無(wú)菌灌裝線上的包材滅菌考慮

長(zhǎng)期以來(lái)，配合隔離器使用的制劑灌裝是生產(chǎn)無(wú)菌注射劑的關(guān)鍵工藝。DPTE?無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)設(shè)計(jì)做為隔離器上物料傳遞的可靠方案，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室和應(yīng)用的不斷驗(yàn)證和探索，擁有越來(lái)越多的成功經(jīng)驗(yàn)。其中用DPTE-BetaBag?來(lái)安全、快速、無(wú)污染轉(zhuǎn)移無(wú)菌灌裝線組件（瓶蓋、塞子、柱塞、鋁蓋）是提高效率的先進(jìn)設(shè)計(jì)。為了實(shí)現(xiàn)用合適的設(shè)備和工藝來(lái)保障無(wú)菌灌裝部件有效滅菌，Getinge驗(yàn)證部門進(jìn)行了下面的實(shí)驗(yàn)和探索。

抽真空/蒸汽滲透在滅菌前除去空氣并滲透蒸汽時(shí)，袋子的Tyvek?面將充當(dāng)了過(guò)濾器，同時(shí)也在袋子的內(nèi)部和外部之間產(chǎn)生壓力滯后。放慢抽真空速度，創(chuàng)建可控的抽真空斜坡，可確保滅菌前正確去除空氣，優(yōu)化負(fù)載。同時(shí)，在引入蒸汽增加壓力之前，增加預(yù)真空保持時(shí)間，維持較穩(wěn)定的平衡，可降低壓力變化導(dǎo)致袋子損壞的風(fēng)險(xiǎn)。圖1

DPTE-BetaBag?/Beta容器內(nèi)外的壓差負(fù)載干燥用蒸汽加熱時(shí)，熱量釋放會(huì)發(fā)生冷凝，冷凝水量與溫度差和負(fù)載量成正比。如果負(fù)載重量恒定，可以通過(guò)使用干燥預(yù)熱來(lái)減少冷凝。即在抽真空及將蒸汽直接注入腔室之前，預(yù)加熱負(fù)載至70°C，可使冷凝水減少一半。結(jié)合使用真空和超壓脈沖，在抽真空將潮濕的蒸汽抽出袋子后，引入重復(fù)的干燥脈沖，確保干燥的蒸汽通過(guò)袋子的Tyvek?側(cè)到達(dá)膠塞，超壓脈沖驅(qū)動(dòng)力來(lái)使腔內(nèi)水分平衡，將水分從負(fù)載傳遞到空氣中。圖2

DPTE?Beta容器的冷凝示意圖（同樣適用于DPTEBetaBag?）減少“人為因素”的風(fēng)險(xiǎn)Getinge應(yīng)用專家CyrilMounier表示：“多年經(jīng)驗(yàn)表明，人為因素通常是導(dǎo)致無(wú)菌不達(dá)標(biāo)的重要原因。過(guò)載會(huì)對(duì)滅菌過(guò)程的成功產(chǎn)生負(fù)面影響?！薄?019年，我們?cè)诜▏?guó)旺多姆的GetingeLaCalhène工廠進(jìn)行了一系列測(cè)試，研究了總體工藝參數(shù)及滅菌和干燥階段的特定元素。”作為無(wú)菌轉(zhuǎn)移解決方案的先進(jìn)品牌和DPTE?技術(shù)的發(fā)起者，Getinge摸索了可能影響其DPTE-BetaBag?Tyvek?袋性能的參數(shù)。這些袋子常用于對(duì)部件進(jìn)行高壓滅菌，并將其直接轉(zhuǎn)移到無(wú)菌灌裝線中。圖3DPTEBetaBag?Tyvek?樣品正在被裝載到GetingeLaCalhène工廠的Getinge消毒器中確定最重要的工藝參數(shù)Getinge分析了三個(gè)主要類別中的六個(gè)參數(shù)對(duì)袋子的影響：常規(guī)過(guò)程參數(shù)·袋子填裝量·袋子擺放方式滅菌參數(shù)

