及其類似物的整體指導(dǎo)建議。并且，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床實(shí)踐指南中，對維生素D及其類似物的藥理作用闡述不足，對如何依據(jù)CKD患者不同病理生理狀態(tài)合理選擇維生素D及其類似物進(jìn)行個(gè)體化治療的指導(dǎo)不足。因此，本方案針對CKD診療實(shí)踐中的常見問題，系統(tǒng)介紹了維生素D及其類似物的來源、代謝與分類、藥理機(jī)制、適應(yīng)范圍、臨床檢測與管理目標(biāo)、不同病理生理狀態(tài)下臨床用藥選擇和治療方案以及不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)。旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在CKD診療過程中，合理應(yīng)用維生素D及其類似物，提高臨床診療水平。并且，隨著更多國內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)的呈現(xiàn)，本方案將在未來重新修訂。慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）的防治是全球性公共衛(wèi)生問題。2010年我國CKD患病率10.8%，約1.2億患者[1]。我國人群中維生素D缺乏癥普遍存在，中國營養(yǎng)與健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，維生素D缺乏（25羥維生素D<50nmol/L）患病率，兒童青少年男性50.0%，女性56.5%[2]；60歲以上人群男性34.1%，女性44.0%[3]。維生素D不足或缺乏與CKD高發(fā)病率相關(guān)。大多數(shù)CKD患者合并維生素D不足（25羥維生素D<75nmol/L），幾乎所有的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SHPT）患者存在維生素D不足[4]。中國南方CKD合并維生素D不足患病率，1~2期CKD患者92.3%[5]，3~5期CKD患者96.7%[6]；我國2型糖尿病患者中維生素D不足患病率，男性56.5%，女性76.1%，是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。維生素D及其類似物包括普通維生素D[植物源性麥角鈣化醇（維生素D2）和動(dòng)物源性膽鈣化醇（維生素D3）]和活化維生素D{25羥維生素D3[25（OH）D3]、1α-羥維生素D2[1α-（OH）D2]、1α-羥維生素D3[1α-（OH）D3]、1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]及19-去甲-1，25-二羥維生素D2[19-nor-1，25（OH）2D2]、1，25-二羥22-奧沙維生素D3[1，25（OH）2OXAD3]等}。維生素D經(jīng)典的藥理作用是作用于骨骼、腸道、腎臟和甲狀旁腺等細(xì)胞維生素D受體（VDR），調(diào)節(jié)鈣平衡和骨代謝，并具有協(xié)調(diào)神經(jīng)肌肉、調(diào)節(jié)免疫功能及細(xì)胞增殖和分化等多種生物學(xué)作用[4]；臨床上廣泛用于低鈣血癥、維生素D依賴性佝僂病、骨質(zhì)疏松、SHPT，以及防治自身免疫病、心血管疾病及腫瘤等慢性疾病，特別在CKD患者應(yīng)用廣泛[8,9,10,11,12,13]。但維生素D應(yīng)用不當(dāng)亦可帶來諸多不良反應(yīng)，包括維生素D中毒、高鈣血癥及其引起的眩暈、惡心、嘔吐、便秘、肌無力、骨痛等，以及全身血管鈣化、腎和關(guān)節(jié)等軟組織鈣沉積，并可導(dǎo)致血壓升高、腎衰竭及小兒生長發(fā)育停止。因此，維生素D的合理使用非常重要。本方案針對CKD診療實(shí)踐中常見問題，系統(tǒng)介紹了維生素D及其類似物的來源、代謝與分類、藥理機(jī)制、適應(yīng)范圍、臨床檢測與管理目標(biāo)、臨床用藥方案及不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)。本方案由國內(nèi)腎臟病和血液凈化領(lǐng)域的專家共同合作完成。專家們借鑒國內(nèi)外相關(guān)指南和文獻(xiàn)，并基于個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)和觀點(diǎn)，經(jīng)過反復(fù)討論達(dá)成共識(shí)。需特別指出的是，在許多方面缺乏確鑿證據(jù)，特別是國內(nèi)相關(guān)研究還亟待深入的情況下，隨著更多國內(nèi)外相關(guān)研究證據(jù)的呈現(xiàn)，本方案將在未來重新修訂。制定本方案旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生在CKD診療過程中，正確認(rèn)識(shí)和合理使用維生素D及其類似物，提高CKD臨床診療水平。維生素D的來源與代謝●人體內(nèi)80%~90%維生素D來源于自身合成，10%~20%來源于食物中的普通維生素D?！衿胀ňS生素D經(jīng)肝臟、腎臟代謝活化成1，25（OH）2D3才具有生物學(xué)活性?！?，25（OH）2D3通過維生素D核受體（nVDR）和維生素D膜受體（mVDR）發(fā)揮生物學(xué)作用。人體內(nèi)80%~90%維生素D來源于皮下組織中7-脫氫膽固醇，經(jīng)皮膚在陽光紫外線β照射合成維生素D3；另外10%~20%維生素D來源于食物中的普通維生素D（維生素D2和維生素D3）。皮膚生成的維生素D3與血漿中維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟；食物中的維生素D2和維生素D3主要在空腸和回腸吸收，由淋巴系統(tǒng)運(yùn)送至肝臟。在肝臟25羥化酶作用下，分別生成25（OH）D2和25（OH）D3；通過結(jié)合VDBP轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，經(jīng)近曲腎小管上皮細(xì)胞線粒體中的1α羥化酶和24羥化酶的作用，生成具有活性的1，25（OH）2D和24，25（OH）2D，但1，25（OH）2D的生物活性顯著高于24，25（OH）2D。1，25（OH）2D和24，25（OH）2D通過與血液VDBP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官，與靶器官細(xì)胞的VDR結(jié)合，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮生物學(xué)作用。