魚腥草注射液不良反應(yīng)流行病學特點的文獻分析

魚腥草注射液不良反應(yīng)流行病學特點的文獻分析

魚糞草注射液具有清熱、解毒、利尿的功效。它對肺膿毒癥、粘膜熱咳嗽、白帶和尿失禁也有許多臨床應(yīng)用。國家藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測中心2003年發(fā)布的第4期《藥品不良反應(yīng)信息通報》中,對魚腥草注射液引起嚴重不良反應(yīng)的情況進行了通報。2006年,魚腥草注射液嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率大幅增加,國家食品藥品監(jiān)督管理局責令暫停了7個魚腥草系列注射劑品種的使用。這使得魚腥草注射液安全性問題成為眾矢之的。筆者通過查閱文獻,收集魚腥草注射液不良反應(yīng)詳細個案165例,在建立數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上,應(yīng)用統(tǒng)計學和數(shù)據(jù)挖掘方法,對魚腥草注射液不良反應(yīng)的流行病學特點進行研究。1數(shù)據(jù)來源和方法1.1魚腥草注射液不良反應(yīng)病例報告通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫(CMCC)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)1978~2006年資料,收集魚腥草注射液不良反應(yīng)文獻病例報告165例。病例報告來自87種期刊中的130篇文章,其中報道病例數(shù)量最多的前5種期刊及其報道例數(shù)分別是:《藥物不良反應(yīng)雜志》11例,《醫(yī)藥導報》11例,《中國中藥雜志》9例,《中國醫(yī)院藥學雜志》8例,《藥物流行病學雜志》5例。1.2方法1.2.1數(shù)據(jù)庫設(shè)計步驟應(yīng)用Office2003的ACCESS建立數(shù)據(jù)庫。首先制定數(shù)據(jù)庫字段如下:序號、性別、年齡、原患疾病、過敏史、用藥劑量、配液種類、配液濃度、配液用量、給藥途徑、合并用藥、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、預(yù)后、生產(chǎn)廠家、報告單位、文獻來源。第二步,在數(shù)據(jù)庫表中完成病案雙份錄入,并核對檢錯。第三步,進行數(shù)據(jù)庫窗體設(shè)計與美化。第四步,應(yīng)用宏和模塊進行功能集成。1.2.2流行病學信息整理采用文獻計量學方法對病例資料中患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、魚腥草注射液使用劑量、合并用藥、ADR累及系統(tǒng)-器官等流行病學信息進行整理,應(yīng)用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)差異分析;同時應(yīng)用Clementine數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng),采用Cart算法和Apriori算法,對數(shù)據(jù)庫信息進行分析。2結(jié)果2.1文獻分類和數(shù)據(jù)統(tǒng)計2.1.1女性的平均年齡165例中,年齡記載不詳?shù)?例;有年齡記載的163例中,平均年齡為(29.07±17.82)歲。所有病例均有性別記載,其中男性67例,女性98例。男性平均年齡為(25.52±20.82)歲,女性平均年齡為(31.54±15.00)歲。經(jīng)獨立樣本T檢驗,女性的平均年齡顯著高于男性的平均年齡(P<0.05)。患者性別、年齡分布情況見表1。經(jīng)卡方檢驗,0~9歲年齡段的性別構(gòu)成比與20~29歲、40~49歲年齡段具有顯著性差異(P<0.01),與30~39歲年齡段具有極顯著差異(P<0.001);10~19歲年齡段的性別構(gòu)成比與20~29歲、40~49歲年齡段具有顯著性差異(P<0.01),與30~39歲年齡段具有極顯著差異(P<0.001)。2.1.2其他有過敏史疾病的病例165例中,141例有患者原患疾病診斷結(jié)果,其中以上呼吸道感染數(shù)量最多,共82例(包括明確診斷為上呼吸道感染的62例,扁桃體炎12例,咽炎5例,普通感冒3例),其他呼吸系統(tǒng)疾病(如支氣管炎、肺炎)31例,泌尿生殖系統(tǒng)疾病20例,另有眼科疾病和其他種類疾病8例(表2)。