脊髓在神經(jīng)病理性疼痛中的作用

脊髓在神經(jīng)病理性疼痛中的作用

sub-p物質(zhì)（sub-p）是發(fā)現(xiàn)的第一個加速激蛋白（tk），在人類神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布。P物質(zhì)和P物質(zhì)受體在神經(jīng)病理性疼痛中作用越來越成為研究的熱點(diǎn)。P物質(zhì)不僅傳遞傷害性信息并產(chǎn)生疼痛,而且還有鎮(zhèn)痛作用;P物質(zhì)與神經(jīng)系統(tǒng)及其他遞質(zhì)相互作用、相互配合而發(fā)揮作用,其作用機(jī)制十分復(fù)雜。本文對P物質(zhì)及P物質(zhì)受體在介導(dǎo)神經(jīng)病理痛方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1ph、nka和nkP物質(zhì)是最早發(fā)現(xiàn)的一種速激肽(tachykinin,TK),屬于哺乳動物速激肽家族,速激肽是一類有共同氨基酸末端序(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)的神經(jīng)肽家族,其中X可以是芳香族氨基酸(酪氨酸或苯丙氨酸)或疏水性氨基酸(擷氨酸或異亮氨酸)。哺乳動物有5種速激肽,即P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A(neurokininA,NKA,又稱substanceK)、神經(jīng)激肽B(neurokininB,NKB,又稱neuromedinK)、神經(jīng)肽K(neuropeptideK)、神經(jīng)肽Y(neuropeptideY)。速激肽由前速激肽原基因編碼產(chǎn)生。P物質(zhì)在人體神經(jīng)系統(tǒng)中有著廣泛的分布。腦內(nèi)P物質(zhì)最高濃度見于皮質(zhì)下區(qū),如黑質(zhì)、下丘腦、蒼白球、尾殼核及中央灰質(zhì),延髓含量中等。P物質(zhì)在中樞內(nèi)主要存在于無髓的C纖維和有髓的A&纖維。有報道認(rèn)為,在成年小鼠腦內(nèi)P物質(zhì)及其受體(SPR)分布不一致,在小鼠胚胎發(fā)育期腦內(nèi)有表達(dá),主要出現(xiàn)在發(fā)育過程中的新紋狀體等部位,提示P物質(zhì)可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元形成和成熟調(diào)控。在脊髓中,P物質(zhì)陽性神經(jīng)元細(xì)胞體僅出現(xiàn)于脊髓背角,在神經(jīng)元細(xì)胞體和無髓鞘纖維中也含有大量的P物質(zhì),主要集中在神經(jīng)末梢的突觸小體中。在外周神經(jīng)系統(tǒng),P物質(zhì)主要定位于初級感覺神經(jīng)元、胃腸、呼吸道、泌尿生殖道,也存在于皮膚、感覺器官、內(nèi)分泌系統(tǒng)等幾乎全身各個部位。在周圍神經(jīng)系統(tǒng),脊神經(jīng)節(jié)和頸交感神經(jīng)干中含量最高。血管內(nèi)皮細(xì)胞也有P物質(zhì)的表達(dá)。2nk-1受體P物質(zhì)主要是通過P物質(zhì)受體實(shí)現(xiàn)其對各種功能調(diào)節(jié)的,P物質(zhì)受體又稱速激肽受體,包括NK-1、NK-2、NK-33種受體,速激肽受體屬于7次跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體,3種速激肽受體級結(jié)構(gòu)均由400個左右氨基酸組成:NKIR受體由407個氨基酸組成;NK2R由390個氨基酸組成;NK3R受體由452個氨基酸組成。人的速激肽3種受體的氨基酸序列有40%的相同性,胞內(nèi)部分有75%相同,跨膜區(qū)域70%相同。P物質(zhì)與NK-1受體的結(jié)合能力最大,因而將NK-1受體特稱為P物質(zhì)受體,人的NK1R基因是位于人第二個染色體長約45kb的單拷貝基因,由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的NK1R剪切變異體有2種。