VDR廣泛分布于人體內(nèi)的腸道上皮細(xì)胞、甲狀旁腺細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、成骨細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞[14]。VDR是甾體激素受體，屬類固醇激素/甲狀腺激素受體家族成員，可分為核受體（nVDR）和膜受體（mVDR）；其中nVDR途徑是活性維生素D的主要作用形式。活性維生素D結(jié)合并激活nVDR，nVDR與視黃醛X受體（RXR）形成nVDR-RXR異二聚體，與靶基因啟動(dòng)子序列中的維生素D反應(yīng)元件區(qū)結(jié)合，調(diào)控信使RNA轉(zhuǎn)錄和相應(yīng)蛋白表達(dá)，發(fā)揮對應(yīng)的生理功能[15]。此外，活性維生素D結(jié)合mVDR，啟動(dòng)非基因組機(jī)制，通過激活第二信使引起一系列快速生物學(xué)效應(yīng)，由于不依賴基因轉(zhuǎn)錄，該作用發(fā)生迅速但不持久。1，25（OH）2D3生物活性最強(qiáng)，是25（OH）D3的100~200倍。1，25（OH）2D3主要在肝臟代謝，經(jīng)24位羧基化并氧化后降解，經(jīng)膽道排出。維生素D及其類似物的分類●普通維生素D包括維生素D2和維生素D3?！窕罨S生素D主要包括25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3、1，25（OH）2D3及19-nor-1，25（OH）2D2、1，25（OH）2OXAD3等。其中1，25（OH）2D3為非選擇性VDR激動(dòng)劑；19-nor-1，25（OH）2D2和1，25（OH）2OXAD3為選擇性VDR激動(dòng)劑。●25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3及1，25（OH）2D3對腸道黏膜細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力無明顯差別；選擇性維生素D受體激動(dòng)劑（VDRA）對甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力強(qiáng)于腸道黏膜細(xì)胞，腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用相對較低，高鈣血癥的發(fā)生率低。維生素D及其類似物作為一種類固醇激素，包括普通維生素D和活化維生素D?；钚跃S生素D（骨化三醇及其類似物）又稱VDRA，按其對不同器官VDR的親和力差異，分為選擇性和非選擇性VDRA。一、普通維生素D包括維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇）。與維生素D2比，維生素D3組織清除慢，生物利用度高，建議作為首選制劑用于治療維生素D缺乏[16]。普通維生素D需要在體內(nèi)經(jīng)肝腎代謝形成1，25（OH）2D才具有生物活性，對腸道黏膜細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力無明顯差別。二、活化維生素D活化維生素D主要包括25（OH）D3（骨化二醇）、1α-（OH）D2（多西骨化醇）、1α-（OH）D3（阿法骨化醇）、1，25（OH）2D3（骨化三醇）及19-nor-1，25（OH）2D2（帕立骨化醇）、1，25（OH）2OXAD3（馬沙骨化醇）等。其中骨化二醇無需肝臟代謝活化，但需要腎臟1α羥化酶活化后才具有生物學(xué)活性；多西骨化醇和阿法骨化醇無需腎臟代謝活化，但需要肝臟25羥化酶活化后才具有生物學(xué)活性；活性維生素D及其類似物，包括骨化三醇、帕立骨化醇和馬沙骨化醇等則具有完全生物學(xué)活性。骨化二醇、多西骨化醇、阿法骨化醇及非選擇性VDRA——骨化三醇，對腸道黏膜細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力無明顯差別；帕立骨化醇和馬沙骨化醇為選擇性VDRA，對甲狀旁腺細(xì)胞的VDR親和力強(qiáng)于腸道黏膜細(xì)胞，因此腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用相對較低，高鈣血癥的發(fā)生率低。此外，帕立骨化醇還具有上調(diào)甲狀旁腺上鈣敏感受體（CaSR）表達(dá)，增強(qiáng)甲狀旁腺細(xì)胞對鈣離子敏感性的作用，抑制甲狀旁腺激素分泌作用強(qiáng)于骨化三醇。維生素D的藥理作用維生素D具有下列藥理作用：●升高血鈣和血磷；●調(diào)節(jié)骨代謝：協(xié)同甲狀旁腺激素（PTH），既促進(jìn)骨生成，亦促進(jìn)骨分解，引起骨鈣動(dòng)員入血；●抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖，上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞CaSR表達(dá)，抑制PTH分泌；●增加肌力、平衡力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)；●增強(qiáng)先天性免疫，減低適應(yīng)性免疫；●防治心血管疾病、抗腫瘤及腎保護(hù)作用等。1．升高血鈣和血磷：維生素D上調(diào)腸黏膜細(xì)胞運(yùn)鈣蛋白表達(dá)，促進(jìn)腸道鈣吸收，并間接促進(jìn)磷吸收；促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞重吸收鈣；與甲狀旁腺激素PTH協(xié)調(diào)作用，減少腎小管磷排泄，并促進(jìn)骨鈣動(dòng)員入血。2．調(diào)節(jié)骨代謝：破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞是骨代謝的基礎(chǔ)，正常骨代謝是破骨細(xì)胞的酸化效應(yīng)及蛋白水解酶引起的骨吸收與成骨細(xì)胞不斷分泌類骨質(zhì)間的平衡[17]。維生素D與PTH協(xié)調(diào)作用對保持骨代謝平衡具有重要作用。在維生素D的輔助下，脈沖方式穩(wěn)定釋放的PTH通過PTH受體激活Wnt信號(hào)通路，增加成骨細(xì)胞前體穩(wěn)定性，促進(jìn)成骨細(xì)胞成熟，抑制成骨細(xì)胞凋亡，增加成骨細(xì)胞的數(shù)量和功能；而持續(xù)釋放高水平的PTH則激活核因子-κB（NF-κB）受體活化素配體（RANKL），促進(jìn)NF-κB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)上調(diào)破骨細(xì)胞形成基因，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成、分化和成熟[18,19]；非生理性分泌的PTH造成骨形成與骨吸收的不平衡，引起骨量丟失和骨結(jié)構(gòu)改變[20]。