當(dāng)代抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略

當(dāng)代抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略

近年來，腫瘤化療取得了很大進(jìn)展，腫瘤患者的生活時(shí)間顯著延長，尤其是白花腫瘤和良性腫瘤的治療。然而，它對人類生命和健康最嚴(yán)重的實(shí)體瘤的治療沒有取得令人滿意的效果。占腫瘤瘤的90%以上。藥學(xué)家和腫瘤學(xué)家越來越深刻地認(rèn)識到:要提高腫瘤治療的療效,必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制著手,才能取得新的突破性進(jìn)展。近年來,分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明;大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進(jìn)程;抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下幾點(diǎn):①以占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤為主攻對象;②從天然產(chǎn)物中尋找活性成分;③針對腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,尋找新的分子作用(酶、受體、基因)靶點(diǎn);④大規(guī)?？焖俸Y選(High-throughputscreening);⑤新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用:組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)(功能基因組學(xué)與藥理學(xué)結(jié)合)等?？鼓[瘤藥物正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物,向針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展,目前國內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段有:①以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn):包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑;②以新生血管為靶點(diǎn):新生血管生成抑制劑;③減少癌細(xì)胞脫落、粘附和基底膜降解:抗轉(zhuǎn)移藥;④以端粒酶為靶點(diǎn):端粒酶抑制劑;⑤針對腫瘤細(xì)胞耐藥性:耐藥逆轉(zhuǎn)劑;⑥促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化:分化誘導(dǎo)劑;⑦特異性殺傷癌細(xì)胞:(抗體或毒素)導(dǎo)向治療;⑧增強(qiáng)放療和化療的療效:腫瘤治療增敏劑;⑨提高或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能:生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑;⑩針對癌基因和抑癌基因:基因治療——導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程瘤菌。本文將就其中一些熱點(diǎn)領(lǐng)域及其最新進(jìn)展作一簡述。1新化合物的篩選和合成目前或在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi),傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主體。細(xì)胞毒性藥物的主要缺陷是對實(shí)體瘤療效差,不良反應(yīng)大,易產(chǎn)生耐藥性。因此,細(xì)胞毒性藥物的發(fā)展戰(zhàn)略是:①針對實(shí)體瘤,改進(jìn)篩選方法,提高篩選效率;②重視從天然產(chǎn)物(植物、海洋生物等)中尋找新的化學(xué)結(jié)構(gòu);③針對關(guān)鍵靶點(diǎn)如拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)、微管系統(tǒng)(microtubulesystem)、胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNApolymerase)、DNA引物酶(DNAprimase)等,提高選擇性;④克服耐藥性。近10年來,細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)有了顯著的進(jìn)展,美國國家癌癥研究所(NCI)與制藥公司和科研機(jī)構(gòu)合作,現(xiàn)有一批前景良好的新化合物正在臨床前和臨床I期研究階段,見表1。下面介紹一些已投入臨床使用或臨床II,III期試驗(yàn)取得較理想效果的抗腫瘤新藥。1.1新的理論抑制劑真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶TOPOⅠ和TOPOⅡ調(diào)節(jié),這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組,以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。TOPOI抑制劑主要為喜樹堿類化合物,近年發(fā)展了2個(gè)新的喜樹堿類藥物,即拓?fù)涮乜?topotecan)和依蓮洛特肯(irinotecan),臨床上主要對卵巢癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好,其他TOPOI抑制劑還有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOI與DNA片斷的共價(jià)結(jié)合及非共價(jià)復(fù)合物的三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明,新TOPOI抑制劑的尋找又成為熱點(diǎn),發(fā)展喜樹堿類藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來越重要。TOPOⅡ抑制劑種類較多,近年來臨床上療效較好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔紅霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑制劑的改造又發(fā)現(xiàn)了一批新的TOPOⅡ抑制劑,如蒽環(huán)類抗生素MX2,AD32,AD198,AD312,吡啶并咔唑衍生物S16020-2都進(jìn)入了臨床研究階段。