NK-1受體基因能夠編碼2種產(chǎn)物:全長型NK-1(fu11-length,NKI-FL)和截短型NK-1(truncated,NKI-Tr),NKI-Tr的胞漿段比NKI-FL的胞漿段少100個氨基酸殘基,而這段殘基起著磁卡G蛋白受體激酶底物的作用,故NKI-Tr在內(nèi)化和脫敏時效力較弱。從鼠腦組織中分離出來的P物質(zhì)受體(NK-1受體)具有7個疏水性跨膜區(qū)和3個親水性細(xì)胞外環(huán),3個親水性細(xì)胞內(nèi)環(huán)和1個親水性胞質(zhì)側(cè)C-端區(qū)域。NK-1廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及呼吸道和消化道的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞等,與P物質(zhì)在大鼠脊髓內(nèi)分布相似,P物質(zhì)的受體NK-1在脊髓的分布中具有同樣的選擇性。P物質(zhì)受體在脊髓內(nèi)主要分布于后角Ⅰ層。3mapk途徑誘導(dǎo)細(xì)胞增殖P物質(zhì)和NK-1結(jié)合后引起磷脂酶C和(或)腺苷酸酶的激活,一方面磷酯肌醇二磷酸水解生成IP3,后者增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+嘗試,使依賴鈣的氯離子通道激活,產(chǎn)生膜電位變化;另一方面下游的細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)導(dǎo)致了蛋白激酶C、鈣調(diào)激酶和(或)蛋白激酶A的激活。激活的蛋白激酶C誘導(dǎo)了早期基因c-fos與c-myc和核轉(zhuǎn)錄因子NF-IL-6的轉(zhuǎn)錄、絲裂原激活的蛋白激酶途徑的激活、DNA合成、?；撬岷图?xì)胞因子的分泌,升高的胞漿Ca2+濃度刺激了糖原的降解、c-jun的轉(zhuǎn)錄以及k+和Cl-的流動。也有研究發(fā)現(xiàn)NK-1受體活化后能通過G蛋白活化MAPK級聯(lián)系統(tǒng)(包括ERK1/2和p38MAPK),在不同情況下這條途徑的活化既可以收起細(xì)胞增殖又可以促使細(xì)胞的凋亡。G蛋白中的β和r亞單位能夠招募ras通路的一些組件如shc、src和GRB2,然后活化raf-1和ERK1/2將信號傳到核內(nèi)。在ERK1/2活化過程的活化需要β-arrestin。P物質(zhì)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞膜的胞漿面誘導(dǎo)合成多蛋白復(fù)合物NK-1、β-arrestin、src和ERK1/2。ERK1/2能夠進(jìn)入核內(nèi)激活基因轉(zhuǎn)錄,從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。P物質(zhì)誘導(dǎo)MAPK的激活需要有表皮生長因子受體激酶結(jié)構(gòu)域的存在。在U-373MG細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)能夠持續(xù)激活c-mycmRNA的表達(dá),而用酪氨酸激酶阻斷劑A25阻斷酪氨酸激酶能夠增加P物質(zhì)誘導(dǎo)的分裂,這說明P物質(zhì)誘導(dǎo)的促有絲分裂反應(yīng)有賴于酪氨酸蛋白激酶的磷酸化作用。在人結(jié)腸上皮細(xì)胞中,基質(zhì)金屬蛋白酶和轉(zhuǎn)化生長因子能夠調(diào)節(jié)MAPK途徑介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。運(yùn)用刺激SPHEK-293細(xì)胞可以激活細(xì)胞內(nèi)電流,引起Ca2+濃度升高,影響細(xì)胞周期的調(diào)控點(diǎn)。運(yùn)用P物質(zhì)受體NK-1的拮抗劑SKF96365時,Ca2+嘗試升高幾乎完全被抑制。