此外，成骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子亦對破骨細(xì)胞的分化、成熟和信號(hào)傳遞起重要的調(diào)節(jié)作用，其中骨保護(hù)素是RANKL/RANK信號(hào)通路的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，與RANKL結(jié)合阻斷活化，抑制破骨細(xì)胞活性[21]；胰島素樣生長因子1抑制PTH刺激的破骨細(xì)胞形成數(shù)量，轉(zhuǎn)化生長因子β促進(jìn)成骨，白細(xì)胞介素-6促進(jìn)骨吸收、抑制骨形成[22]。3．抑制PTH分泌：維生素D抑制甲狀旁腺細(xì)胞增殖，上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞CaSR表達(dá)，增強(qiáng)甲狀旁腺細(xì)胞對鈣離子的敏感性，升高血鈣水平，抑制PTH分泌。4．增加肌力、平衡力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)：維生素D通過骨骼肌和神經(jīng)細(xì)胞的VDR，優(yōu)化肌細(xì)胞形態(tài)，使骨骼肌的肌肉纖維面積增大；誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子的合成，增強(qiáng)神經(jīng)肌肉的協(xié)調(diào)；具有減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)的效果[23,24]。5．調(diào)節(jié)免疫：維生素D增強(qiáng)先天性免疫，減低適應(yīng)性免疫。誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞對病原微生物及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，抑制單核細(xì)胞的黏附活性及其抗原提呈功能，增加成熟中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能；抑制B淋巴細(xì)胞分化增殖、漿細(xì)胞成熟及免疫球蛋白的產(chǎn)生，抑制T淋巴細(xì)胞分化及分泌多種細(xì)胞因子，抑制輔助性T細(xì)胞1（Th1）活化，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2（Th2）分化，影響輔助性T細(xì)胞17（Th17）發(fā)育和功能，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生[25]。系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，血清維生素D正常/高水平以及接受維生素D治療維持性透析患者，可降低發(fā)生復(fù)合感染的風(fēng)險(xiǎn)[26]。6．防治心血管疾?。壕S生素D下調(diào)腎素表達(dá)，影響腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性；降低胰島素抵抗；改善因鈣離子依賴的鉀通道受損引起的收縮阻力血管對緩激肽舒張作用的低反應(yīng)性；具有降低收縮壓及抗心肌肥大和增生等作用，改善心血管疾病的患病率及病死率[27,28,29]。來源于我國患者的臨床觀察性研究結(jié)果顯示，低水平血清25（OH）D與高血壓和心血管危險(xiǎn)因素獨(dú)立相關(guān)[30]，與老年人心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[31]，與心力衰竭患者的心臟預(yù)后和心血管事件病死率相關(guān)[32]，與缺血性卒中患者24個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)和病死率獨(dú)立相關(guān)[33]。而維生素D干預(yù)研究及Meta分析結(jié)果顯示，維生素D無改善心血管事件的作用[34,35]。但目前維生素D干預(yù)的循證醫(yī)學(xué)研究中，缺乏維生素D干預(yù)前患者是否存在血管鈣化的評(píng)價(jià)，亦缺乏維生素D缺乏/不足與非維生素D缺乏/不足患者的比較分析。對存在血管鈣化或非維生素D缺乏/不足患者，補(bǔ)充維生素D可能不僅無效，亦可能帶來不良反應(yīng)，這將影響維生素D干預(yù)研究結(jié)果。因此，維生素D防治心血管疾病的作用還需進(jìn)一步證實(shí)。7．抗腫瘤：維生素D調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、自噬和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及血管生成、抗氧化、炎癥和免疫系統(tǒng)，影響從發(fā)生到轉(zhuǎn)移及細(xì)胞-微環(huán)境相互作用的腫瘤發(fā)生進(jìn)展全過程[13,36]。我國漢族人群中血清高水平25（OH）D具有降低腎癌的風(fēng)險(xiǎn)[37]。8．腎臟保護(hù)作用：維生素D下調(diào)腎素表達(dá)，抑制腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性，降低腎臟濾過壓；減少足細(xì)胞丟失，抑制足細(xì)胞肥大，改善其超微結(jié)構(gòu)，降低蛋白尿；改善腎組織炎癥狀態(tài)；延緩腎組織纖維化進(jìn)程；改善貧血；減少CKD患者心血管事件；降低終末期腎病患者的死亡率[38,39,40,41,42,43]。維生素D及其類似物適應(yīng)范圍維生素D使用范圍包括：●普通維生素D主要用于補(bǔ)充CKD患者的維生素D缺乏，以及1~3期CKD患者合并低鈣血癥、低磷血癥、骨軟化癥、輕中度SHPT、骨質(zhì)疏松、手足抽搐癥等疾病?！?α-（OH）D2、活性維生素D及其類似物適用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并嚴(yán)重或進(jìn)行性PTH升高、中重度低鈣血癥和骨質(zhì)疏松?！窨稍囼?yàn)用于減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展及降低終末期腎病患者的病死率。一、普通維生素（一）補(bǔ)充1~5期（包括5D期）CKD患者的維生素D不足或缺乏25（OH）D包括25（OH）D2和25（OH）D3。