中國科學(xué)院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到有效成分,經(jīng)修飾后得到一個(gè)全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛(salvicine),也是TOPOⅡ抑制劑,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示其對肺癌、胃癌等療效明顯,現(xiàn)已完成臨床前研究工作。1.2抑制微管解聚研究表明,有大量的天然和合成化合物能干擾微管蛋白的功能。它們主要是與微管作用,抑制微管聚合,使紡錘體無法形成,從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期;或是促進(jìn)微管聚合、抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物是近年來發(fā)現(xiàn)的新作用機(jī)制的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物,紫杉醇及其衍生物紫杉特爾(docetaxel)能促使微管蛋白迅速聚集成微管,并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚,從而使細(xì)胞有絲分裂中止。臨床上對卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞性肺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著的療效[13,14,15,16,17,18]。由于紫杉醇的溶解度很差,不良反應(yīng)大和耐藥性的產(chǎn)生,許多研究機(jī)構(gòu)正在探尋新的紫杉醇衍生物,并開發(fā)緩釋等紫杉醇新劑型。1.3rexed和奧沙利鉑的聯(lián)合應(yīng)用胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶(TS)把單磷酸脫氧尿嘧啶(dUMP)轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶(TMP),是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶之一。近年來發(fā)展了一系列新的TS特異性抑制劑,其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。Raltitrexed是水溶性的TS特異性抑制劑,不影響RNA合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng),因而不良反應(yīng)較小。臨床試驗(yàn)中單藥或與其他抗癌藥(如5-FU,CPT-11,oxaliplatin)及放射線治療聯(lián)用,對頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑(oxaliplatin)和萘達(dá)鉑(nedaplatin)在臨床試驗(yàn)中取得了良好的反響。一項(xiàng)國際多中心臨床III期試驗(yàn)表明奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用,對大腸癌的總緩解率超過50%。目前,奧沙利鉑已被認(rèn)為是治療晚期大腸癌的一線藥,與TOPOI和TS抑制劑的聯(lián)合化療試驗(yàn)正在美國、歐洲、中國等地進(jìn)行中。萘達(dá)鉑的腎臟毒性較小,臨床II期試驗(yàn)表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。2細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的活性受外部信號控制,外部信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部引起細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng),這一過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括多種細(xì)胞內(nèi)途徑,最經(jīng)典的為絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用的一些生長因子及其受體都是通過MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,導(dǎo)致惡性腫瘤快速增殖、無限生長。針對MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)研究MAPK通路特異性抑制劑,從理論上講可以從根本上防治惡性腫瘤,現(xiàn)介紹2類研究最活躍、進(jìn)展較快的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵酶的抑制劑。2.1其他新型ptk抑制劑PTK是一組酶系,能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上,使其殘基磷酸化,從而激活各種底物酶,通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長、增殖和分化。真核細(xì)胞的生長因子如EGF,PDGF,胰島素的受體和許多癌基因的表達(dá)產(chǎn)物都具有PTK活性。多數(shù)腫瘤細(xì)胞PTK活性異常升高,因此PTK是一個(gè)非常重要和有價(jià)值的抗腫瘤靶點(diǎn)。目前PTK抑制劑主要有黃酮類、肉桂酰胺類、苯乙烯類、芪和苯胺類、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類、吡哆并喹唑啉和聯(lián)硒雙吲哚類等。來源于天然產(chǎn)物的有三羥異黃酮,erbstatin,lavendustinA,herbimycinA等;其中,erbstatin是PTK的雙底物競爭性抑制劑,herbimycinA則是一種不可逆的共價(jià)抑制劑;這種奇特的作用方式將為發(fā)展新型PTK抑制劑提供思路。合成的PTK抑制劑有tyrphostin,它是基于erbstatin和酪氨酸的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的,隨后又發(fā)展了多種結(jié)構(gòu)各異的抑制劑。