165例中,過敏史記載不詳?shù)?0例,構(gòu)成比為42.42%。其余95例病例中,明確無過敏史的64例;明確有過敏史的31例,其中青霉素類過敏17例,另有頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類等多例及雙黃連注射液、穿心蓮注射液過敏各1例;4例病例僅提及有過敏史,未寫明具體過敏藥物類別或名稱。經(jīng)卡方檢驗,有過敏史患者群中過敏性休克構(gòu)成比與無過敏史患者群無顯著性差異(P>0.05)。2.1.3不同劑量組配設(shè)置液對市場克氏原螯蝦市場過血不良反應(yīng)的影響165例病例中,明確有使用劑量記載的156例,按劑量由大至小依次為100mL40例,80mL7例,70mL1例,60mL6例,50mL26例,40mL19例,30mL13例,20mL15例,15mL2例,10mL11例(以上均為靜脈滴注給藥),4mL8例(7例肌內(nèi)注射、1例灌腸),2mL8例(均為肌內(nèi)注射);以上用藥劑量均在藥品標準規(guī)定的劑量范圍內(nèi),但灌腸為魚腥草注射液的非正常給藥途徑。為探討用藥劑量與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián),選取病例數(shù)量最多的4個劑量100mL、50mL、40mL、20mL為研究劑量組,將不同劑量組過敏性休克構(gòu)成情況列表(表3)。經(jīng)卡方檢驗,40mL劑量組中過敏性休克所占構(gòu)成比顯著高于100mL劑量組(P<0.01)和20mL劑量組(P<0.05)。2.1.4合并藥物的藥物分布165例中,61例有合并用藥記載,其中合并抗生素類藥物的46例,而抗生素類藥物中又以頭孢類抗生素數(shù)量最多,共13例。具體藥物種類和名稱見表4。2.1.5副作用影響系統(tǒng)-器官分析魚腥草注射液不良反應(yīng)累及多個系統(tǒng),其中以重度全身性損害(過敏性休克)數(shù)量最多,構(gòu)成比最高(表5)。2.2數(shù)據(jù)提取研究2.2.1納入研究的屬性首先進行研究屬性篩選,將數(shù)據(jù)值較完整且與不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)的數(shù)據(jù)庫字段—性別、年齡、臨床診斷納入決策樹研究范圍。然后進行數(shù)據(jù)概化工作,經(jīng)概化整理后,納入研究的屬性及其取值如下:(1)年齡概化組1:0~9,10~19,20~29,30~39,40~49,50~59,60~69,70~79,80~89。(2)年齡概化組2:0~17,18~44,45~59,60以上。(3)不良反應(yīng)臨床診斷概化:過敏性休克,皮膚損害,其他不良反應(yīng)。(4)性別:男,女。2.2.2患者群的關(guān)聯(lián)度分析(1)決策樹分析選擇臨床診斷為類標號屬性,應(yīng)用Cart算法進行數(shù)據(jù)集分類研究,得決策樹模型圖。將其中較具代表性的樹片斷分解闡釋如下:選擇年齡為測試屬性,將青年和中年患者分為一類,將未成年和老年患者分為另一類;兩類數(shù)據(jù)集中不良反應(yīng)構(gòu)成情況如圖1示。經(jīng)卡方檢驗,“中青年”患者群中過敏性休克的構(gòu)成比顯著高于“未成年與老年”患者群(P<0.01);而皮膚損害的構(gòu)成比顯著低于“未成年與老年”患者群(P<0.05)。圖1左側(cè)數(shù)據(jù)集進一步分類(圖2)。選擇患者性別為測試屬性,將數(shù)據(jù)集分為兩類。男、女患者群中不良反應(yīng)類型如圖2所示。經(jīng)卡方檢驗,男性患者群中皮膚損害的構(gòu)成比顯著高于女性患者群(P<0.05)。應(yīng)用年齡連續(xù)變量進行研究建立的決策樹圖片段(圖3)。算法將17歲以下的患者群分為一類,將17歲以上(包括17歲)的患者群分為另一類。兩類數(shù)據(jù)集的不良反應(yīng)構(gòu)成情況如圖3示。經(jīng)卡方檢驗,17歲以上患者群中過敏性休克的構(gòu)成比顯著高于17歲以下患者群(P<0.01);而皮膚損害的構(gòu)成比顯著低于17歲以下患者群(P<0.01)。(2)關(guān)聯(lián)度分析應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)Clementine構(gòu)建“屬性值連接強度網(wǎng)狀分析圖”(圖4)。根據(jù)圖中數(shù)據(jù),“女”和“過敏性休克”的關(guān)聯(lián)數(shù)量在所有屬性值關(guān)聯(lián)數(shù)量中最高,為42;其次為“女”和“其他ADR”,數(shù)量為39;再次為“男”和“其他ADR”,數(shù)量為28。