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)《維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)》的推薦意見[44]，（1）血清25（OH）D>75nmol/L（30μg/L）為維生素D充足；（2）血清25（OH）D50~75nmol/L（20~30μg/L）為維生素D不足；（3）血清25（OH）D<50nmol/L（20μg/L）為維生素D缺乏；（4）血清25（OH）D<25nmol/L（10μg/L）為維生素D嚴(yán)重缺乏。（二）1~3期CKD患者合并以下疾病1．腎小管酸中毒等引發(fā)的低鈣血癥、低磷血癥和骨軟化癥。2．輕中度的SHPT。3．維生素D依賴性佝僂病或骨質(zhì)疏松[包括預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松]，以及降低CKD患者跌倒骨折風(fēng)險(xiǎn)。4．家族性低磷血癥或甲狀旁腺功能低下（特發(fā)性或假性甲狀旁腺功能低下）。5．急、慢性及潛在手術(shù)后手足抽搐癥及特發(fā)性手足抽搐癥。二、活性維生素D及其類似物適用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并以下疾?。?．嚴(yán)重、進(jìn)行性PTH升高。2．中重度低鈣血癥。3．骨質(zhì)疏松，包括預(yù)防和治療激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。4．文獻(xiàn)報(bào)道，活性維生素D及其類似物具有減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展和降低終末期腎病患者的病死率，但需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。臨床監(jiān)測與管理目標(biāo)●建議CKD患者常規(guī)檢測血清25（OH）D；維生素D持續(xù)治療3~6個(gè)月后復(fù)檢，維持血清25（OH）D>75nmol/L?！馛KD3期患者，每6~12個(gè)月檢測1次血鈣、血磷和PTH?！馛KD4期患者，每3~6個(gè)月檢測1次血鈣和血磷，每6~12個(gè)月檢測1次PTH。●CKD5期患者，每1~3個(gè)月檢測1次血鈣和血磷，每3~6個(gè)月檢測1次PTH。●接受維生素D及其類似物治療時(shí)，至少每月檢測1次血鈣和血磷，每3個(gè)月檢測1次PTH，直至目標(biāo)值達(dá)標(biāo)或水平穩(wěn)定?！窠ㄗh每6~12個(gè)月檢測堿性磷酸酶，每年檢測1次骨密度?！癜凑誄KD分期，維持上述指標(biāo)在治療理想目標(biāo)范圍。一、監(jiān)測指標(biāo)1．血清25（OH）D：維生素D的代謝產(chǎn)物已證實(shí)超過40種，但絕大多數(shù)的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的半衰期很短。25（OH）D的半衰期為21~30d，是反映體內(nèi)日光和膳食來源維生素D儲(chǔ)備的較好指標(biāo)。1，25（OH）2D需要25（OH）D作為底物，腎臟產(chǎn)生速度受循環(huán)中血鈣和PTH濃度影響，并且半衰期短（4~15h），1，25（OH）2D不是反映體內(nèi)維生素D狀況的較好指標(biāo)[16]。25（OH）D測量時(shí)需要考慮血清VDBP及與維生素D結(jié)合的白蛋白濃度。2．PTH：25（OH）D缺乏引起血鈣穩(wěn)定狀態(tài)改變時(shí)，PTH檢測可反映25（OH）D缺乏；但PTH變化除受25（OH）D影響外，還有諸多其他因素；同時(shí)多因素可導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[45]。并且，PTH在慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝異常（CKD-MBD）的發(fā)生進(jìn)展中具有重要作用，與患者心血管合并癥和病死率密切相關(guān)。3．血鈣：高鈣血癥是維生素D的主要不良反應(yīng)，血鈣是CKD-MBD的重要生物學(xué)標(biāo)志。血清白蛋白<40g/L時(shí)，建議應(yīng)用校正鈣濃度：校正總血鈣（mg/dl）=總血鈣測量值（mg/dl）+0.8×[4.0-血白蛋白濃度（g/dl）]。4．血磷：維生素D升高血磷，高磷血癥是CKD-MBD的重要生物學(xué)標(biāo)志及CKD患者的重要死亡危險(xiǎn)因素。5．堿性磷酸酶：反映骨代謝的重要標(biāo)志，可作為鑒別高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病與低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病的生物學(xué)標(biāo)志。6．骨密度：診斷骨軟化和預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志。7．其他：有條件單位建議檢測骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽（ICTX）、N端骨鈣素（NMID）及纖維生長因子23（FGF23）等骨代謝標(biāo)志，更準(zhǔn)確評(píng)估骨代謝狀態(tài)。二、監(jiān)測頻率1．血清25（OH）D：鑒于我國人群普遍存在維生素D不足或缺乏，且CKD患者維生素D不足或缺乏更為廣泛，建議CKD患者常規(guī)檢測血清25（OH）D。當(dāng)有臨床證據(jù)懷疑維生素D缺乏癥時(shí)，應(yīng)行血清25（OH）D檢測，而不必先行其他替代檢測；鑒于25（OH）D的半衰期，以及維生素D治療后25（OH）D達(dá)到穩(wěn)定水平的時(shí)間，建議維生素D持續(xù)治療3~6個(gè)月后檢測25（OH）D[16]。2．血鈣、血磷和PTH：參考改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）診斷、評(píng)估和治療CKD骨礦物質(zhì)代謝異常臨床實(shí)踐指南[46,47]，以及日本慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝異常臨床診療指南[48]，結(jié)合我國臨床實(shí)際情況建議：（1）CKD3期患者，每6~12個(gè)月檢測1次血鈣、血磷和PTH。（2）CKD4期患者，每3~6個(gè)月檢測1次血鈣和血磷，每6~12個(gè)月檢測1次PTH。（3）CKD5期患者，每1~3個(gè)月檢測1次血鈣和血磷，每3~6個(gè)月檢測1次PTH。