迄今為止,已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性,部分可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化;PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑的研究已取得顯著的進(jìn)展,如具有RTK活性的表皮生長因子(EGF)受體小分子肽類抑制劑PD158780,PD169540,CL-387785,ZD1839,CP-358744,CGP59326,CGP59326-A等在體內(nèi)外試驗(yàn)中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性,已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗(yàn);具有RTK活性的血小板源性生長因子(PDGF)受體小分子肽類抑制劑PD-166285可明顯延長荷瘤裸鼠的生存時(shí)間;SU-101已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn),且因其能增加細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物BCNU的作用,正在準(zhǔn)備將兩藥合用進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。2.2ras抑制劑Ras癌變基因的表達(dá)產(chǎn)物Ras蛋白存在于多數(shù)腫瘤之中,Ras蛋白是一種三磷酸鳥苷(GTP)的結(jié)合蛋白,調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂。Ras蛋白在細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化方面起重要作用,其最終須與胞漿膜結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),從胞漿到胞膜需要Ras蛋白的翻譯后修飾,即從半胱氨酸殘基法尼基化開始,法尼基化后,3個(gè)C末端的氨基酸殘基被蛋白酶水解;法尼基基團(tuán)的結(jié)合使分子容易插入到胞膜中,這是Ras成熟必須的第一步。FTase是近年來發(fā)現(xiàn)的與Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關(guān)的一種必需酶,抑制FTase活性,阻止Ras蛋白的法尼基化,可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。正在進(jìn)行臨床前和臨床研究的FTase抑制劑(FTIs)可分為:①法尼基二磷酸(FPP)競爭性FTase抑制劑(FPP-competitiveFTIs):FPP是FTase作用底物之一,被FTase的α亞基所識別,法尼基轉(zhuǎn)移到受體肽上需與Mg2+配位;這一機(jī)制為設(shè)計(jì)FTIs提供了思路。這類FTIs如ManumycinA,L-704272,BMS-186511,J-104871等正在進(jìn)行臨床前研究。②CAAX-competitiveFTIs:FTase催化的法尼基反應(yīng)是在C端具有CAAX序(其中C為半胱氨酸,A常為脂肪類氨基酸,X常為甲硫氨酸、絲氨酸、丙氨酸或谷氨酸)的Ras蛋白,如K-RasB,K-RasA,N-Ras,H-Ras等?；谒鐲AAX的結(jié)構(gòu)特征與酶構(gòu)象上的適應(yīng)性,現(xiàn)已設(shè)計(jì)并合成了具有FTase識別與結(jié)合的Ras蛋白C端CAAX序四肽結(jié)構(gòu)特征的肽模擬物,如L-739749,L-739550,L-744832,L-745631,FTI-276,FTI-277,Sch-44342,Sch-54329,Sch-66336,Sch-59228等,抑制有H-Ras,K-Ras和N-Ras突變的惡性腫瘤,其中Sch-66336已進(jìn)入I期臨床研究。3ta抑制劑的臨床試驗(yàn)原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管生成(angiogenesis)的。腫瘤既可通過腫瘤血管從宿主獲取營養(yǎng)和氧氣,又可通過腫瘤血管源源不斷地向宿主輸送轉(zhuǎn)移細(xì)胞,并在機(jī)體的其他部位繼續(xù)生長和誘導(dǎo)血管形成,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一個(gè)嶄新的、有希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。人們正致力于開發(fā)和研究能破壞或抑制血管生成,有效地阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的藥物,這類藥物稱為TA抑制劑,是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一。TA抑制劑治療具有許多優(yōu)勢:①腫瘤發(fā)生時(shí),血管形成已被啟動(dòng),故具有良好的特異性;②血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中,藥物能直接發(fā)揮作用,故劑量小、療效高、不良反應(yīng)小;③內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對穩(wěn)定,不易產(chǎn)生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進(jìn)入I至III期臨床試驗(yàn),大致可分為5大類,見表2。近年來,我國的科研工作者也開始進(jìn)行TA抑制劑的尋找和研究工作,取得了一些進(jìn)展。如中國科學(xué)院上海藥物研究所發(fā)現(xiàn)來源于植物的天然化合物PAA和PAB具有對抗血管形成作用,這些化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。21世紀(jì)初,TA抑制劑將在臨床上正式應(yīng)用;我國也正在急起直追,爭取具有自主知識產(chǎn)權(quán)的TA抑制劑早日進(jìn)入開發(fā)階段。4pamil的耐藥機(jī)制臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性,大多數(shù)腫瘤患者的死因與耐藥直接或間接相關(guān)。因此,尋找耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。腫瘤耐藥多為多藥耐藥(MDR),也有單藥耐藥,產(chǎn)生的可能原因是藥物代謝障礙、DNA修復(fù)機(jī)制障礙、DNA多聚酶活性改變等。