腫瘤治療的機(jī)制

腫瘤治療的機(jī)制

腫瘤的形成過程非常復(fù)雜。首先，單一基因突然發(fā)生變化，但隨著其不斷生長(zhǎng)，新的突變開始對(duì)抗藥物，并影響腫瘤患者的治療。而腫瘤靶向治療及其相應(yīng)靶點(diǎn)檢測(cè),能夠提高腫瘤的治療效果,體現(xiàn)出了腫瘤治療的個(gè)性化,具有重要的臨床意義。腫瘤靶向治療實(shí)際屬于病理生理治療,這種治療手段主要是利用特殊的藥物來緊閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵受體,以此達(dá)到糾正其病理過程的目的。近年來針對(duì)腫瘤細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的新型治療方案已逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床,具有十分廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域,相對(duì)于手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)治療手段具有更徹底的治本功效。1目標(biāo)點(diǎn)和化合物1.1對(duì)氨基丙烯酸的激酶抑制劑1.1.1其他特殊靶向藥物血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)是從人的血小板中分離出來的促血管生成因子。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)是一種酪氨酸蛋白激酶受體,具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性,能夠促進(jìn)細(xì)胞的趨化、分裂與增殖,在機(jī)體的多方面發(fā)揮著積極的作用。研究表明,PDGF及PDGFR的過度激活和異常表達(dá)可誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成,從而直接或間接地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。目前,以PDGFR為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物在臨床也取得了較好的療效。伊馬替尼(Imatinib)屬于苯胺嘧啶衍生物,通過抑制c-Kit子集的突變和PDGFRA而產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng),是第一個(gè)針對(duì)慢性髓系白血病(CML)致病原因的小分子靶向藥物,在其他多種腫瘤的治療中也取得了不少進(jìn)展。局限性胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)通常采取外科手術(shù)治療,但術(shù)后復(fù)發(fā)率卻高達(dá)35%,且遠(yuǎn)期治療效果不理想。伊馬替尼的應(yīng)用改變了GIST治療的現(xiàn)狀,成為不能切除或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的GISTs患者的新的治療手段。舒尼替尼(Sunitinib)是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物,抑制受體酪氨酸激酶被認(rèn)為可經(jīng)阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給而“餓死”腫瘤并具同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞活性,一方面通過抑制血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR-α和PDGFR-β)和內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFRl-3)抑制新生血管形成,另一方面又能通過抑制干細(xì)胞因子受體(KIT)和類Fms酪氨酸激酶-3(FLT3)直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖,因而具有這兩種抗腫瘤作用機(jī)制。舒尼替尼既能直接攻擊腫瘤,又無常規(guī)化療的毒副反應(yīng),其臨床優(yōu)勢(shì)是顯而易見的,有結(jié)果表明,在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中,舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的客觀反應(yīng)率(objectiveresponserate,ORR)可達(dá)40%,療效良好,并被推薦為一線治療方案。因此,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、歐盟和中國(guó)SFDA先后批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療晚期腎細(xì)胞癌。索拉菲尼(Sorafenib)是一種口服的多靶點(diǎn)多激酶抑制劑,不僅可以作用于C-raf和B-raf,直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),還可以作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR),阻斷腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移,間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),并且已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌。索拉菲尼對(duì)肝細(xì)胞癌的治療也已取得重大突破,一方面通過抑制VEGFR和PDGFR的表達(dá),阻斷下游Ras-Raf-MEK-ERK的通路,抑制腫瘤血管生成;另一方面通過作用于Raf激酶,降低Raf-MEK-ERK通路的活性,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,顯示出其抗腫瘤的活性。非小細(xì)胞肺癌的機(jī)制之一是由于K-ras突變的增加導(dǎo)致Ras-Raf-MEK-ERK旁路增殖信號(hào)的增加,有研究顯示,索拉菲尼對(duì)這一信號(hào)傳導(dǎo)途徑有抑制作用,因而為非小細(xì)胞肺癌的治療帶來了新的契機(jī)。1.1.2表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)靶向治療是指以EGFR為靶點(diǎn),利用EGFR抑制劑特異性的阻斷該分子的生物學(xué)功能,從而阻斷惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。以吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)為代表的表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)為肺癌的治療開辟了蹊徑,并且已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),Gefitinib還獲得包括日本、澳大利亞等27個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn),我國(guó)也于2005年2月批準(zhǔn)了Gefitinib進(jìn)入臨床。EGFR-TKI無論作為一線還是二、三線治療或維持治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)均有效,不僅具有高度的選擇性,能夠特異性地阻斷EGFR核苷酸的結(jié)合,還能抑制酪氨酸激酶磷酸化,阻斷大部分下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。但是EGFR-TKI并非對(duì)所有患者都有效,一些患者經(jīng)過一定時(shí)間的治療后甚至出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象,有研究顯示這與EGFR基因的二次突變關(guān)系密切。因此探討EGFR基因突變與EGFR-TKI獲得性耐藥的關(guān)系,有助于了解肺癌靶向藥物的耐藥機(jī)制,從而為指導(dǎo)臨床治療提供更有效的方法。1.2單抗的臨床應(yīng)用單克隆抗體(Monoclonalantibody)簡(jiǎn)稱單抗(McAb),指由單一B細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的特異性抗體。其作用機(jī)制一般認(rèn)為是通過阻斷免疫系統(tǒng)的一種重要的胞漿或受體-配體相互作用,經(jīng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用(CDC)兩種免疫機(jī)制實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。研究顯示,有些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)增和分化需要各種生長(zhǎng)因子的刺激,而這些生長(zhǎng)因子與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān),單抗可與這些生長(zhǎng)因子發(fā)生拮抗作用并與其受體結(jié)合,使得這些腫瘤細(xì)胞因得不到生長(zhǎng)因子的刺激而死亡。用于治療疾病的單抗制品統(tǒng)稱為單抗藥物,抗腫瘤單抗藥物包括抗腫瘤單抗和抗腫瘤單抗偶聯(lián)物或稱免疫偶聯(lián)物兩大類。人鼠嵌合抗體及人源化抗體和人抗體相關(guān)技術(shù)的突破和成熟,成功克服了鼠源性抗體在人體中產(chǎn)生HAMA的問題,從而使靶向腫瘤的單抗治療能夠廣泛應(yīng)用于臨床,而抗體庫(kù)的建立和篩選更是使人們可以直接獲得特異性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體。在過去十年中,單克隆抗體已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用并且成為腫瘤治療的主要藥物。達(dá)利珠單抗(Daclizumab)是一種靶向CD25(IL-2Rα)的人源化IgG1單克隆抗體,能消耗轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,用于治療腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病。易普利姆瑪(Ipilimumab)是一種靶向細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)拮抗性抗體,能有效阻滯CTLA-4分子。CTLA-4會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng),削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。易普利姆瑪與CTLA-4結(jié)合并阻礙后者與其配體(CD80/CD86)的相互作用。阻斷CTLA-4可增加T細(xì)胞的活化和增殖,從而能有效地激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。FDA已于2011年3月25日批準(zhǔn)易普利姆瑪(商標(biāo)名稱為Yervoy)用于治療晚期黑色素瘤,其臨床研究結(jié)果顯示,易普利姆瑪能有效延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者的生存時(shí)間。貝伐單抗(Bevacizumab)是一種抗VEGFA的抗體,通過阻止VEGFA結(jié)合到它的受體而隔離VEGFA。Ramucirumab(IMC-1121B)是一種能阻斷VEGFR-2的全人IgG1抗體,能夠治療轉(zhuǎn)移性胃癌,研究顯示其提高了患者的整體存活率,同時(shí)延長(zhǎng)了無進(jìn)展生存率。EM164是人源化的抗類胰島素生長(zhǎng)因子受體(IGF-IR)抗體,在體外通過IGF-IR抑制信號(hào),延遲體內(nèi)人胰腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植物的增長(zhǎng)。Dalotuzumab(MK-0646)是另一種人源化的IGF-IR抗體,對(duì)乳腺癌和肺移植瘤有抗腫瘤療效,目前在臨床試驗(yàn)中用于治療乳腺癌,肺癌和結(jié)腸癌。1.3使用特定基因表達(dá)B細(xì)胞特異性莫洛尼白血病毒插入位點(diǎn)1(bmi-1)是多梳基因家族的一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,目前是一種公認(rèn)的原癌基因。研究表明,bmi-1基因表達(dá)異常與人類多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、預(yù)后等多項(xiàng)病理指標(biāo)有很高的相關(guān)性,不僅能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的耐藥、增殖和克隆形成等惡性生物學(xué)行為,還可誘導(dǎo)細(xì)胞永生化,對(duì)腫瘤干細(xì)胞的功能和更新起著重要作用。因此,bmi-1基因逐漸成為一種潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。RNA干擾(RNAinterference,RNAi)是指在進(jìn)化過程中高度保守的、由雙鏈RNA誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。由于使用RNAi技術(shù)可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因的表達(dá),(長(zhǎng)度超過三十的dsRNA會(huì)引起干擾素毒性)所以該技術(shù)已被廣泛用于探索基因功能和惡性腫瘤的治療領(lǐng)域。