（4）接受維生素D及其類似物治療時(shí)，至少每月檢測1次血鈣和血磷，每3個(gè)月檢測1次PTH，直至目標(biāo)值達(dá)標(biāo)或水平穩(wěn)定后參照上述檢測頻率。（5）CKD3~5期患者，CKD-MBD的生化異常發(fā)生率和嚴(yán)重程度有很大的個(gè)體差異；根據(jù)生化指標(biāo)異常程度與CKD進(jìn)展速度決定血鈣、血磷及PTH的監(jiān)測頻率是合理方案。3．堿性磷酸酶：建議每6~12個(gè)月檢測堿性磷酸酶。4．骨密度：建議每年檢測1次，治療方案發(fā)生變化時(shí)，每6個(gè)月復(fù)查1次。三、治療理想目標(biāo)范圍1．血清25（OH）D：建議維持血清25（OH）D>75nmol/L。2．血鈣、血磷和PTH：參照國際指南[46,47,48]，結(jié)合我國臨床實(shí)際，建議治療理想目標(biāo)參考范圍，見表1。3．堿性磷酸酶和骨密度：建議維持在正?；蚪咏Ｋ健＞S生素D臨床用藥方案一、治療SHPT的維生素D治療方案（一）SHPT的發(fā)生機(jī)制SHPT是CKD透析患者十分常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為PTH異常升高/甲狀旁腺增生，常伴有鈣磷代謝紊亂、血管與心瓣膜鈣化和骨病等并發(fā)癥。SHPT是CKD-MBD重要構(gòu)成要素，亦是CKD進(jìn)展和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。引起SHPT的原因主要為1，25-（OH）2D缺乏、低血鈣、高磷血癥及高水平FGF23；甲狀旁腺細(xì)胞VDR和CaSR在介導(dǎo)SHPT中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，目前認(rèn)為主要涉及以下機(jī)制。1．1，25（OH）2D缺乏：1，25（OH）2D是甲狀旁腺功能的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因素，直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞VDR或通過升高血鈣水平作用于CaSR，進(jìn)而調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖以及甲狀旁腺素合成與分泌。腎臟是1，25（OH）2D合成的主要場所，隨著CKD進(jìn)展，腎小管間質(zhì)正常結(jié)構(gòu)和功能受損，其1α羥化酶含量減少或活性下降，使25（OH）D轉(zhuǎn)化為活性1，25（OH）2D減少，血清1，25（OH）2D水平下降；甲狀旁腺細(xì)胞VDR表達(dá)亦隨之下降，1，25（OH）2D對PTH基因轉(zhuǎn)錄的直接抑制作用降低，PTHmRNA表達(dá)和蛋白水平上升，甲狀旁腺細(xì)胞合成PTH隨之增加，繼而導(dǎo)致PTH水平上升[49,50]。2．低鈣血癥：CKD患者25（OH）D水平下降，其介導(dǎo)的腸道鈣吸收和骨動(dòng)員等生理作用受到抑制，引起低鈣血癥。后者通過刺激甲狀旁腺細(xì)胞膜表面CaSR激活第二信使，促進(jìn)PTH合成與分泌增加[51,52]。3．高磷血癥：血磷可直接刺激甲狀旁腺PTH合成，還可通過抑制1α羥化酶活性減少1，25（OH）2D合成，引起低鈣血癥，間接促進(jìn)PTH合成與分泌增加[53,54]。4．FGF23：CKD3期患者血FGF23表達(dá)即出現(xiàn)顯著升高，一方面抑制腎臟1α羥化酶活性，使腎臟1，25（OH）2D合成減少；另一方面FGF23可刺激24羥化酶，使1，25（OH）2D轉(zhuǎn)化為1，24，25（OH）3D，促進(jìn)1，25（OH）2D降解，從而使PTH合成增加，甲狀旁腺細(xì)胞增生，發(fā)生SHPT[55,56]。總之，活性維生素D缺乏是CKD患者SHPT關(guān)鍵的病理生理基礎(chǔ)，與異常增高的PTH協(xié)同作用，加重鈣、磷代謝紊亂，導(dǎo)致CKD骨骼病變和轉(zhuǎn)換異常，增加骨折、心血管及軟組織鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，使CKD患者心血管及全因住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。（二）非透析患者的SHPT治療方案●非透析CKD患者輕中度PTH升高可能是有益的適應(yīng)性反應(yīng)，不宜過度治療，應(yīng)及時(shí)評(píng)估并控制可糾正的因素?！窈喜TH進(jìn)行性升高、并持續(xù)高于正常參考值上限或甲狀旁腺增生進(jìn)展的非透析CKD患者，則應(yīng)積極治療?！窬S生素D治療應(yīng)在控制血鈣和血磷水平正常或接近正常范圍基礎(chǔ)上進(jìn)行。●建議CKD3期患者選擇維生素D3，亦可選擇活性維生素D；CKD4~5期患者選擇活性維生素D；擬采用大劑量沖擊治療的患者，建議選擇骨化三醇、帕立骨化醇或阿法骨化醇；并建議使用大劑量規(guī)格制劑，提高患者的依從性。●首選口服制劑?！裰委熎陂g應(yīng)監(jiān)測PTH水平，PTH快速下降至正?；蚪咏Ｋ剑瑧?yīng)減量或停用。3期以后CKD患者可合并SHPT。但3~5期CKD患者，輕中度PTH升高可能是有益的適應(yīng)性反應(yīng)，而維生素D可能增加高鈣血癥或高血磷風(fēng)險(xiǎn)，加速軟組織及血管鈣化。因此，對合并輕中度SHPT的非透析CKD患者過度治療可能并不合適，治療重點(diǎn)應(yīng)是及時(shí)評(píng)估并控制可糾正的因素（如高磷血癥、低鈣血癥、高磷飲食、維生素D缺乏等）；而對PTH進(jìn)行性升高、并持續(xù)高于正常參考值上限或甲狀旁腺增生進(jìn)展的CKD4~5期的非透析CKD患者，則應(yīng)積極治療。1．治療原則：（1）控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶笤儆镁S生素D治療；（2）建議CKD3期患者選擇維生素D3，亦可選擇活性維生素D；（3）建議CKD4~5期患者選擇活性維生素D；（4）擬采用大劑量沖擊治療的患者，建議選擇骨化三醇、帕立骨化醇或阿法骨化醇；（5）首選口服制劑。2．建議非透析患者的SHPT治療方案：（1）常規(guī)治療劑量：①維生素D31200~2000IU/d；②阿法骨化醇0.25~1.0μg/d；③骨化三醇0.25~0.5μg/d；④帕立骨化醇1μg/d。（2）沖擊治療劑量：①骨化三醇1μg/次，每周3次；②帕立骨化醇2~4μg/次，每周3次；③阿法骨化醇2μg/次，每周3次。并建議使用大劑量規(guī)格制劑，方便服用，提高患者的依從性，如選擇阿法骨化醇1μg規(guī)格。3．