另外,耐藥是凋亡抑制的表現(xiàn)。一些與凋亡抑制相關(guān)的癌基因(如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等)的表達(dá)產(chǎn)物可阻斷或阻礙多種因素(如化療藥物、輻射、激素等)誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生耐藥性。在多種MDR細(xì)胞系中bcl-2水平顯著升高,是又一個(gè)佐證。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)略為:以pgp及上述耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點(diǎn),篩選、設(shè)計(jì)合成耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑;尋找對耐藥腫瘤有效的凋亡誘導(dǎo)劑。目前正在研究中的作用于pgp的逆轉(zhuǎn)劑有:①鈣拮抗劑,主要有verapamil及其衍生物等,在mdr1翻譯水平抑制pgp合成及其活性,部分藥物已在臨床使用;②鈣調(diào)蛋白拮抗劑,包括chlorpromazine等吩噻嗪類衍生物,已進(jìn)入臨床試驗(yàn);③環(huán)孢菌素類,環(huán)孢菌素A及其結(jié)構(gòu)類似劑PSC833,SDZ280-466等,阻斷P-glycoprotein,能改變抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué),已顯示出良好的臨床應(yīng)用前景;④喹啉類,quinidine等已進(jìn)入臨床試驗(yàn),療效不理想;⑤抗雌激素類化合物,其中tamoxifen研究較深入,tamoxifen與verapamil合用療效更好。以上藥物大多不良反應(yīng)較大,療效報(bào)道不一。其他耐藥逆轉(zhuǎn)劑有:①反義核酸與核酶:針對mdr1的反義核酸或核酶,破壞腫瘤細(xì)胞pgpmRNA的表達(dá);臨床應(yīng)用需要合適的轉(zhuǎn)移載體;②細(xì)胞因子TNF-α;③GSH耗竭劑VitaminK3,BSO(丁硫氨酸亞砜胺);④蛋白藥物交聯(lián)劑等。理想的MDR逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)具備以下條件:①安全,對正常組織毒性小;②在體內(nèi)及腫瘤細(xì)胞能達(dá)到體外有效濃度;③本身具有一定的抗腫瘤活性;④穩(wěn)定、體內(nèi)半衰期較長;⑤其代謝物也有效。5as-ocd的臨床應(yīng)用反義寡核苷酸(AS-ODN)具有特異性抑制基因表達(dá)的能力。隨著快速基因克隆、測序技術(shù)及快速自動(dòng)DNA化學(xué)合成技術(shù)的出現(xiàn),AS-ODN的研究已進(jìn)入蓬勃發(fā)展時(shí)期。針對腫瘤的反義藥物的研究較早,迄今為止已有十幾種AS-ODN試用于臨床。選擇的反義靶點(diǎn)主要包括:①癌基因類:c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等;②宿主基因類:多藥耐藥基因、周期素(cyclin)、前胸腺素、T細(xì)胞受體、表皮生長因子受體、蛋白激酶C等;③細(xì)胞因子類:IL-2,IL-1α,IL-1β等;④病毒類:人T淋巴細(xì)胞病毒、Rous肉瘤病毒等;⑤抑癌基因類:p53等。AS-ODN作為一種治療藥物用于抗腫瘤治療,是目前最有可能應(yīng)用于臨床的基因療法,但尚有許多問題亟待解決并進(jìn)行充分評價(jià),如:①提高AS-ODN在體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性;②增強(qiáng)AS-ODN導(dǎo)入靶細(xì)胞的能力和效率;③作為藥物必須合成足夠量,并要降低成本;④研究AS-ODN體內(nèi)代謝專一性分布情況;⑤AS-ODN的專一性效能和非專一性作用的意義;⑥AS-ODN的作用機(jī)制;⑦AS-ODN及其代謝物的安全性、不良反應(yīng),尤其是長期毒性;⑧AS-ODN作為藥物在管理中的特殊問題。6化療后的化療措施自本世紀(jì)90年代初開始,生物治療已發(fā)展到基因治療階段。針對腫瘤進(jìn)行基因治療,為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。主要方法包括:①細(xì)胞因子基因療法:通過體外/體內(nèi)法轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子基因,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng);②藥物敏感基因療法:即自殺基因療法;③多藥耐藥基因療法:將多藥耐藥基因轉(zhuǎn)到骨髓造血干細(xì)胞,結(jié)合大劑量化療抗腫瘤;④基因置換或補(bǔ)充:置換突變的癌基因或補(bǔ)充缺失的抑癌基因;⑤反義核苷酸技術(shù):用于抑制癌基因的表達(dá);⑥腫瘤基因工程瘤苗:即利用基因重組技術(shù),將目的基因?qū)胧荏w細(xì)胞而制備的瘤苗;可用于腫瘤術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及術(shù)中無法清除的殘留灶的治療。目前研究得最深入最廣泛的是P53基因治療,一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)表明局部注射攜帶P53基因的腺病毒,可導(dǎo)致一部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞,但基因治療仍須與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物一起應(yīng)用,兩者可能有協(xié)同作用。7高效低毒新型化療藥端粒酶(telomerease)是一種RNA依賴的DNA聚合酶,能以本身RNA為模板,在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG的重復(fù)序列,以補(bǔ)償細(xì)胞分裂時(shí)的染色體末端縮短,解決“末端復(fù)制問題”。端粒酶存在于絕大部分正常人體細(xì)胞,但在腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá),提示它可能為惡性腫瘤細(xì)胞無限增殖所必需。抑制端粒酶的活力,將有可能阻止腫瘤細(xì)胞惡性增殖;因此,端粒酶抑制劑有望成為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥。端粒酶抑制劑研究策略:①針對端