·滅菌時(shí)間設(shè)置·滅菌溫度干燥階段面臨的挑戰(zhàn)·抽真空斜坡——袋子反復(fù)充氣放氣·脈沖數(shù)量對(duì)袋子的影響在每個(gè)循環(huán)之后，對(duì)每個(gè)袋子進(jìn)行目視檢測(cè)，并使用亞甲基藍(lán)測(cè)試進(jìn)行完整性測(cè)試（參考ASTMF1929方法，通過(guò)染料滲透檢測(cè)多孔醫(yī)療包裝中的密封性），判斷微生物污染物進(jìn)入的可能性。測(cè)試表明，袋子變形與不合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。圖4

在高壓滅菌過(guò)程中，腔體與DPTE-BetaBag?之間的壓力差會(huì)使袋子反復(fù)膨脹和壓縮研究得出結(jié)論，滅菌周期時(shí)間和后處理脈沖次數(shù)不影響袋子外形和完整性；但容量、位置、溫度和真空斜坡會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生可測(cè)量的影響，對(duì)此，Getinge發(fā)表了題為“蒸汽滅菌中DPTE-BetaBag?Tyvek?的優(yōu)化處理”的白皮書，詳見網(wǎng)頁(yè)：/int/insights-results/life-science/aseptic-transfer-solutions/dpte-white-papers/.DPTE-BetaBag?高壓滅菌成功的卓越實(shí)踐通過(guò)控制容量，位置，溫度和真空斜坡可以獲得優(yōu)質(zhì)結(jié)果。容量：避免過(guò)載DPTE-BetaBag?Tyvek?過(guò)載會(huì)影響結(jié)構(gòu)的完整性并造成袋子損壞，Getinge對(duì)袋子容量給出最大填充參數(shù)如下：·8Lloadforthe10LDPTE-BetaBag?

Tyvek?

doublebag；·

13Lloadforthe23LDPTE-BetaBag?

Tyvek?

singlebag；·

18Lloadforthe25LDPTE-BetaBag?

Tyvek?

doublebag。位置：平整放置，架子可靠在一起從圖5中可以看到，袋子有兩個(gè)明顯不同的膜側(cè)面。Tyvek?側(cè)是平坦的，而DPTE?Beta接口是在HDPE（高密度聚乙烯）側(cè)。研究表明，用戶應(yīng)將Tyvek?側(cè)始終平放在架子上，以盡可能地減小材料的應(yīng)變。將DPTE?Beta側(cè)面朝下放置時(shí)袋子不能平放，給材料增加了不必要的負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，不需要將Tyvek?側(cè)朝上來(lái)促進(jìn)空氣交換。圖5DPTEBetaBag?Tyvek?達(dá)到最大推薦水平在真空階段對(duì)袋子充氣時(shí)，由上面的架子提供的約束不影響袋子的完整性。用戶可以將架子之間的距離減小到15厘米，以容納更多數(shù)量的袋子并優(yōu)化負(fù)載量。理想的溫度區(qū)間：121°C～123°C分析表明，溫度為125°C或更高會(huì)對(duì)袋子的結(jié)構(gòu)完整性和功能性產(chǎn)生不利影響。同時(shí)，121°C～123°C的溫度區(qū)間足以提供有效的滅菌作用（結(jié)合暴露時(shí)間），又不至于引起袋子破損，將溫度設(shè)置在此窗口內(nèi)可獲得預(yù)期的結(jié)果。真空斜坡：最大程度減少袋子變形高壓滅菌過(guò)程中的真空階段具有多種功能：除去空氣以確保蒸汽在預(yù)處理中到達(dá)組件的每個(gè)角落，在干燥階段除去蒸汽并干燥組件。在整個(gè)高壓滅菌循環(huán)中，根據(jù)腔室的壓力變化，袋子會(huì)反復(fù)充氣和放氣。分析表明，真空斜坡越大，袋子伸長(zhǎng)率就越大，形狀變化也大，薄膜破裂風(fēng)險(xiǎn)越高。建議將壓力保持在0.5bar/min水平以下。保障滅菌——無(wú)菌灌裝的建議通過(guò)優(yōu)化負(fù)