應(yīng)用維生素D治療CKD患者合并慢性低鈣血癥、低磷血癥、骨質(zhì)疏松、骨軟化癥，以及防治風(fēng)濕性疾病、心血管疾病、惡性腫瘤，減少蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展等，治療原則同上，采用常規(guī)劑量治療。4．注意事項(xiàng)：應(yīng)用維生素D治療期間，應(yīng)監(jiān)測血鈣和PTH水平。出現(xiàn)高鈣血癥應(yīng)停藥。如果PTH快速下降至正?；蚪咏Ｋ?，維生素D應(yīng)減量或停用；如果PTH水平低于正常范圍，應(yīng)停用維生素D。（三）血液透析患者的SHPT治療方案●建議控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶A(chǔ)上應(yīng)用維生素D治療?！駥p度SHPT，且PTH水平處于穩(wěn)定控制狀態(tài)的患者，建議采用小劑量活性維生素D口服治療；對PTH水平進(jìn)行性上升，或持續(xù)高于300pg/ml者，可采用間歇口服或靜脈沖擊治療，并建議采用具有完全活性維生素D間歇靜脈給藥治療?！駥ρ}水平偏高或存在高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，或合并血管鈣化的患者，建議采用選擇性VDRA治療?！裰委熯^程中PTH水平降至目標(biāo)范圍低限以下，或血鈣水平持續(xù)增高進(jìn)展至高鈣血癥，應(yīng)降低治療劑量或停用維生素D治療。1．治療原則：（1）應(yīng)用維生素D治療SHPT的前提條件是控制血鈣和血磷水平正?；蚪咏７秶?。（2）對同時(shí)伴有高鈣血癥、高磷血癥和高PTH血癥的患者，建議首先應(yīng)用西那卡塞治療，并積極控制血鈣和血磷，待血鈣和血磷水平正常或接近正常范圍后，再應(yīng)用維生素D治療。（3）對甲狀旁腺形成1cm以上的腺瘤，全段甲狀旁腺激素（iPTH）≥600pg/ml，且存在高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病的臨床表現(xiàn)[骨痛、堿性磷酸酶（ALP）升高及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松]/進(jìn)展性血管等軟組織鈣化，或雖然iPTH<600pg/ml，但存在難以控制的高鈣血癥和高磷血癥，應(yīng)考慮進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)；術(shù)后再依據(jù)臨床情況應(yīng)用維生素D治療。（4）維生素D治療期間，應(yīng)監(jiān)測血鈣和PTH，出現(xiàn)高鈣血癥患者應(yīng)停用維生素D；PTH接近目標(biāo)范圍應(yīng)減量，低于目標(biāo)范圍應(yīng)停用。2．治療方案（1）治療方案的選擇：①對輕度SHPT，且PTH水平處于穩(wěn)定控制狀態(tài)的患者，建議采用小劑量活性維生素D（阿法骨化醇、骨化三醇、帕立骨化醇等）口服治療；對PTH水平進(jìn)行性上升，或持續(xù)高于300pg/ml者，可采用間歇口服或靜脈沖擊治療，并建議采用具有完全活性維生素D（骨化三醇、帕立骨化醇等）間歇靜脈給藥治療。②對血鈣水平偏高或存在高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，或合并血管鈣化的患者，建議采用選擇性VDRA（帕立骨化醇、馬沙骨化醇）治療。（2）起始劑量：①小劑量持續(xù)口服治療：適用于輕度SHPT或?qū)χ委熡辛己梅磻?yīng)的患者，常規(guī)劑量：阿法骨化醇0.25~1.0μg/d，骨化三醇0.25~0.5μg/d，帕立骨化醇1μg/d。如PTH水平穩(wěn)定控制于目標(biāo)范圍內(nèi)，則以持續(xù)治療和定期監(jiān)測為主；如PTH水平進(jìn)行性增加或持續(xù)高于目標(biāo)范圍上限，則考慮轉(zhuǎn)為間歇較大劑量活性維生素D間歇給藥治療。②間歇口服沖擊治療：小劑量持續(xù)口服治療無效或PTH中重度升高者，亦可采用間歇口服沖擊治療。骨化三醇1~2μg/次或阿法骨化醇2~4μg/次，每周2次；帕立骨化醇2~4μg/次，每周3次。并依據(jù)PTH水平的變化調(diào)整活性維生素D的劑量。并建議使用大劑量規(guī)格制劑（阿法骨化醇1μg規(guī)格），提高患者依從性。③間歇靜脈給藥治療：與口服制劑相比，活性維生素D靜脈給藥更適合血液透析患者，對鈣磷在胃腸道的吸收影響小，可在極短時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物峰濃度，與VDR結(jié)合效率更高[57]。多項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示，活性維生素D靜脈給藥可降低患者全因死亡率5%~20%[58,59,60,61,62,63]，活性維生素D靜脈給藥起始治療劑量與透析患者的PTH基線水平相關(guān)[64]。靜脈給藥治療的起始劑量：●iPTH300~1000pg/ml，骨化三醇1μg/次，每周3次；帕立骨化醇5μg/次，每周3次?！駃PTH1000~1500pg/ml，骨化三醇2μg/次，每周3次；帕立骨化醇10μg/次，每周3次?！駃PTH>1500pg/ml，骨化三醇3μg/次，每周3次；帕立骨化醇15μg/次，每周3次。（3）劑量調(diào)整：①小劑量持續(xù)口服治療：維生素D治療后，如PTH水平不變或上升，或降幅小于30%，可增加阿法骨化醇2~6μg/周、骨化三醇1~3μg/周或帕立骨化醇5~15μg/周；如PTH水平降至接近目標(biāo)范圍，則每1~2周減少阿法骨化醇2μg、骨化三醇1μg或帕立骨化醇5μg，逐步降低治療劑量；當(dāng)PTH達(dá)到目標(biāo)范圍后，以最小劑量維持iPTH在目標(biāo)范圍內(nèi)。②間歇口服沖擊治療：●治療4~8周后，PTH水平無明顯變化，則調(diào)增劑量25%~50%?！馪TH達(dá)到目標(biāo)范圍后，調(diào)減劑量25%~50%；并不斷調(diào)整劑量，以最小劑量持續(xù)或間歇口服維持PTH在目標(biāo)范圍內(nèi)。③間歇靜脈給藥治療：●靜脈注射骨化三醇，建議每周最大劑量不超過9μg；經(jīng)過6個(gè)月增加劑量治療后或治療劑量已達(dá)9μg/周，如PTH水平仍≥600pg/ml[65]，或PTH水平較基線降低<70%[66]，則考慮診斷為骨化三醇抵抗，建議更改為帕立骨化醇等選擇性維生素受體激動(dòng)劑或擬鈣劑（西那卡塞）治療，或并用西那卡塞治療，或?qū)嵤┘谞钆韵偾谐委??！耢o脈注射帕立骨化醇，建議單次最大劑量不超過15μg，起始劑量治療6個(gè)月后，如PTH水平仍≥600pg/ml，建議更改或并用西那卡塞治療，或甲狀旁腺切除治療。