4p物質(zhì)對髓內(nèi)反應(yīng)的抑制作用P物質(zhì)在神經(jīng)病理性疼痛過程中起重要作用:有研究表明P物質(zhì)可加強(qiáng)C纖維誘發(fā)的脊髓背角傷害性神經(jīng)元放電,在貓脊髓背角微電泳導(dǎo)入P物質(zhì)可引起傷害性感受神經(jīng)元的去極化,其時程與誘發(fā)放電的興奮相平行,這說明傷害性初級傳入釋放的P物質(zhì)能作用于突觸后神經(jīng)元,使突觸后膜發(fā)生離子通透性變化及電位豪華,從而改變突觸后神經(jīng)元的機(jī)能狀態(tài),激活傷害感受神經(jīng)元,完成傳遞信息的功能。還有研究表明,在多種慢性疼痛中,P物質(zhì)作為疼痛遞質(zhì)通過感覺神經(jīng)傳入纖維向上傳遞至脊髓中樞,參與疼痛在脊髓中樞的傳導(dǎo)和調(diào)制。P物質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì)在疼痛的感覺傳遞和鎮(zhèn)痛機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,大劑量時可直接引起感覺神經(jīng)元興奮,導(dǎo)致痛覺過敏,并掩蓋鴉片樣物質(zhì)的止痛作用。胡國興等發(fā)現(xiàn)大鼠左側(cè)后爪足底切口可增加同側(cè)脊髓背角P物質(zhì)樣免疫反應(yīng)。夏智群等在大鼠右后足注射甲醛2h后發(fā)現(xiàn)脊髓背角Ⅰ、Ⅱ?qū)覲物質(zhì)免疫陽性物表達(dá)明顯增強(qiáng)。周躍等觀察到家兔脊神經(jīng)節(jié)損傷時,脊髓背角內(nèi)傷側(cè)P物質(zhì)含量較正常組顯著增高。用辣椒素排空P物質(zhì)后,實(shí)驗(yàn)動物對有害化學(xué)物質(zhì)及溫度刺激的痛閾升高;給予外源性P物質(zhì)能模擬刺激感覺神經(jīng)后出現(xiàn)的某些效應(yīng)。Wajima等的研究表明,鞘內(nèi)應(yīng)用P物質(zhì),會因由G蛋白結(jié)合NK1受體激活而產(chǎn)生熱痛覺過敏。這些實(shí)驗(yàn)均說明:P物質(zhì)是傷害性傳入末梢釋放的一種興奮性遞質(zhì),它在脊髓參與傷害性信息傳遞,產(chǎn)生致痛作用。P物質(zhì)在脊髓水平是增強(qiáng)脊髓傷害性疼痛反應(yīng),但在脊髓水平的作用仍存爭議。P物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的較高級部位,又具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。脊髓中的遞質(zhì)與痛覺信息處理具有密切而復(fù)雜的關(guān)系,P物質(zhì)既有傳導(dǎo)外周傷害性刺激引起的痛覺作用,又有鎮(zhèn)痛作用。Aicher等發(fā)現(xiàn)從神經(jīng)中樞或消化道等處給予低劑量的P物質(zhì)時,會引起內(nèi)源性鴉片樣物質(zhì)釋放而止痛,從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。Wu等研究表明P物質(zhì)在V層脊髓背角有前饋抑制的電位作用,通過這種抑制,P物質(zhì)可以平衡由脊髓發(fā)出的傷害性疼痛。因此P物質(zhì)對痛覺信息的傳遞可能是起雙重作用:一方面是傷害信息傳入纖維的神經(jīng)遞質(zhì),對疼痛信息進(jìn)行傳遞;另一方面P物質(zhì)可以對痛覺信息進(jìn)行調(diào)節(jié),從而降低對疼痛的敏感度,抑制疼痛,達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用。5p物質(zhì)的作用機(jī)制綜上所述,P物質(zhì)作為第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽,不僅廣泛分布于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng),