丹參治療心血管疾病的藥理作用研究

丹參治療心血管疾病的藥理作用研究

丹參是嘴唇科植物的干燥根和根莖，被記錄在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，并被列為優(yōu)秀。其味苦,性微寒,歸心肝二經(jīng),具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩等功效,中醫(yī)有“一味丹參,功同四物”之說,補(bǔ)血生血,功過歸地;調(diào)血斂血,力堪芍藥;逐血生新,性倍川芎?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),丹參具有擴(kuò)張冠狀動脈、防止心肌缺血和心肌梗死、改善微循環(huán)、降低心肌耗氧量等作用,被廣泛用于臨床各種心血管疾病的治療。對丹參化學(xué)成分的研究開始于20世紀(jì)30年代,日本學(xué)者Nakao首先得到了3種脂溶性成分。從20世紀(jì)80年代初,我國學(xué)者開始對丹參水溶性成分進(jìn)行研究,首先明確了水溶性成分丹參素的結(jié)構(gòu),此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種水溶性成分,并將多數(shù)酚酸類化合物命名為丹酚酸,可見丹參素是各種丹酚酸的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。故丹參成分主要包括:根主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸成分,還含黃酮類、三萜類、甾醇等其他成分。脂溶性成分(二萜醌類化合物)主要有丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等10多種;水溶性成分(酚性酸類化合物)主要有丹參素、原兒茶醛、丹酚酸A、B、C等。近年來研發(fā)的中藥制劑以丹參為主者眾多,如復(fù)方丹參滴丸、丹參注射液、丹參多酚鹽注射液、復(fù)方丹參注射液等,臨床用途廣泛,故現(xiàn)將丹參在治療心血管疾病中的藥理作用文獻(xiàn)研究作一綜述。一、關(guān)于丹參單體的基本研究1.種植養(yǎng)草粉中丹參酮a含量及其組成的變化丹參酮ⅡA(tanshinoneⅡ,TsnⅡ)是丹參中脂溶性成分的代表,醌類成分易被還原為二酚類衍生物而被氧化為醌,起到電子傳遞作用,作為生物體新陳代謝的產(chǎn)物,通過促進(jìn)或干擾生物的多種生化反應(yīng)表現(xiàn)出多種生物活性。2005年版《中國藥典》規(guī)定以丹參酮ⅡA含量作為衡量丹參藥材質(zhì)量優(yōu)劣的指標(biāo),丹參酮ⅡA(C19H18O3)含量不得少于0.20%。二年生栽培品種甘西鼠尾草根丹參酮ⅡA含量達(dá)0.553%,雖不如三年生栽培品種中丹參酮ⅡA(含量最高,達(dá)0.759%),但已超出《中國藥典》(2005版)規(guī)定丹參中丹參酮ⅡA含量0.20%的范圍。丹參素是分離丹參水提液得到的D-(+)β-(3,4-二羥基苯)乳酸,由于游離酸不穩(wěn)定,故將其制成鈉鹽,其水溶性好,性質(zhì)較其他水溶性大分子酚酸穩(wěn)定,并且在體內(nèi)可被快速吸收。丹酚酸多數(shù)是由丹參素與其他有機(jī)酸類化合物結(jié)合而成,且大多以丹酚酸B作為質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)。目前,丹參有效成分的提取分離存在提取效率不高,分離純化困難,有效成分純度低等問題。尤其丹參酮ⅡA對光不穩(wěn)定和丹酚酸B受熱分解等因素,進(jìn)一步限制了提取分離方法的使用。相信隨著微波萃取、生物酶、半仿生提取、CO2超臨界流體萃取、大孔樹脂吸附、超濾、高速逆流色譜等新技術(shù)的推廣應(yīng)用,高純度有效成分的提取分離將成為可能。2.治療冠心病再灌注損傷的活性成分及作用機(jī)制(1)抗心肌肥大:左心室肥厚是高血壓病的并發(fā)癥之一,在壓力負(fù)荷等病理因素所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)中,血管緊張素Ⅱ是重要的刺激因子,龔麗婭等研究顯示,丹參酮ⅡA能抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥大,主要通過阻斷血管緊張素Ⅱ結(jié)合于G蛋白耦聯(lián)受體從而抑制磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)的激活,降低心肌細(xì)胞(Ca2+)水平,阻斷心肌肥厚信號向核內(nèi)傳導(dǎo)。郭自強(qiáng)等在實驗中觀察到血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可明顯增加心肌細(xì)胞心鈉素(ANP)和肌動蛋白β(β-actin)表達(dá),而丹參素抑制AngⅡ?qū)π募〖?xì)胞ANP和β-actin基因表達(dá)的增加,故減少心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的增多,特別是異常蛋白質(zhì)的增多,可防止心肌細(xì)胞肥大,其作用機(jī)制與丹參素具有鈣離子拮抗劑作用,能抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高有關(guān)。(2)抗氧自由基:自由基性質(zhì)極為活潑,可與各種細(xì)胞成分,如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng),造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。丹參能清除自由基,其成分中的丹參酮類、丹參素、丹酚酸類化合物、原兒茶醛、咖啡酸及迷迭香酸均具有很強(qiáng)的抗氧化作用。研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA作用后可抑制細(xì)胞膜上的NADH/NADPH氧化酶的激活,提高SOD的活性,清除氧自由基并抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。陳海明和葉攀研究丹參酮ⅡA對H2O2所致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(ECV-304)損傷的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)其能劑量依賴性地降低MDA含量,增強(qiáng)SOD活性,抑制H2O2對ECV-304細(xì)胞的損傷作用。孫可青等首次研究了丹參素心肌保護(hù)的細(xì)胞電生理機(jī)制。7例離體灌流大鼠心臟冠脈結(jié)扎松脫的再灌注期全部發(fā)生再灌注性心律失常。再灌注加丹參素保護(hù)組僅見1例發(fā)生心律失常,證明其發(fā)揮清除自由基的作用,主要是通過降低H+-ATP酶水解活性和增加H+-ATP酶合成活性來調(diào)節(jié)能量代謝;阻止黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶的轉(zhuǎn)變,減少自由基的產(chǎn)生,故能明顯降低再灌注性和外源性自由基誘導(dǎo)的心律失常發(fā)生率。(3)鈣拮抗作用:目前認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)“鈣超載”主要儲存于線粒體和肌漿網(wǎng)內(nèi),各種因素引起細(xì)胞損傷后均可見細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平明顯升高,是心肌缺血再灌注損傷的重要病理改變。丹參水溶性成分可能通過其拮抗作用減輕細(xì)胞損傷,錢衛(wèi)民等觀察發(fā)現(xiàn),丹參素可使豚鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道電流—電壓曲線明顯上移,具有類似異搏停樣的L型鈣通道阻斷劑作用。心肌再灌注損傷的發(fā)生與鈣離子細(xì)胞內(nèi)外分布的破壞即細(xì)胞內(nèi)鈣超載有密切關(guān)系。故丹參素的鈣拮抗作用是丹參素心肌保護(hù)作用的重要機(jī)制。丹酚酸在濃度<10.6mol·L-1時,可降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度,該作用在大鼠的心肌細(xì)胞、血管平滑肌和脾淋巴細(xì)胞實驗中均得到證明,而且對不同激動劑引起的細(xì)胞鈣增高均有一定的抑制作用。(4)鈣激活鉀通道的激活機(jī)制:鈣激活鉀通道是血管平滑肌上最主要的外向電流通道,與冠脈舒張密切相關(guān)。