不過,這些數(shù)字僅能代表屬性值關(guān)聯(lián)的絕對數(shù)量,而不能代表真正意義上的關(guān)聯(lián)強度。應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘關(guān)聯(lián)分析中的Apriori算法,在考慮用藥劑量的背景下進行研究。設(shè)定支持度為10%、置信度為20%進行運算,構(gòu)建模型(圖5)。圖中每一行代表一條規(guī)則,按置信度由高到低排列。其中置信度最高的規(guī)則為“臨床診斷=過敏性休克”、“用藥劑量=40mL”,置信度達68.40%。3討論3.1男性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性納入本研究的165例中,男67例(40.61%),女98例(59.39%)。女性構(gòu)成比高出男性18.78%。究其原因,當然不排除整體用藥人群中女性構(gòu)成比即高于男性的可能,但同時也存在著另一種可能的情況,就是女性不良反應(yīng)的發(fā)生率的確高于男性。既往文獻中也確有關(guān)于魚腥草注射液女性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性的報道,如彭廷云等曾對2000~2002年某醫(yī)院魚腥草注射液622例使用情況進行調(diào)研,結(jié)果男性不良反應(yīng)發(fā)生率為2.27%,女性不良反應(yīng)發(fā)生率為4.83%。又如陸智俊等對2000~2003年某醫(yī)院魚腥草注射液657例使用情況進行調(diào)研,結(jié)果男性不良反應(yīng)發(fā)生率為3.80%,女性不良反應(yīng)發(fā)生率為4.58%。因此,本研究總體樣本中女性患者構(gòu)成比高于男性很可能與女性魚腥草注射液不良反應(yīng)發(fā)生率高有關(guān)。3.2魚腥草注射液不良反應(yīng)發(fā)生年齡分布本研究顯示,魚腥草注射液不良反應(yīng)病例中,不同年齡段患者的性別構(gòu)成有明顯差異。如0~9歲和10~19歲年齡段男性構(gòu)成比顯著高于20~29歲、30~39歲、40~49歲年齡段患者。誠然,不排除總體用藥人群中不同年齡段性別構(gòu)成比有顯著性差異的可能,但魚腥草注射液并非為性別選擇性藥物。將某些年齡段間性別構(gòu)成比的顯著性差異(P<0.001)僅僅解釋為總體用藥人群帶來的差異是沒有說服力的。我們認為,魚腥草注射液不良反應(yīng)的發(fā)生可能在不同年齡段具有性別傾向性。但目前尚未見有基于不良反應(yīng)發(fā)生率的不同年齡段性別比差異的研究。因此,難以下肯定的結(jié)論。3.3魚腥草注射液致中國中國克氏原螯蝦幼蝦生長和排汗情況本研究關(guān)于魚腥草注射液致過敏性休克的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中,有3條信息值得注意:(1)中青年患者群中過敏性休克的構(gòu)成比顯著高于未成年和老年患者群;(2)17歲以上患者群中過敏性休克的構(gòu)成比顯著高于17歲以下患者群;(3)文獻統(tǒng)計和關(guān)聯(lián)算法均提示40mL劑量組病例中,過敏性休克構(gòu)成比顯著高于其他劑量組。筆者認為,這些數(shù)據(jù)特征有可能是魚腥草注射液致過敏性休克發(fā)生規(guī)律的體現(xiàn)。當然,由于病例樣本數(shù)有限且病例中患者過敏史、靜脈滴速等信息嚴重缺如,以上論斷尚有待流行病學研究的進一步驗證。3.4魚糞草注射液副作用的預(yù)防3.4.1魚腥草注射液的不良反應(yīng)醫(yī)護人員應(yīng)在用藥前仔細詢問患者是否為過敏體質(zhì)及是否有藥物過敏史,必要時可通過過敏試驗對過敏體質(zhì)患者進行篩選,對有明確過敏史或肝腎功能不全患者,應(yīng)慎用魚腥草注射液。魚腥草注射液的不良反應(yīng)多發(fā)生在首次用藥30分鐘內(nèi)。因此,醫(yī)護人員應(yīng)在首次給藥30分鐘內(nèi)對患者進行嚴密監(jiān)護,若患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、胸悶、惡心等輕度癥狀,應(yīng)立即停藥并給予及時治療。此外,魚腥草注射液不良反應(yīng)亦可能發(fā)生在用藥結(jié)束后數(shù)分鐘,所以建議患者用藥后留觀30分鐘,以防不測。3.4.2控制合理