④如治療過程中PTH水平降至目標(biāo)范圍低限以下；或血鈣水平持續(xù)增高進(jìn)展至高鈣血癥，應(yīng)降低治療劑量或停用維生素D治療。（四）腹膜透析患者SHPT治療方案●合并SHPT的腹膜透析患者，維生素D治療方案基本與血液透析患者相同?！窠ㄗh使用1.25mmol/L鈣濃度透析液。1．腹膜透析患者磷、鈣、維生素D特點(diǎn)：腹膜透析患者血磷水平與腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型、殘存腎功能及飲食相關(guān)[67]。腹膜低轉(zhuǎn)運(yùn)與低平均轉(zhuǎn)運(yùn)者，血磷水平高于高轉(zhuǎn)運(yùn)與高平均轉(zhuǎn)運(yùn)者。隨著殘腎功能丟失，磷排泄減少，血磷升高。腹膜透析患者可通過透析液丟失白蛋白，需從飲食上增加蛋白質(zhì)的攝入，進(jìn)一步導(dǎo)致血磷升高。腹膜透析患者血鈣水平與鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)、透析液鈣濃度及超濾量相關(guān)。長期使用低鈣透析液可減輕高鈣血癥的發(fā)生。腹膜透析患者可通過透析液丟失1，25（OH）2D3，約87%腹膜透析患者25（OH）D水平低于正常，57%患者嚴(yán)重缺乏維生素D[68]。2．治療方案：合并SHPT腹膜透析患者使用維生素D及其類似物的用法用量基本與血透患者相同。建議合并SHPT腹膜透析患者使用1.25mmol/L鈣濃度透析液，并注意監(jiān)測血鈣水平，若出現(xiàn)低鈣血癥可口服鈣劑[47,48,69]。二、甲狀旁腺切除術(shù)后患者維生素D及其類似物的應(yīng)用●甲狀旁腺切除術(shù)后血鈣水平1.8~2.1mmol/L，補(bǔ)充鈣劑同時(shí)并用骨化三醇，最大劑量可達(dá)4μg/d；血鈣水平≥2.1mmol/L，可逐漸減量；血鈣水平>2.6mmol/L，減半量或停用。●術(shù)后PTH<60pg/ml時(shí)，優(yōu)先減量骨化三醇。甲狀旁腺切除術(shù)后PTH處于極低水平，骨骼成骨和礦化作用加強(qiáng)，大量鈣、磷向骨骼沉積，一過性低鈣血癥是最常見的術(shù)后并發(fā)癥。建議術(shù)后當(dāng)天及1周內(nèi)至少每日1次檢測血鈣和血磷，血鈣<1.82=""4=""2.1="">2.6mmol/L，鈣劑/骨化三醇減半量或停用。當(dāng)術(shù)后PTH<60pg/ml時(shí)，為防止進(jìn)一步抑制PTH分泌，選擇先減骨化三醇，再減鈣劑[70]。透析患者可在術(shù)后使用1.75~2.25mmol/L透析液[69]。三、腎移植患者維生素D及其類似物的應(yīng)用●腎移植患者參照CKD相應(yīng)分期的CKD-MBD治療策略和方案進(jìn)行治療?！窠邮苣I移植后第一年，建議當(dāng)骨密度低下或腎小球?yàn)V過率（GFR）>30ml·min-1·1.73m-2，可使用維生素D及其類似物，使用劑量需根據(jù)血鈣、血磷、PTH、堿性磷酸酶及25（OH）D綜合評(píng)估后決定，必要時(shí)可行骨活檢調(diào)整治療方案。（一）腎移植患者磷、鈣、維生素D特點(diǎn)早期腎移植患者骨折發(fā)生率較CKD5D期患者更多[47]。腎臟移植患者常出現(xiàn)維生素D缺乏，與陽光照射減少、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的使用、營養(yǎng)狀況等相關(guān)。維生素D缺乏將影響移植器官及受者的預(yù)后[71]。血鈣通常于移植后早期降低，3~6個(gè)月內(nèi)升高[72]。（二）治療方案1．監(jiān)測指標(biāo)與檢測頻率：參照2017年KDIGO指南建議[47]：（1）腎移植術(shù)后立即檢測血鈣和血磷，至少每周1次，直至達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。之后根據(jù)移植腎功能分期：①1T-3bT期：每6~12個(gè)月檢測1次血鈣和血磷，根據(jù)PTH基礎(chǔ)水平和CKD進(jìn)展情況決定PTH的檢測頻率；②4T期：每3~6個(gè)月檢測1次血鈣和血磷，每6~12個(gè)月檢測1次PTH；③5T期：每1~3個(gè)月檢測1次血鈣和血磷，每3~6個(gè)月檢測1次PTH。（2）3aT-5T期：每年檢測1次堿性磷酸酶；如PTH水平升高，可增加監(jiān)測頻率。（3）對生化指標(biāo)異?；蛘诮邮蹸KD-MBD治療的患者，可合理增加檢測頻率，同時(shí)注意監(jiān)測25（OH）D水平。2．治療方案：建議參照CKD相應(yīng)分期的CKD-MBD治療策略和方案進(jìn)行治療[69]。接受腎臟移植后第一年，建議當(dāng)骨密度低下或GFR>30ml·min-1·1.73m-2，可使用維生素D及其類似物，使用劑量需根據(jù)血鈣、血磷、PTH、堿性磷酸酶及25（OH）D綜合評(píng)估后決定，必要時(shí)可行骨活檢調(diào)整治療方案；一年后的治療目前尚無明確指導(dǎo)意見[47]。四、CKD患者應(yīng)用激素治療過程中的維生素D及其類似物的應(yīng)用●CKD患者應(yīng)用激素治療前應(yīng)檢測25（OH）D?！窠邮芗に刂委煹腃KD1~3期患者，補(bǔ)充鈣劑同時(shí)給予普通維生素D，維生素D2/維生素D3攝入量600~800U/d，維持血清25（OH）D水平>75nmol/L。●合并低鈣血癥（校正后血鈣）/PTH升高的CKD3~5期患者，補(bǔ)充鈣劑同時(shí)給予骨化三醇（0.25~0.5μg/d）或阿法骨化醇（0.5~1.0μg/d）?！裰委熯^程中應(yīng)監(jiān)測PTH水平，如PTH低于正常范圍，停用維生素D。激素應(yīng)用是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的首位原因，發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松癥；接受激素治療患者骨礦物質(zhì)密度逐漸減低，椎體骨折的危險(xiǎn)性逐漸增高；長期接受激素治療的患者，可導(dǎo)致30%~50%患者發(fā)生骨折和9%~40%患者發(fā)生骨壞死[73,74,75]。1．激素影響骨代謝的作用機(jī)制：（1）抑制骨形成，減少成骨細(xì)胞數(shù)量：通過抑制WNT/β-catenin等信號(hào)通路，抑制成骨細(xì)胞分化和增殖，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡；減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化[75]。