研究顯示,通過siRNA技術(shù)降低bmi-1基因的表達(dá)后,腫瘤的分化、克隆、遷徙與轉(zhuǎn)移能力隨之減弱,并且能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞的衰老和凋亡,增加其對(duì)細(xì)胞毒因子及放療的敏感性。Cao等采用siRNA技術(shù)減少HT1080纖維肉瘤中bmi-1的水平,結(jié)果不僅抑制了體外腫瘤細(xì)胞的增殖,還引起了腫瘤細(xì)胞的衰老;Xu等采用類似方法下調(diào)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中bmi-1的表達(dá)后,發(fā)現(xiàn)體內(nèi)外細(xì)胞的增殖均受到抑制,細(xì)胞周期停滯在G0/G1期,同時(shí)還導(dǎo)致了細(xì)胞的凋亡。maspin(mammaryserpin)基因,又稱為serpinB5,是一種抑癌基因,屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員,能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,影響腫瘤血管生成以及增加化療敏感性,在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)減少或缺失,對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有重要作用,可作為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。maspin蛋白表達(dá)定位及表達(dá)量的變化常作為腫瘤發(fā)展和預(yù)后的重要指標(biāo)。maspin蛋白在正常前列腺組織中僅表達(dá)于細(xì)胞核;在癌前病變或早期前列腺癌組織中,細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核均有表達(dá);在低分化或進(jìn)展期前列腺癌組織中,則低表達(dá)甚至不表達(dá)。膀胱癌中maspin蛋白陰性表達(dá)的患者,其腫瘤進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率均比陽(yáng)性表達(dá)的患者高,且總體生存時(shí)間短,因此,maspin可以用來判斷腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)。研究表明,maspin可以抑制腫瘤細(xì)胞的活力和增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,阻礙腫瘤的發(fā)生發(fā)展。促進(jìn)maspin內(nèi)源性表達(dá)或者加入外源性maspin蛋白,均可抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。有報(bào)道認(rèn)為,maspin表達(dá)和血管生成密切相關(guān),其可以抑制新生血管形成。在NSCLC中maspin的水平和微血管密度、血管生成擬態(tài)呈負(fù)相關(guān),說明maspin具有明顯抑制血管生成的作用。此外,maspin還具有一定的協(xié)同化療藥物抗腫瘤的作用。1.4磁輔助化療藥物隨著納米技術(shù)和醫(yī)用高分子材料研究的不斷發(fā)展,磁性納米微粒作為靶向藥物載體正成為研究的熱門方向。磁性藥物載體具有一定的磁場(chǎng)反應(yīng)性,可以通過外加磁場(chǎng)準(zhǔn)確地靶向病灶部位,提高靶區(qū)藥物濃度的同時(shí)減輕了對(duì)正常組織的損傷。現(xiàn)代生物磁學(xué)的研究顯示,磁場(chǎng)亦具有抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)的作用,與磁性藥物載體聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。納米技術(shù)尤其是磁性納米顆粒作為靶向治療載體研究的不斷發(fā)展,為腫瘤治療帶來了新的思路。磁性納米顆粒具有良好的生物相容性和高藥物負(fù)載能力,能在外加電磁場(chǎng)中靶向濃聚,可以使治療更加準(zhǔn)確化,因此受到越來越廣泛的關(guān)注。黃水仙等將20只BALB/c雌性裸鼠接種于人鼻咽癌細(xì)胞CNE-2建立鼻咽癌裸鼠移植瘤模型,以腫瘤體積為標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)分成4組,即單純移植瘤對(duì)照組、順鉑治療組、載順鉑磁性納米藥物治療組、載順鉑磁件納米藥物聯(lián)合靶向治療組,分別進(jìn)行相應(yīng)的處理,并利用MRI技術(shù)、電鏡檢測(cè)、原子吸收光譜和鐵染色檢測(cè)改性載順鉑磁性納米藥物(CDDP-MNP)在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布情況。其結(jié)果表明,載順鉑磁性納米藥物在體外磁場(chǎng)的引導(dǎo)下能聚集于腫瘤組織,發(fā)揮良好的抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng),從而為進(jìn)一步的靶向治療研究提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。李堅(jiān)等采用自行研制的、具有良好肝靶向性的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性納米粒(EPI-PBCA-MNPS),作用于移植人肝癌瘤株的裸鼠模型,并加磁場(chǎng)于腫瘤區(qū),觀察EPI-PBCA-MNPS對(duì)移植性肝癌的作用。其研究結(jié)果表明,EPI-PBCA-MNPS磁性納米粒在外加磁場(chǎng)的作用下,能夠有效抑制人肝癌動(dòng)物模型的移植瘤,顯示出了良好的靶向治療效應(yīng),從而為不能手術(shù)切除的肝臟惡性腫瘤提供了新的治療方法。2其他靶向藥物的應(yīng)用研究腫瘤靶向治療在短短幾年內(nèi)得到迅速發(fā)展,但從臨床角度看,靶向治療目前剛剛開始應(yīng)用,還處于入門階段。盡管它很有潛力,但并不能代替手術(shù)、化療和放療等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法。雖然腫瘤靶向治療已經(jīng)取得了一定的突破,但仍面臨許多問題。以單抗為例,盡管單抗藥物在體內(nèi)具有較好的靶向性,能與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合,并顯示出選擇性殺傷作用,而且比相應(yīng)的游離藥物具有更高的療效或顯示較低的毒性,但是其臨床應(yīng)用結(jié)果卻不理想。為解決單抗靶向藥物應(yīng)用中的問題和障礙,今后應(yīng)在抗體的人源化、雙特異性抗體、尋找新的分子靶點(diǎn)、偶聯(lián)物分子的小型化、單抗藥物的高效化等方面進(jìn)行集中研究。又如磁性藥物,盡管其靶向治療腫瘤的安全性和有效性較好,但若要廣泛應(yīng)用于臨床,也有很多問題尚需解決,比如能否