張潔等應(yīng)用膜刮鉗技術(shù),研究了丹參酮ⅡA磺酸鈉和丹參素與冠脈舒張作用的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參素能激活心肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀通道,保護(hù)心肌,其對通道的激活表現(xiàn)為通道開放概率和開放數(shù)量的增加,通道平均開放時間無明顯變化,同時丹參素對通道的激活作用需一系列的胞內(nèi)過程來完成。(5)抗氧化作用:廖力夫和周昕研究結(jié)果表明,丹參素抑制亞硝酸根能力比半胱氨酸和抗壞血酸強(qiáng)得多,過亞硝酸根是心肌損傷、動脈硬化等疾病的重要介導(dǎo)者,半胱氨酸和抗壞血酸是體內(nèi)的兩種基本抗氧化劑,故當(dāng)?shù)⑺卮嬖跁r,能有效保護(hù)機(jī)體免受過亞硝酸根損傷,說明丹參素對過亞硝酸根的抑制是其保護(hù)心肌等藥理作用的重要分子機(jī)制之一。另有實驗表明,丹酚酸B可減輕高膽固醇血癥動物的動脈粥樣硬化程度,不僅與其降低膽固醇的作用有關(guān),而且可能是因為其抗氧化作用阻止了內(nèi)皮損傷和LDL氧化修飾。3.對血小板聚集的影響丹參抗血栓形成與其抗凝血及抑制血小板聚集等作用有關(guān)。實驗表明,丹參中的有效成分丹參酮ⅡA磺酸鈉、丹參素能抑制體外血栓形成,通過抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,使血小板黏性降低。通過抑制磷酸二酯酶的活力,增加血小板中cAMP,從而抑制血小板聚集。另一方面,白細(xì)胞與血栓形成的關(guān)系很早就引起極大關(guān)注。富血小板血栓部位常有白細(xì)胞積聚,白細(xì)胞通過呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量氧自由基及過氧化氫等激活血小板。丹參素對細(xì)胞因子活化內(nèi)皮細(xì)胞的抑制及保護(hù)血管內(nèi)皮,減少白細(xì)胞黏附作用,可能是其發(fā)揮抗血栓形成作用的機(jī)制之一。楊佳等觀察丹酚酸B48mg·kg-1可明顯抑制正常大鼠血漿血小板黏附性,但對ADP誘導(dǎo)正常大鼠血漿血小板聚集無明顯抑制作用,同時可明顯降低血漿TXB2的水平,對6-Keto-PGF1α均無明顯影響。推測丹酚酸B抑制正常大鼠血漿血小板黏聚性的作用機(jī)制可能與抑制TXA2合成有關(guān)。4.對特殊患者的治療丹參酮ⅡA能抑制炎癥因子如IL-1β、TNF-α等的產(chǎn)生,抑制溶酶的釋放,降低血中前列腺素F2a(PGF2a)和前列腺素E(PGE)的水平。在炎癥反應(yīng)過程中,炎癥因子如IL-1β、TNF-α等可激活淋巴細(xì)胞,促進(jìn)中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞表達(dá)黏附分子,促進(jìn)細(xì)胞因子和化學(xué)因子的釋放,加重炎癥反應(yīng),引起血管內(nèi)皮功能損傷;并且IL-6可直接通過毒性作用引起損傷的腎臟功能延遲恢復(fù),TNF-α則可直接誘發(fā)急性腎功能衰竭發(fā)生,予丹參酮ⅡA磺酸鈉后,可顯著降低心腎綜合征患者血清IL-6、TNF-α、CRP的水平,從而改善患者的全身炎癥反應(yīng)狀態(tài),改善心腎綜合征患者近期預(yù)后。Jang等研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA具有Ca2+阻滯劑的作用,能減少鈣離子內(nèi)流,防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載引發(fā)的細(xì)胞損傷,并抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生。丹參酮抑制炎癥細(xì)胞的活化及趨化因子、炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的機(jī)制可能與天然免疫細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等表達(dá)的模式識別受體即Toll樣受體的信號途徑有關(guān)。二、丹參制劑的臨床應(yīng)用1.純中藥制劑復(fù)方丹參滴丸是丹參、三七、冰片三味中藥組成的復(fù)方,是傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)相結(jié)合研制的新型純中藥制劑,具有活血化瘀、理氣止痛功效。陳樹彤等用復(fù)方丹參滴丸和洛伐他汀治療冠心病并高血脂患者79例,取得良好療效。治療組的心絞痛有效率90.5%,明顯高于對照組的54.0%。2.丹參酮a磺酸鈉對心血管內(nèi)皮功能的作用丹參酮ⅡA是從唇形科中藥丹參中提取的有效精華成分,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從丹參中分離出的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化而得出的一種水溶性物質(zhì)。動物實驗研究發(fā)現(xiàn),其通過減弱血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥大及增加鈣離子而發(fā)揮心肌保護(hù)作用,故在血管緊張素Ⅱ這一環(huán)節(jié)方面,可能對阻止心室重塑產(chǎn)生有益作用。血管內(nèi)皮是公認(rèn)的氧化劑產(chǎn)生和攻擊的關(guān)鍵點,丹參酮ⅡA磺酸鈉通過保護(hù)重要組織的血管內(nèi)皮,具有抗氧化、抗氧自由基、防治心肌缺血再灌注損傷、保護(hù)心臟功能的作用,在動物再灌注模型上能減少心肌梗死面積。宋利等將51例患者隨機(jī)分兩組,治療組41例,靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉針,聯(lián)合常規(guī)用藥;對照組10例,所用西藥與治療組相同。結(jié)果發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA磺酸鈉針在治療心力衰竭方面療效肯定,并且安全有效。3.離體心臟能量代謝丹參注射液內(nèi)主要為水溶性成分,包括丹參素、丹酚酸B、丹酚酸A和原兒茶醛等。馬晨等采用大鼠離體心臟灌流技術(shù),研究丹參注射液對大鼠離體心臟能量代謝的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果證實,丹參注射液可通過抑制離體大鼠心臟中脂肪酸的氧化,提高心肌能量代謝的效率,而起到心肌保護(hù)作用。4.其它同系物新藥丹參多酚鹽注射液是國家二類中藥新藥,是從丹參中提取的具有心血管活性的水溶性有效成分制成的凍干粉針劑,其中丹參乙酸鎂含量超過80%,其余為丹參乙酸鎂的同系物,如紫草酸鎂、紫草酸二鉀和迷迭香酸鈉等,成分相對單一,質(zhì)量穩(wěn)定,故副反應(yīng)相對于丹參注射液要少很多。李湘平和尹桃觀察168例冠心病患者應(yīng)用丹參多酚酸鹽注射液安全有效,療效優(yōu)于丹參注射液,其作用機(jī)制是通過多種途徑、多個機(jī)制來發(fā)揮抗血栓、促血管生成、抑制低密度脂蛋白氧化修飾及抑制血小板聚集和活化的作用。5.不同途徑治療慢性肺心病伴心力衰竭患者復(fù)方丹參注射液是由降香和丹參組成,功能為活血化瘀,行氣止痛,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床中具有保護(hù)心肌、改善血液流變學(xué)的作用。劉孝蓉等研究結(jié)合NYHA心功分級,將203例慢性肺心病伴心衰患者,隨機(jī)分成治療組101例和對照組102例,兩組均常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用復(fù)方丹參注射液和酚妥拉明,療程2周。結(jié)果:治療組顯效65例占64.36%,總有效率91.09%,對照組總有效率62.75%,兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。6.復(fù)方麻黃液干預(yù)后血管內(nèi)皮組織黏附行為變化,總內(nèi)毒素及血管內(nèi)皮損傷劉育英等利用活體循環(huán)觀察內(nèi)毒素引起大鼠腸系膜微血管內(nèi)白細(xì)胞、血小板與內(nèi)皮的黏附行為和血管內(nèi)皮損傷的變化,發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素明顯引起血管內(nèi)白細(xì)胞黏附和游出,血流減慢,內(nèi)皮水腫,內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大,用復(fù)方丹參液干預(yù)后可明顯減輕,白細(xì)胞黏附數(shù)量較少,未見明顯紅細(xì)胞聚集、血管內(nèi)皮水腫及出血。7.兩組患者臨床療效分析丹參粉針主要成分為丹參素、兒茶醛、丹酚酸A和丹酚酸B。史載祥等觀察丹參粉針聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛的臨