（2）抑制骨血管生成，減少骨間質(zhì)液，降低骨強(qiáng)度[76]；下調(diào)胰島素樣生長因子1表達(dá)，影響骨基質(zhì)蛋白合成[77]。（3）促進(jìn)骨吸收：促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和抑制骨保護(hù)素產(chǎn)生，促進(jìn)骨吸收導(dǎo)致骨量減少，骨強(qiáng)度降低；延長破骨細(xì)胞生存時(shí)間[78,79]。（4）影響PTH、降鈣素、甲狀腺激素、胰島素、生長因子等表達(dá)與分泌，影響骨代謝。抑制腸道鈣吸收和腎小管鈣重吸收，刺激PTH分泌增加，引發(fā)SHPT，增加骨吸收導(dǎo)致骨鈣釋放，使血鈣代償增加[80]。2．防治CKD患者激素所致骨質(zhì)疏松（GIOP）時(shí)維生素D的應(yīng)用：參照美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）GIOP防治指南[81,82]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的《維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)》[44]，結(jié)合CKD患者應(yīng)用激素臨床治療實(shí)際情況，建議：（1）CKD患者應(yīng)用激素治療前應(yīng)檢測25（OH）D，評(píng)估個(gè)體維生素D情況。（2）接受激素治療的CKD1~3期患者，建議補(bǔ)充鈣劑和普通維生素D，推薦鈣劑攝入量1000~1200mg/d，維生素D2/維生素D3攝入量600~800U/d，維持血清25（OH）D水平>75nmol/L。（3）接受激素治療、合并低鈣血癥（校正后血鈣）/PTH升高的CKD3~5期患者，建議補(bǔ)充鈣劑和骨化三醇（0.25~0.5μg/d）或阿法骨化醇（0.5~1.0μg/d），并監(jiān)測血鈣和PTH水平；如出現(xiàn)高鈣血癥或PTH低于正常范圍，停用活性維生素D。（4）防治GIOP首選雙膦酸鹽。年齡>40歲，或年齡>30歲接受大劑量激素（潑尼松≥30mg/d或累積>5g/年）者，應(yīng)口服雙膦酸鹽治療；不宜口服雙膦酸鹽（如存在合并癥、患者偏好、對口服制劑依從性的考慮）時(shí)，藥物選擇的優(yōu)先次序?yàn)椋红o脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗；絕經(jīng)后女性，如存在上述藥物禁忌證，可選用雷洛昔芬。需要注意的是，雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，腎功能異?；颊邞?yīng)慎用或減少藥物劑量；靜脈輸注雙膦酸鹽類藥物前應(yīng)檢測腎功能，肌酐清除率<35ml·min-1·1.73m-2患者禁用。3．CKD患者激素治療時(shí)應(yīng)用維生素D應(yīng)注意的問題：（1）接受激素治療的CKD患者常常存在較多的蛋白尿和低蛋白血癥，并且VDBP可隨蛋白尿丟失，因此評(píng)估25（OH）D和血鈣水平時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行校正，否則將過高估計(jì)維生素D不足或缺乏以及低鈣血癥。（2）VDBP隨蛋白尿丟失，導(dǎo)致血清水平低下；從而影響普通維生素D（維生素D2/維生素D3）或1α-OHD（多西骨化醇、阿法骨化醇）的生物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、活化和代謝，導(dǎo)致療效不佳。（3）具有完全活性維生素D（骨化三醇、帕立骨化醇）補(bǔ)充過量，將抑制PTH脈沖方式穩(wěn)定釋放，造成骨形成與骨吸收的不平衡，反而加重骨質(zhì)疏松。因此，建議監(jiān)測患者血清iPTH水平，低于正常水平的患者不宜應(yīng)用或停用。五、CKD患者補(bǔ)充維生素D不足或缺乏的治療方案●對合并維生素D不足或缺乏的CKD患者，建議補(bǔ)充維生素D達(dá)到血清25（OH）D>75nmol/L?！窠ㄗh選擇普通維生素D，并首選維生素D3；不推薦用活性維生素D或其類似物糾正維生素D缺乏?！裢扑]持續(xù)口服方式給藥，不建議單次超大劑量補(bǔ)充維生素D的用法。我國人群維生素D缺乏癥普遍存在，多數(shù)地區(qū)發(fā)生率60%以上；大多數(shù)CKD患者存在維生素D不足或缺乏；維生素D不足或缺乏是低鈣血癥、骨質(zhì)疏松、SHPT、免疫炎癥及心血管疾病等的重要危險(xiǎn)因素。因此，對合并維生素D不足或缺乏的CKD患者應(yīng)補(bǔ)充維生素D治療。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的《維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識(shí)》的推薦意見[44]：1．適應(yīng)證：對合并維生素D不足或缺乏的CKD患者，建議補(bǔ)充維生素D達(dá)到血清25（OH）D>75nmol/L。2．維生素D制劑和給藥方式的選擇：（1）建議選擇普通維生素D，并首選維生素D3。雖然1α-羥化酶主要在腎臟產(chǎn)生，但亦存在于胎盤、骨骼、皮膚和肉芽腫組織（如結(jié)節(jié)病、結(jié)核）及許多其他組織中[83]。25（OH）D需減少約10nmol/L時(shí)，1，25（OH）2D才會(huì)有顯著降低[84]。使用活性維生素D制劑，因半衰期短、不能在體內(nèi)蓄積，無法補(bǔ)充體內(nèi)缺失的維生素D[16]。因此，建議CKD1~5期患者存在維生素D不足或缺乏，選擇普通維生素D2或維生素D3，并首選維生素D3。（2）推薦持續(xù)口服方式給藥：采用肌肉注射或口服維生素D的年儲(chǔ)備給藥方法，已被證實(shí)無效或增加中毒風(fēng)險(xiǎn)[16]；治療骨質(zhì)疏松和預(yù)防骨折，間歇大劑量維生素D給藥無效[85]，并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[86]，因此補(bǔ)充維生素D不足或缺乏，推薦持續(xù)口服方式。3．維生素D不足或缺乏的治療方案：依據(jù)CKD患者年齡選擇維生素D劑量，并避免超過最大耐受劑量：見表2。維生素D及其類似物的不良反應(yīng)與使用注意事項(xiàng)一、維生素D及其類似物的不良反應(yīng)維生素D及其類似物的不良反應(yīng)包括：●維生素D中毒●高鈣血癥●軟組織鈣化●高鈣尿癥和腎結(jié)石●便秘、腹瀉、持續(xù)性頭痛等常見不良反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)骨痛、高血壓、心律失常等，偶有精神異常、皮膚瘙癢、肌痛、夜間多尿等。1．維生素